诺贝尔生理学或医学奖和化学奖中的高考考点整理文档格式.docx

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D.若α链剪切点附近序列为……TCCAGAATC……

则相应的识别序列为……UCCAGAAUC……

【答案】C

具体的整理如下：

生命观念科学思维

一、2020年诺贝尔生理学或医学奖整理

1、丙肝病毒结构

丙肝病毒 

HCV是一种RNA病毒，其宿主细胞是肝细胞。

整个病毒体呈球形，在核衣壳外包含有衍生于宿主细胞的脂双层膜，膜上插有病毒基因组编码的糖蛋白。

2、丙肝病毒如何入侵宿主细胞

病毒入侵或感染宿主细胞通过受体介导的内吞（胞吞）作用。

但需要多种受体和辅助受体的参与，它们包括（图3）：

细胞表面的糖胺聚糖（GAG）；

CD81蛋白；

B类I清道夫受体（scavengerreceptorclassBtypeI，SR-BI）；

紧密连接蛋白（claudin,CLDN）1、6和9等。

另外，低密度脂蛋白受体（LDL-R）可能促进病毒一开始与宿主细胞的附着。

3、 

病毒RNA的转录、复制和翻译

一旦病毒通过受体介导的内吞进入宿主细胞，其包被基因组RNA的核衣壳即释放到细胞质，然后脱去衣壳，暴露出基因组RNA。

HCV的RNA接着在细胞质中进行翻译和复制。

由于HCV-RNA是正链RNA，因此可以直接作为模板进行翻译，但其5'

端没有帽子结构，故是通过核糖体内部进入的方式识别起始密码子的。

其翻译一开始在细胞质中游离的核糖体上进行的，但很快在N端最先翻译出的信号肽引导下定位到粗面内质网上继续翻译。

翻译出的是一个多聚蛋白，后经病毒蛋白酶和宿主细胞的蛋白酶的联合作用，切割产生多种病毒蛋白，包括结构蛋白和非结构蛋白。

非结构蛋白NS5B作为RNA复制酶释放出来以后，即开始催化HCV-RNA的复制。

复制先形成负链RNA，再以负链RNA作为模板得到新的正链基因组RNA。

4.新病毒颗粒的包装和释放

复制产生的新的基因组RNA与各种结构蛋白在内质网和高尔基体包装成新的病毒，经胞吐的方式离开“现任宿主细胞”，再去感染“后任”宿主细胞。

5、如何治疗

对HCV而言，其致病机理并不复杂，那就是永不停息地繁殖。

繁殖的关键一步在于给子代病毒制备出一套遗传物质（RNA），RNA的制造需四种原料，分别为ATP、GTP、CTP和UTP，然后在一种被称为RNA聚合酶的帮助下完成。

如能找到一种理想的原料类似物，该物质在HCV制造下一代RNA时“蒙骗”过RNA聚合酶并“以假乱真”地代替正常原料掺入，一旦操作成功则可导致RNA制造的失败，HCV就丧失繁殖能力，好似“绝育”一般，疾病自然得以治疗。

这一策略可称为“移花接木”，开发出的药物被称为核苷酸类似物。

索非亚经过两年努力，最终于2007年发现了PSI-7977。

临床试验显示PSI-7977具有理想的吸收效果，并且能在肝脏中代谢出PSI-6130以发挥疗效。

进一步大规模临床实验发现，PSI-7977联合干扰素和病毒唑，或只联合病毒唑进行12周治疗，丙肝患者可达到治愈效果。

该分子命名为索非布韦（sofosbuvir，也有翻译为索福布韦等其他名字）2011年开始，直接抗病毒治疗药物（DAAs）的研发取得飞跃进展。

拉维达韦（RDV）针对HCVNS5A靶点的泛基因型DAAs，II/Ⅲ期临床研究显示拉维达韦/达诺瑞韦（RDV/DNV）12周治疗方案治疗基因1、2、3及6型的治愈率可达97%，其中基因4型的治愈率可达95%，基因1a型患者的治愈率最高达99%。

然而丙肝病毒并不仅仅在单方面影响肝脏健康，单一药物更是难以抑制病毒发展。

而效果更好的组合疗法，可以通过2-3种机理不同的药物全方位消灭丙肝病毒，治愈率最高可达100%。

丙肝从此走上完全治愈的道路。

二、2020诺贝尔化学奖整理

1、CRISPR/Cas9技术敲除掉部分基因原理

CRISPR/Cas9是细菌的一种后天免疫防御机制——CRISPR序列示意图（其中，菱形框表示高度可变的间隔序列，正方形表示相对保守的重复序列）其中的“间隔序列”来源于病毒或外源质粒的一小段DNA，是细菌对这些外来入侵者的“记录”。

CRISPR序列示意图（其中，菱形框表示高度可变的间隔序列，正方形表示相对保守的重复序列） 

病毒或外源质粒上，存在“原间隔序列”，“间隔序列”正是与它们互相对应。

“原间隔序列”的选取并不是随机的，这些原间隔序列的两端向外延伸的几个碱基往往都很保守，我们称为PAM（Protospaceradjacentmotifs-原间隔序列临近基序）。

