老年人与安全用药文档格式.docx

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（四）消化系统功能的改变

老年人唾液pH值上升，食管的蠕动减少。

胃黏膜萎缩并伴有主细胞、壁细胞和副细胞的减少，这些细胞70岁以上者较39岁以下者约少1/2。

胃酸pH值升高，而胃排空减慢，消化力减弱，常有便秘。

肠胃血流量80岁者约减少60%。

肝组织重量随年龄增长而减少，肝血流量每年降低0.3%～1.5%。

肝微粒体的氧化功能下降，细胞色素P450含量下降，肝药酶对苯巴比妥的诱导反应减弱。

（五）泌尿系统功能的改变

老年人肾重量随着年龄增加而减轻，40岁至80岁可减轻50g，这是由整个肾单位不断减少所致，30岁至80岁肾小球损失约30%，肾血流灌注量降低50%（从20～90岁）。

由于老年人肾小球与肾小管基底膜增厚，使肾小球的滤过率下降，肾小管功能减弱。

肾肌酐清除率减少，从30岁时的每天24mg／kg降至80岁时的每天12mg／kg。

但血清肌酐值变化不大，这是因为随年龄增长，肌肉贮存磷酸肌酸的量下降，使血清肌酐的来源减少。

肾小球滤过率的改变亦影响水盐的平衡，对Na+的消除减慢，其半衰期可由年轻人的17h延长到31h。

与此同时，肾小管的分泌能力和重吸收能力亦平行地规律性地下降，90岁者仅相当于成年人的50%。

（六）内分泌系统功能的改变

老年人性腺的功能降低，肌肉萎缩，骨质疏松。

但是维持生命必需的垂体-肾上腺系统在整个生命期中是正常的，只是因激素受体数量的减少造成对促甲状腺激素、生长激素等的敏感性发生改变，糖皮质激素细胞内受体减少，反应性降低，造成老年人的糖皮质激素对葡萄糖转运和代谢的抑制比青壮年个体降低3～5倍。

远侧肾小管对抗利尿激素的反应也减弱。

老年人对葡萄糖和胰岛素的耐受力均下降。

（七）免疫功能的改变

老年人胸腺退变和萎缩，致使血清中胸腺激素水平逐渐下降，免疫球蛋白亦随年龄增长而下降。

此外，老年人自身免疫抗体出现的频率较高。

（八）其他

随年龄增长细胞数减少，从25岁至70岁机体全身细胞总数减少约30%，肌肉减少而脂肪组织相对增加，细胞内液减少约21%，体内K+绝对量与相对量均减少，但细胞外液和血容量不变。

二、老年人药代动力学改变对药物的影响

（一）、药物的吸收

口服的药物主要经胃肠道黏膜吸收进入血液循环。

胃肠道黏膜、胃肠液分泌、胃液的pH、胃排空速率、胃肠蠕动及胃肠道血流量等的变化都会影响药物的吸收。

1、老年人胃肠道黏膜萎缩，小肠绒毛变厚变短

老年人胃肠道黏膜的吸收面积减少30%左右，因此影响药物尤其是吸收较差的药物的吸收，通过主动转运吸收的钙、铁、维生素Ul、乳糖等药物，由于老年人胃肠道的一些酶和糖蛋白等有所减少，其吸收量也明显降低。

2、老年人胃酸分泌减少，胃液pH升高

一方面巴比妥类和地高辛等酸性药物的离子型增加，不易为胃肠道黏膜吸收，血药浓度降低，起效慢；

另一方面酸性状态下能溶解的碱性药物，和需要在酸性条件下崩解的固体制剂的溶解速率和吸收率也有所降低。

但一些遇酸不稳定的药物的吸收可能增加。

3、老年人胃张力和运动性降低

多数药物在小肠上段通过被动扩散吸收进入血液。

由于胃肠蠕动减弱，胃排空速率减慢，因而延长药物在胃内的滞留时间，使达峰时间（Tmax）延长，而药—时曲线下面积（AUC）不变。

在胃酸条件下易降解的药物，如左旋多巴以及在肠道远段吸收的药物，吸收会减少；

老年人小肠与大肠的肌张力与动力也随年龄增加而减低，可使药物在肠内停留时间延长而吸收增多；

老年人因便秘而常用泻药也可影响药物的吸收。

4、老年人胃肠道血流量减少

老年人由于心排出量减少，造成胃肠道血流量减少，经主动转运吸收的药物在胃肠血流减少时因氧供和细胞代谢产能的降低，吸收会明显减少；

被动转运吸收的药物在胃肠血流减少时，因肠腔与黏膜间浓度梯度差变小，使药物的溶解和扩散速度减慢，致使药物的吸收减慢，峰浓度降低。

（二）、药物的分布

除了药物本身的理化性质外。

许多因素如机体组织成分、血浆蛋白和组织对药物的结合力等都会影响药物在体内的分布。

1、老年人机体组织成分发生了变化

随年龄增长，机体中脂肪组织增多，非脂肪组织（如骨骼肌、肝、脑）成分减少，体内的总水量尤其是细胞内液量减少，这种机体组织成分的改变，使脂溶药物如地西泮、利多卡因等由于在脂肪组织中的储存量增多而表观分布容积增大，在体内的消除半衰期延长，药物作用持续时间延长；

