反思肿瘤第二章第二节Word文档格式.docx
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细胞免疫抗肿瘤治疗的创始人、LAK细胞的发明人、美国的Rosenberg博士采用非髓性淋巴细胞删除法联合CIK治疗晚期恶性肿瘤取得了较好的疗效。
首先我们要讨论一下化疗直接杀灭肿瘤的作用。
要弄清抗癌药物如何抑制肿瘤，首先应了解肿瘤细胞动力学，为制定安全有效的化疗方案提供理论基础。
肿瘤增大是由于肿瘤细胞不断分裂增殖的结果。
肿瘤细胞一次分裂结束后到下一次分裂结束的时间称为细胞周期（Tc）。
肿瘤细胞的细胞周期在本质上与正常细胞相同。
细胞周期可分为DNA合成前期（G1期），DNA合成期（S期），DNA合成后期（G2期）以及有丝分裂期（M期）。
在这一系列分裂增殖过程中，需要合成大量的蛋白质。
要合成蛋白质，需要先合成与这些蛋白质相关的DNA，然后以DNA为模板转录合成RNA，再翻译合成蛋白质。
各种化疗药物均作用于细胞分裂周期的某一阶段，导致细胞在分裂过程中出现错误，继而引发细胞凋亡机制，引起细胞死亡。
因此化疗药物针对的是细胞是否分裂，而不是针对肿瘤细胞。
所以它对正常细胞和肿瘤细胞具有同等的杀伤作用，因为肿瘤细胞增殖迅速杀灭的肿瘤细胞才能多一些。
而对于处于静止状态的G0期细胞，即非增殖状态的细胞，无论是肿瘤细胞还是正常细胞，各类化疗药物均不敏感。
这是目前化疗难以根除肿瘤的主要原因之一，也正是因为它对非增殖状态的细胞无效，使大量的正常的干细胞得以保持下来，为机体恢复提供了基础。
化疗药物根据作用于细胞周期时机不同分为不同的种类，直接作用于DNA的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素以及金属类药物等对整个增殖中的细胞均有杀灭作用，因而称为周期非特异性药物。
而抗代谢类药物主要作用于S期（DNA合成期），植物药主要作用于M期，称之为周期特异性药物。
不同增殖期肿瘤细胞对化疗的敏感性不同，S期（DNA合成期）细胞对周期特异性药物敏感性较强，而M、G1、G2期（DNA合成后期）细胞则对细胞周期非特异性药物较敏感。
二、化疗药物的种类和作用机制
现阶段临床所使用的抗癌药物，可分为烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素与其他等六大类。
分述如下：
1、各种烷化剂通过烷基使瘤细胞多种功能基团烷化而失去活性，破坏DNA结构、功能，抑制DNA合成，如HN2、CTX、TSPA、CLB、BUS、DTIC等烷化剂均属此类。
亚硝脲类及DDP、MMC亦可有类似烷化作用。
2、抗代谢类药物如MTX、6-MP、6-TG、5-FU、HU、Ara-C、FT-207等药物化学结构与机体内某些代谢物相似，但不具备它们的功能，通过阻碍脱氧嘌呤核苷或脱氧嘧啶核苷的合成、互换、还原，抑制细胞生长，最终导致死亡。
3、抗肿瘤抗生素作用机制各异，主要作用于遗传信息传递的不同环节，甚至生物大分子，从而抑制DNA（如BLM、链黑霉索等）、RNA（如多柔比星、柔红霉素，放线菌素D等）和蛋白质（如嘌呤霉素等）。
4、抗肿瘤植物药作用机制有以下五个方面。