当病毒或外源质粒DNA首次入侵到细菌体内时，细菌会对外源DNA潜在的PAM序列进行扫描识别，将临近PAM的序列作为候选的“原间隔序列”，将其整合到细菌基因组上CRISPR序列中的两个“重复序列”之间。

这就是“间隔序列”产生的过程。

当外源质粒或病毒再次入侵宿主菌时，会诱导CRISPR序列的表达。

同时，在CRISPR序列附近还有一组保守的蛋白编码基因，称为Cas基因。

CRISPR序列的转录产物CRISPRRNA和Cas基因的表达产物等一起合作，通过对PAM序列的识别，以及“间隔序列”与外源DNA的碱基互补配对，来找到外源DNA上的靶序列，并对其切割，降解外源DNA。

这也就实现了对病毒或外源质粒再次入侵的免疫应答。

2、CRISPR/Cas9技术的运用和发展

具体运用如下图所示，在待敲除基因的上下游各设计一条向导RNA（指导RNA），将其与含有Cas9蛋白编码基因的质粒一同转入细胞中，向导RNA通过碱基互补配对可以靶向PAM附近的目标序列，Cas9蛋白会使该基因上下游的DNA双链断裂。

对于DNA双链的断裂这一生物事件，生物体自身存在着DNA损伤修复的应答机制，会将断裂上下游两端的序列连接起来，从而实现了细胞中目标基因的敲除。

CRISPR/Cas9基因魔剪：

当研究人员要用基因魔剪来编辑一个基因组时，他们会人工构建一个指导RNA，它与将要被切割的DNA代码相匹配。

魔剪蛋白Cas9与指导RNA形成复合物，将魔剪带到基因组中将要进行切割的地方。

|图片来源：

nobelprize.org

原始的CRISPR-Cas9会由于RNA定位偏差而出现脱靶效应，现在通过改进，可以大幅降低脱靶效应。

同时还发现了一些新的系统，除了最开始的Cas9，后面又找到了Cas12的一系列酶，机理上有一定不同，但还是用以切割DNA；

还有Cas13则用于切割RNA。

基于Cas12和Cas13的开发以及机制研究，又发展出了新的工具用于快速检测病毒，效率可以达到几分钟检测一个样品，并且用到了现在的新冠病毒检测中。

科学探究

1、发现问题

在发现了乙型肝炎病毒之后，对其进行的血液检查的血源，仍然令人担忧，因为依然存在大量输血者由于未知的传染原而患上了慢性肝炎。

之后，HarveyAlter和他的同事研究表明，这些肝炎患者的血液可以将疾病传播给黑猩猩（这是人类之外唯一的易感宿主）。

随后的研究还表明，未知的传染原具有病毒的特征。

肝炎主要有两类：

一类是由甲型肝炎病毒引起的急性病，会通过受污染的水或食物传播；

另一类是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒所引起的，这类血源性肝炎通常是慢性疾病，可发展成为肝硬化和肝细胞癌。