而水溶性药物如水杨酸钠、苯妥英钠、吗啡、钙拮抗剂等的分布容积与年龄呈负相关，它们在脂肪中的分布较少，而血液中浓度增高，易产生毒性反应。

2、药物与血浆蛋白的结合率

老年人血浆蛋白减少，药物与血浆蛋白的结合力比青年人降低约20%，因此使游离型药物增加，药物效应与毒副作用增强。

一些与血浆蛋白结合率高的药物，如华法林与蛋白结合率高达99%，当老年人使用常规成人量，血中游离型药物增高，增加了出血的危险性。

同时随着年龄增长，药物与红细胞结合也减少，如哌替啶在年轻人有50%与红细胞结合，而老年人只有20%的结合，也造成游离型药物增多，这也是老年人血药浓度较高的原因。

另外，由于老年人脏器功能的衰退，多种疾病患于一身较为常见，往往同时使用两种或两种以上的药物。

这对于高血浆蛋白结合率的药物来说，相互之间就会产生蛋白结合的竞争性抑制现象，从而使被置换药物的游离血药浓度增高。

因此在临床，老年人应用高血浆蛋白结合率的药物如华法林、甲氨蝶呤、氯丙嗪、苯妥英钠、普萘洛尔、奎尼丁、洋地黄毒苷等时应警惕因竞争性置换作用而导致严重不良反应的发生。

3、药物的代谢

药物代谢或生物转化的主要器官是肝。

肝微粒体中存在的药物代谢酶通过催化药物的氧化、还原、水解、结合等生物转化过程，使药物变成容易排泄的形式而排出体外。

药物代谢酶尤其是肝微粒体酶的活性随着年龄的增长而降低，另外老年人功能性肝细胞数日和肝血流量的减少共同导致老年人经肝代谢消除药物的能力下降。

老年人使用巴比妥类、地西泮、苯妥英钠、阿替洛尔等药物时，由于经肝代谢减慢、半衰期延长，血药浓度增高，易出现毒性。

而有些药物必须经过肝转化才具有药理作用，如可的松需在肝叶，经11β-羟基脱氢酶转化为氢化可的松而起作用，老年人肝药酶活性降低，这种转化作用减慢，故老年人使用糖皮质激素时，应注意选用氢化可的松而不宜选用可的松。

4、药物的排泄

大多数药物及其代谢产物都是通过肾排泄的。

随着年龄的增加肾功能日益衰退，老年人肾血管硬化，肾小球的表面积减少。

近曲小管长度和容量均下降，肾血流量和肾小球滤过率也随着年龄增加而逐渐减少。

因此老年人使用主要以原型经肾排泄的药物如氨基糖苷类抗生素、苯巴比妥、头孢菌素、普萘洛尔、双胍类降糖药物时清除减慢。

血药浓度增加，易蓄积中毒。

老年人使用经肾排泄的药物时，应按肌酐清除率而不是根据血清肌酐来调整药物剂量，这是因为老年人肌肉有不同程度的萎缩，使肌酐产生减少，即使肾小球滤过率降低，血清肌酐也无明显变化。

有人报道，20～50岁的患者（血肌酐0.97mg/dl，肌酐清除率为94ml/min）和50～70岁的患者（血肌酐为0.95mg/dl，肌酐清除率为75ml/min）使用卡那霉素后，前者卡那霉素的半衰期为107min，后者卡那霉素的半衰期为149min。

三、老年人药效学改变对药物的影响

（一）、老年人对药物的敏感性

随着年龄的增长，老年人体内敏感组织的结构或功能发生改变，体内受体部位的敏感性也有变化，导致对药物的敏感性发生改变。

敏感性强的药物往往常规药量就可出现超量的不良反应，故老年人需适当减少这些药物剂量。

1、中枢神经系统药物

老年人由于脑细胞减少、脑血流量减少和脑代谢降低、高级神经系统功能减退，对中枢抑制性药物的敏感性比年轻人高，特别是对吗啡、哌替啶等麻醉性镇痛剂高度敏感，使用年轻人的常用量可产生过度镇静、呼吸中枢抑制和意识模糊，因此老年人通常使用小剂量即可达到治疗目的。