（1）作用于细胞M期（有丝分裂期）：
通过抑制细胞中微管蛋白的聚合使细胞有丝分裂停止于中期，如VCR、VLB、VDS等。
（2）直接抑制DNA生物合成和蛋白质合成，如三尖杉碱及高三尖杉酯碱等。
（3）与微管蛋白结合抑制其聚合，故有抗有丝分裂作用，如VP-16、VM-26等。
（4）抑制DNA拓扑异物酶I，如喜树碱类化合物。
（5）促进微管聚合并抑制其解聚，如紫杉醇等。
5、激素类与细胞毒抗癌药不同，激素类不是直接杀伤癌细胞，而是通过改变体内激素环境，对特定的肿瘤发挥抑制生长作用。
包括雄激素、雌激素、孕激素、皮质激素及抗雄激素和抗雌激素等。
6、其他包括铂类，如顺铂、卡铂，主要与DNA双链或单链交联，从而阻止DNA聚合酶的移动，影响DNA链的合成、复制，造成细胞死亡；
丙卡巴肼则主要与DNA等生物大分子结合，有类似烷化剂的作用；
羟基脲可选择性抑制DNA合成而不抑制RNA和蛋白质合成；
门冬酰胺酶可将血清中的门冬酰胺分解，使蛋白质合成因缺乏门冬酰胺而受阻，抑制肿瘤的生长与增殖。
三、化疗联合用药的原则
以上药物单用往往达不到预期的治疗效果，为了提高治疗效果，临床上往往采用联合化疗方式抗肿瘤治疗。
联合化疗可获得单药治疗无法达到的三个目的：
①机体在可耐受的每一种药物的毒性范围内并不减量的前提下被杀灭的肿瘤细胞最多。
②可杀灭异质性肿瘤细胞群中更多的耐药细胞株。
③预防或减慢新耐药细胞株的产生。
在选择药物用于联合化疗时，应遵循以下几条原则：
1、为获得最佳治疗结果，选择的药物应包括最有活性的药物，这些药物在单药治疗同一肿瘤时能获得部分疗效，如有可能，应优先考虑选用疗效好的药物。
2、避免主要毒性、作用机制、耐药机制重叠药物的联合，以达到最大限度地增加剂量强度。
3、要求采用药物的最佳剂量和用法。
4、联合化疗应按合理的间隔时间实施，在骨髓等最为敏感的正常组织得以恢复的前提下，应尽可能缩短周期间隔时间。
因为延长周期间隔时间会降低剂量强度。
大多数的联合化疗方案是根据细胞毒药物损伤骨髓后，骨髓功能恢复的动力学所设计的。
细胞毒药物损伤骨髓干细胞池后可在8～10天内向外周血输送成熟血细胞。
既往未行化疗者，首次化疗后的第9～10天，可见白细胞，有时也见血小板减少，于第14～18天达最低点，到第21天明显恢复。
但曾接受化疗或放疗者，往往需到第28天或更长时间方能完全恢复。
在骨髓恢复的早期（第16～21天）如再次给药，可在第二周期治疗时产生严重的骨髓毒性。
因此，标准剂量的联合化疗在无集落刺激因子支持条件下，间歇期应为2周，即首剂用药后的第21或28天开始下一疗程化疗，为骨髓提供恢复时间。
剂量强度（doseintensity，DI）指的是单位时间内的药物用量，一般为毫克/每平方米/每周，不必考虑给药方式和途径。
相对剂量强度（relativedoseintensity，RDI）是和标准剂量之比。
许多证据表明，耐药肿瘤细胞可能从较大的肿瘤群体内因应用低于最适剂量的抗癌药物而产生。
抗肿瘤药物的剂量与肿瘤细胞杀灭程度之间呈线性关系。
因此，对于药物敏感的肿瘤剂量愈高疗效也愈大。
现已发现进展期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌以及恶性淋巴瘤中，剂量强度与反应率呈线性关系。