2、做出假设

霍顿和他的同事们利用一种新的「分子选殖技术」去确认未知生物体和发展诊断检测。

他们从感染黑猩猩血液中发现的核酸中提取了DNA片段。

这些片段大部分来自黑猩猩本身的基因组，但研究人员预测，其中一些片段将会来自未知病毒。

假设从肝炎患者的血液中会存在针对病毒的抗体，研究人员使用患者血清来鉴定克隆的编码病毒蛋白的病毒DNA片段。

经过全面搜索，发现了一个阳性克隆。

1988年HarveyAlter在非甲非乙肝炎的样本中验证了病毒的存在，确认有丙肝病毒。

3、进行验证

单是病毒就能导致肝炎吗？

为了回答这个问题，科学家们必须研究克隆的病毒是否能够复制并导致疾病。

CharlesRice还在分离的病毒样本中观察到遗传变异，并推测其中一些可能会阻碍病毒复制。

通过基因工程，CharlesRice获得了丙型肝炎病毒的RNA变异，其中包括新定义的病毒基因组区域，不存在失活基因变异。

当这种RNA被注射到黑猩猩的肝脏时，在它们的血液中检测到了病毒，并观察到了与患有这种慢性疾病的人类相似的病理变化。

4、得出结论

最终，该证据证明单单丙型肝炎病毒就可以导致不明原因的输血介导型肝炎病例。

发现问题：

2002年，当埃马纽埃尔·

卡彭蒂耶研究一种对人类有着极大危害的细菌名为酿脓链球菌（Streptococcuspyogenes）。

从中，她发现了一种之前未知的RNA分子——tracrRNA。

她的研究表明，tracrRNA是细菌的古老的免疫系统（CRISPR/Cas的一部分），它可以通过裂解病毒的DNA来瓦解病毒。

后来与埃马纽埃尔·

沙尔庞捷一起研究发现具体的免疫原理。

做出假设：

它们是可以被控制的，它们可以对任何DNA分子的指定位置进行切断。

进行验证并得出结论：

她们对基因魔剪进行了重新编码实验。

卡彭蒂耶和杜德娜证明了，它们是可以被控制的，因此它们可以对任何DNA分子的指定位置进行切断。

在DNA被切断的地方，就可以很轻易地对生命密码进行改写。

社会责任

1、病毒和病毒学研究

诺奖委员会称，他们揭示了慢性肝炎其余病例的病因，并使得血液检查成为可能，新的药物也拯救了数百万人的生命。

这是有史以来的第一次，丙型肝炎病毒现在可以被治愈。

肝炎的发生可追溯到公元前，也就是已有至少2000多年的历史，但人们对于肝炎的研究、预防和治疗却一直要等到20世纪才有所进展。

丙肝病毒最初被命名为“非甲非乙肝炎”，但到其病原体被正式鉴定并更名为丙肝病毒（HCV）。

目前，全球有一亿多丙肝患者，我国也有一千多万患者，无论性别、年龄和种族，全球人群均可能感染丙型肝炎病毒（HCV）。

血源性肝炎与高发病率和高死亡率相关，每年在全世界造成100多万人死亡，因此，它是一个全球性的健康问题，可与艾滋病毒感染以及结核病这样的健康问题相比。

病毒和病毒学研究不为大众所知，但对人类的影响巨大，从今年的新冠病毒可见一斑。

相信科学，支持病毒学研究，也是世界政客们和领导人的义务和责任。

2、如何预防丙肝病毒

目前，尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。

HCV主要经输血和血制品、单采血浆回输血细胞传播。

自我国对献血员筛查HCV抗体及RNA后，经输血和血制品传播已很少发生。

应避免与他人共用可能受血液污染的器具如针头或注射器等。

HCV可经破损的皮肤和黏膜传播。

避免与他人共用未经严格消毒的牙科器械、剃须刀、牙刷，修足、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的传播方式。

皮肤外伤应注意保护，防止伤口被污染。

与HCV感染者性接触和有多个性伴侣者，感染的危险性较高。

同时伴有其他性传播疾病者，特别是感染人类免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危险性更高。

发生性行为时应正确使用安全套。

HCV抗体阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性约2%，若母亲在分娩时HCVRNA阳性，则传播的危险性可高达4%~7%。

如果在妊娠前发现HCVRNA阳性，应尽快治愈后再考虑怀孕。

如妊娠期间发现丙型肝炎，可以考虑继续妊娠，分娩并停止哺乳后再进行抗病毒治疗。

除了上面的预防措施外，我们还需要知道的是：

拥抱、打喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。

另外，肝炎主要由病毒感染引起，但酗酒、环境毒素和自身免疫疾病等也是重要的原因。

因此保持良好的生活习惯也是非常重要的。

3、基因组编辑的利与弊

有些单基因突变的遗传疾病，目前也正在尝试用基因编辑技术进行治疗。

让我们有机会通过编辑基因来救治基因问题所导致的遗传病患者，但是现在面临的挑战，是如何把CRISPR工具传送到细胞或组织里面。

所以，从这个角度考虑，血液疾病可能是用CRISPR治疗的首选，因为我们能把血细胞取出来，在体外进行基因修复后再送回体内。

基因编辑技术已经开始应用于镰刀型红细胞疾病| 

cnx.org

但是对于人类基因的编辑，焦点在于使用基因编辑后，造成的影响可能会长期留在人类的基因组里，会对整个种群造成长期的影响。

近期一些有争议的事件，也不断地把这个问题置于大众视线之内。

这次诺奖之后，相关的讨论会仍然继续下去。

我们对于这种强大的技术还没有完全掌控，更应该谨慎，尤其是对可以进入人类基因组里的可遗传信息上的编辑，一定要非常非常慎重。

最后附相关题目：

1.丙型肝炎病毒（HCV）是一种RNA病毒，其侵染肝细胞的过程如图所示。

下列叙述错误的是（ 

）

A．过程①与膜的流动性有关

B．过程②需要DNA聚合酶参与

C．过程③所需的tRNA和氨基酸来自肝细胞

D．过程②③均遵循碱基互补配对原则

2.（2020山东高三模拟）CRISPR-Cas9是大肠杆菌等细菌在长期演化过程中形成的一种适应性免疫防御系统，可用来对抗入侵的部分病毒（DNA）及外源DNA．其原理是由一条单链向导RNA引导核酸内切酶Cas9到一个特定的基因位点进行切割。

CRISPR--Cas9基因编辑技术是通过设计向导RNA中20个碱基的识别序列，可以对目标DNA上几乎任何一个位置进行删除或添加特定的DNA片段，如下图所示。

A．大肠杆菌等细菌细胞内能合成与入侵病毒（DNA）及外源DNA互补的RNA序列

B．识别序列形成杂交区的过程与转录过程的碱基配对方式相同

C．Cas9能专一性破坏双链DNA分子中碱基之间的氢键来切割DNA分子

D．在被切割后的目标DNA中添加特定的DNA片段需要DNA连接酶