这也是临床上应用高剂量化疗的基础。
四、肿瘤耐药性的产生
化疗药物的主要问题之一是耐药性的产生。
起初耐药性的产生有两种可能：
一是由于细胞动力学原因，由不分裂或休眠期的肿瘤细胞产生；
二是遗传学基础的耐药性，由于基因突变、缺失和肿瘤的多样性经过自然选择产生的，或是基因扩增、移位，染色体的重排而产生耐药肿瘤细胞株。
多药耐药（MDR）性是指肿瘤细胞对多种抗癌药产生耐药性，不仅对同类型抗癌药耐药，对许多非同类型抗癌药亦产生交叉耐药，如植物药和抗肿瘤抗生素类药。
多耐药性的产生机制包括一下几种：
首先增强将细胞内药物排出的能力，这方面包括P-糖蛋白和MDR相关蛋白（mrp）基因，它们可以将细胞内的化疗药物泵出细胞，降低细胞内的药物浓度，使药物不能发挥作用；
其次细胞通过增加某些酶的活性，如谷光甘肽-S-转移酶，使药物降解和解毒；
最后肿瘤细胞通过自身的突变，改变药物作用的靶点，或者是绕开药物的作用靶点使药物失效。
目前实验研究已发现很多可以改善耐药的药物，但在临床上尚未取得成功。
五、临床化疗应用
在临床应用中化疗通常用于以下四个方面：
①晚期肿瘤的诱导化疗。
②局部治疗（手术、放疗）后的辅助化疗。
③手术前的新辅助化疗。
④特殊途径化疗。
1、全身诱导化疗多用于晚期或播散性肿瘤。
晚期患者肿瘤多已全身扩散，不再适合手术或放疗等局部治疗手段，化疗往往是主要的治疗方法。
在治疗之初即采用化疗，以达到缓解病情、提高生存质量、延长生存时间或治愈肿瘤（绒毛膜上皮癌、睾丸肿瘤、恶性淋巴瘤）等。
2、辅助化疗即在有效的局部治疗（手术或放疗）后，为防止复发、转移，针对可能存在的微小转移灶进行化疗。
目前这种化疗对防止肿瘤复发和转移究竟有多大的作用产生了争议，许多早期对化疗敏感性差的肿瘤可以不进行化疗，因为有大量证据表明这些肿瘤化疗并不能预防肿瘤复发和转移。
3、新辅助化疗指对可用局部治疗手段（手术或放疗）治疗的局限性肿瘤，在手术或放疗前进行化疗。
现已证实新辅助化疗能在肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及软组织肉瘤等经化疗可缩小肿瘤减少手术范围或使不能的病例变为可能。
有许多证据表明手术前辅助化疗，可以降低术后肿瘤的转移率。
4、特殊途径化疗
（1）腔内化疗：
治疗癌性体腔积液，包括胸腔、腹腔及心包腔内积液。
（2）鞘内注射：
常用于治疗脑膜白血病，淋巴瘤或其他实体瘤的中枢神经系统侵犯。
（3）动脉插管化疗：
经导管动脉内灌注化疗可用于治疗头颈肿瘤、颅内肿瘤、肺癌、原发性或转移性肝癌。
5、化疗适用病种
（1）造血系统疾病：
如白血病、恶性组织细胞瘤、多发性骨髓瘤、晚期恶性淋巴瘤、非洲儿童淋巴瘤等。
（2）化疗效果较好的实体瘤：
如绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、精原细胞瘤、小细胞肺癌、卵巢肿瘤等。
（3）手术或放疗前后需要行辅助化疗的实体瘤。
（4）实体瘤手术或放疗后复发或播散者。
（5）晚期肿瘤已有全身播散，但全身状况及各项检查尚允许化疗者。
（6）恶性体腔积液：
如胸腔、腹腔和心包腔积液，采用体腔内化疗。
（7）肿瘤并发症的化疗：
如上腔静脉压迫综合征、呼吸道压迫、脑转移或脊髓压迫致颅内压增高等，可采用化疗缩小肿瘤、减轻症状。
6、化疗必须注意以下情况：
（1）接受化疗者必须明确诊断，全身状况较好，血象及肝、肾功能正常，能耐受化疗。
（2）有下列情况之一者，应用化疗时应慎重考虑：
①年老体弱，年龄大于70岁。
②一般情况差，Karnofsky评分<
40。
③肝肾功能异常。
④明显贫血或白细胞、血小板减少。
⑤严重营养不良和电解质紊乱。
⑥曾用多程化疗和（或）放疗，对多种化疗药物产生耐药。
⑦有发热、感染等并发症。
⑧心肌病变。
既往化疗曾经产生危及生命的毒副作用。
（3）给药顺序：
部分药物的给药顺序可影响疗效，如在MTXl～4小时后应用FU、Ara-C，给予VCR6~8小时后用CTX、MTX、BLM，DDP应用均有增效作用。
（4）细胞周期特异性药物的疗效与作用时间有密切关系，疗效可随时间的延长而增加，剂量增大疗效无明显增加。
周期非特异性药物的疗效则随药物剂量增大而增加，故多主张一次较大剂量静脉注射。
（5）给药途径：
MTX口服后胃肠道反应常很严重，而肌内注射或静脉给药后胃肠道反应多不严重。
FU每次剂量超过500mg时宜用静脉滴注。
某些药物如TSPA、MTX以及BLM等均可做肌内注射，应尽量采用肌内注射法。
（6）谨防化疗药物渗漏到血管外：
静脉穿刺部位尽量由远端开始渐向近端，并交替穿刺。
穿刺成功后，需确认针头是否在血管内，并观察有无外渗，然后才可开始注入化疗药物。
一旦发现有药物外漏，应立即进行如下处理：
①立即停止注射，保留针头另接注射器回抽外渗液体。
②局部皮下注射生理盐水稀释药液，并注射地塞米松2～4mg以减轻炎性反应。
③皮下注入解毒剂，HN2、MMC、Act-D渗漏用（N／6）硫代硫酸钠，ADM、VCR则用碳酸氢钠。
④肢体抬高24~48小时，局部冰敷24小时。
7、化疗药物的不良反应
现有抗癌药物绝大多数对人体都有很大的毒性，抗癌药物在杀伤或抑制癌细胞的同时，对正常组织和器官中正在繁殖的细胞有同样的杀伤作用，骨髓造血细胞和胃肠道粘膜上皮细胞繁殖旺盛，所以化疗药物对这些组织的毒性作用非常大，成为限制化疗药物用量、阻碍疗效发挥的主要障碍。
根据不良反应发生的时间分为以下几类：
（1）立即反应：
用药后1天至数天出现的反应，如恶心、呕吐、皮疹、发热、过敏性休克、膀胱炎等。
（2）早期反应：
用药后数天至几周出现，如口腔炎、骨髓抑制、腹泻、脱发、周围神经毒性、肝肾损害、免疫力下降、易感染等。
（3）迟发反应：
用药后数周至数月发生，如贫血、色素沉着、心肺毒性、神经毒。
（4）晚期反应：
用药后数月至数年发生，如致畸变，不育症，引起其它的恶性肿瘤。
六、化疗的间接抗肿瘤机制
以上所述主要是化疗直接对肿瘤的杀灭作用，然而化疗的另一方面的作用却越来越受到重视，这就是化疗能打破机体对肿瘤的免疫耐受。
传统的观点认为，化疗可导致机体免疫功能受损，不利于抗肿瘤免疫应答。
然而，近年来的研究发现，化疗可通过对机体免疫格局的调整和对肿瘤抗原调变的双重作用增强机体抗肿瘤免疫功能。
1、化疗对免疫细胞的调节作用
化疗药物可导致暂时性的粒细胞和淋巴细胞数量减少，主要表现为外周血各种白细胞减少。
此种状态下，患者易发生继发性感染。
但化疗导致的淋巴细胞减少同时，也使淋巴细胞亚群的比例和功能发生选择性变化，并对细胞免疫微环境产生多种影响，诱导机体产生抗肿瘤免疫应答。
化疗通过四个途径改变机体的免疫状态。
首先通过杀灭调节性T细胞激活肿瘤免疫，调节性T细胞在维持机体自稳状态在中起重要作用。
但在肿瘤免疫中，调节性T细胞可通过抑制自身T细胞增殖和减少细胞因子分泌的数量从而抑制机体抗肿瘤的免疫应答。
化疗使各种淋巴细胞数量快速下降，在第4～7天达到最低谷，但不同亚群的细胞数量下降比例存在明显差别，以调节性T细胞的下降最为显著。
小鼠接受环磷酰胺注射后，与其他淋巴细胞亚群相比，调节性T细胞绝对数量及比例显著减少。
在化疗后淋巴细胞的恢复过程中，CD4和CD25阳性T细胞数量在化疗后第5天即恢复到用药前水平，而调节性T细胞数量则到第28天才恢复治疗前水平。
对接受化疗的恶性黑色素瘤及肺癌患者的研究也表明，调节性T细胞对化疗药物的杀伤作用更为敏感，化疗导致调节性T细胞绝对数量及比例显著减少和功能下调，从而使免疫应答的抑制因素减少，有利于产生抗肿瘤免疫应答。
其次通过化疗对抗原提呈细胞功能有明显的增强作用。
许多研究显示，化疗后体内以树突状细胞为代表的抗原提呈细胞非常活跃。
这种变化提高了机体对肿瘤抗原的处理能力，改善机体对肿瘤免疫耐受状态，即为机体打破对肿瘤的免疫耐受创造了条件。
再其次化疗引起淋巴细胞自稳性增生。
化疗杀伤淋巴细胞，引起的淋巴细胞数量减少，这种状况启动了残存淋巴细胞的自稳性增生，这种增生受多种细胞因子的驱动。
在这种状态下，初始T细胞能在患者体内快速活跃地增殖，并且细胞表面表达的蛋白分子也发生变化，由初始T细胞转变为效应或记忆性T细胞，对抗原的免疫应答增强，也增强了机体抗肿瘤的能力。
最后化疗使细胞因子网络发生改变。
化疗药物可能通过两种途径影响细胞因子网络：
一是化疗使得肿瘤负荷下降，肿瘤细胞产生的免疫抑制因子减少；
二是对内源性T细胞被杀伤，或者说对体内无作为的淋巴细胞的杀伤，减少了对细胞因子的竞争性利用，从而促进了肿瘤杀伤性T细胞快速增殖和活化。
实验表明淋巴细胞减少的小鼠对输入的肿瘤杀伤性T细胞的反应要好于无淋巴细胞减少的小鼠；
接受环磷酰胺和氟达拉滨化疗预处理的恶性黑色素瘤患者接受自体肿瘤浸润淋巴细胞过继免疫治疗，临床客观反应率高达50％以上，表明化疗可以提高机体对肿瘤的免疫反应能力。
化疗通过杀伤调节性T细胞，减少其对IL-2的竞争性吸收，提高了IL-2的利用率，增强了免疫治疗的效果。
2、化疗对肿瘤抗原的影响
绝大多数肿瘤抗原是通过“交叉提呈”的模式为免疫系统所识别，即通过抗原提呈细胞摄取、加工经MHC-Ⅰ类途径提呈给T细胞，从而产生抗肿瘤的免疫反应。
由于肿瘤细胞抗原免疫原性低，难以形成有效的免疫应答。
化疗药物通过不同方式诱导肿瘤细胞凋亡（程序性死亡），增加了交叉提呈的肿瘤抗原数量和免疫原性，有利于打破免疫耐受状态，产生抗肿瘤免疫应答。
另外，化疗使肿瘤细胞坏死释放的尿酸、损伤DNA等代谢产物，对免疫系统也有激发作用，提高机体免疫抗肿瘤的能力。
笔者所在的实验室从05年3月开始到08年5月共采用化疗配合细胞免疫方法（DC+CIK）治疗了67例无法手术治疗、广泛转移的晚期肿瘤病人，其中47例病人是放化疗失败的肿瘤患者，这些病人预期存活时间平均半年左右。
经1-4个疗程的治疗，67例病人中完全缓解者（CR）7例，部分缓解（PR）10例，轻微缓解（MR）16例，稳定（SD）17例，进展（PD）17例。
总有效率（CR+PR+MR）为49%，进展的病例仅占总数的26%。
在提高病人生存质量方面，治疗后67例病人中56例有体力改善、食欲增加、身体不适或放化疗的副作用明显减轻等表现，占总数84%；
治疗效果表明：
化疗配合细胞免疫治疗不但可以提高治疗效果，延长病人生存期，而且可以降低化疗的毒副作用、提高病人生存质量。
七、对化疗抗肿瘤的反思
然而化疗究竟对肿瘤的治疗有多少作用？
值得我们反思。
美国肿瘤协会在20XX年提出，60岁以上的恶性肿瘤患者，不提倡做放化疗。
因为人越老，肿瘤的恶性危险程度有可能随之降低。
老年人自身免疫力很低，如果难以承受放化疗对免疫细胞的大量杀伤，放化疗可能会缩短他们的生存期和降低生活质量。
美国肿瘤协会的这种观点立刻引起了轩然大波，人们开始反思化疗究竟是利大于弊，还是弊大于利？
那么，让我们先从化疗机理上进行探讨。
上面已经提到化疗通过两种途径达到抗肿瘤的目的，就是直接杀灭处于增殖期的肿瘤细胞和提高机体对肿瘤细胞的免疫反应能力来消灭肿瘤，那么就存在以下两个问题：
1、究竟有多少肿瘤细胞处于增殖状态：
一般来讲处于稳定期的恶性肿瘤中的大部分癌细胞均处于非增殖状态，化疗对非增殖期的肿瘤细胞效果不佳，也就是说化疗对于在稳定期的绝大多数肿瘤细胞基本上无效。
处于进展期的肿瘤究竟有多少肿瘤细胞处于繁殖状态，这要视肿瘤进展速度不同而异。
从第三章肿瘤干细胞理论中的证据表明，大部分肿瘤细胞是低度恶性，处于非增殖状态，只有小部分肿瘤干细胞在繁殖。
因此化疗只对部分肿瘤干细胞有效。
肿瘤干细胞与正常干细胞一样，许多处于静止状态，只有在需要的时候才增殖，因此化疗不能将所有的正常干细胞杀灭，同样也不能将肿瘤干细胞彻底根除。
这是化疗后正常组织能够恢复的原因，同时也是肿瘤难以根除的原因。
特别是手术后的病人肿瘤组织可能弥散的存在，小的肿瘤团块没有形成自我发展的优势，在没有适宜条件的情况下不会繁殖的，因此此时化疗对预防肿瘤复发有多少作用值得我们深思。
2、化疗之后身体免疫力是否还有能力抗击肿瘤：
上面已经提到化疗可以使体内免疫细胞活跃，打破机体对肿瘤的免疫耐受，发挥抗肿瘤的作用。
这可能是化疗能发挥长久作用的主要原因，也是手术后预防性化疗能降低术后肿瘤复发率的主要原因。
化疗之后机体通过淋巴细胞增生和树突状细胞刺激免疫系统，使肿瘤杀伤细胞大量增殖而发挥抗肿瘤作用。
如果化疗对免疫系统破坏过大，即便是树突状细胞生物学功能很强大也很难发挥免疫抗肿瘤的能力。
这就是说化疗需要严格把握一个“度”，过度化疗有害无益，化疗必须权衡利弊。
综上所述，化疗在手术后预防肿瘤复发中究竟有多少作用，值得我们深思。
目前欧美发达国家对恶性程度较低的早期肿瘤病人手术后不再主张化疗，只对恶性程度高的晚期肿瘤实施化疗。
但是残存的肿瘤仍然存在，随时有复发的可能，在这个方面免疫治疗能发挥很好的作用。
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