同剂量的吗啡，在老年人镇痛作用比年轻人强；

缺氧和贫血老年患者应用镇静剂和麻醉剂易出现呼吸抑制；

巴比妥类在老年人引起精神症状的机会多于年轻人；

老年人使用氯丙嗪和利血平可引起精神抑郁和自杀倾向；

而镇静药物和具有中枢兴奋作用的药物，如茶碱、苯丙胺样物质则易导致精神错乱；

具有中枢抗胆碱作用的药物可特异性地影响记忆和定向功能，引起老年人近期记忆力减退、智力受损或痴呆。

2、心血管系统药物

老年人对洋地黄制剂的敏感性增强，使用常规剂量可能出现毒性反应；

老年人对肾上腺素敏感，小剂量肾上腺素对年轻人并不能引起肾血管明显收缩。

却可使老年人肾血流量降低50%～60%，肾血管阻力增加2倍；

老年人迷走神经对心脏控制作用减弱，应用阿托品增加心率的作用（增加4～5次／分钟）不如年轻人明显（增加20～25次／分钟）；

老年人由于β肾上腺素受体数目及其亲和力下降，对β受体激动剂（异丙肾上腺素）和阻滞剂（普萘洛尔）的敏感性降低，因此应用β受体激动剂加快心率的作用不如年轻人明显，应用β受体阻滞剂减慢心率的作用在老年人也减弱。

3、抗凝剂

老年人对肝素钠和华法林引起的抗凝血反应要比年轻人强。

这种作用的增强除与老年人血液中抗凝血药物浓度增高有关外，还可能由于老年人肝合成凝血因子能力减退，维生素K的摄入或吸收减少，以及老年人血管变性、止血反应减弱，从而造成老年人对肝素钠和华法林的敏感性增高，易发生出血等不良反应。

4、耳毒性药物

老年人对耳毒性药物的敏感性比年轻人高。

这是由于老年人内耳毛细胞数目减少，听力有所下降。

如使用某些易于在内耳液中积聚的药物（氨基糖苷类抗生素、水杨酸类、袢利尿剂等）易引起听力损害。

由于毛细胞被药物损害后难以再生，故可产生永久性耳聋。

（二）、老年人对药物的耐受性

由于机体内特殊受体数目和亲和力、神经递质代谢与功能及一些酶活性的改变，使得老年人对药物的耐受性降低，容易发生药物不良反应。

老年人对胰岛素和葡萄糖的耐受力降低，应用胰岛素时可发生低血糖，而应用葡萄糖时易出现高血糖。

老年人因肝功能低下，对损害肝的药物耐受性降低，应用利福平、异烟肼等药物易引起肝损害。

老年人由于肾调节功能和酸碱代偿能力较差，对排泄慢或易引起电解质紊乱的药物耐受性降低，故应用时剂量宜小、间隔时间宜长，必要时需测定排出量加以检测。

一般来说，老年女性病人对药物的耐受性比男性病人差，多药合用的耐受性比单一或少数药物应用的耐受性差，口服给药较其他途径给药的耐受性好。

（三）、老年人对药物的依从性

老年人因记忆减退、多药并用、对药物了解不够以及忽视按时服药的重要性等，造成对用药的依从性差，即不能很好地按照治疗方案服药。

在治疗心衰合并用药中，有人观察到老人能按时服用地高辛，大多数老人也记得服用利尿剂，但只有半数老人能按时服用氯化钾。

因此，对于老年病人，应详细介绍药物的药理作用并交代清楚用药方法，尽可能减少同时服用的药物数量，一般以2～3种为宜。

老年人与安全用药

（二）

一、老年人药源性疾病

（一）、老年人发生药源性疾病的原因

1、用药剂量相对较大

老年人机体器官和系统功能的减退，使药物在体内的代谢、药物的敏感性和耐受性发生了改变。

老年人的用药剂量应比成年人小，而且老年人个体差异大，同龄老年人对某些药物的剂量可相差数倍之多，因此应及时调整剂量，否则会增加药物不良反应的发生。

2、多病性与多种药物治疗

老年人常患有多种疾病，因而常用多种药物治疗，由此导致药物-药物相互作用增加，从而增加药物不良反应的发生率。

研究发现，合用1～5种药物时不良反应发生率为3.4%，用6种以上药物时发生率增加至24.7%。

3、顺应性差

老年人由于健忘、反应迟钝等原因，在服药时不能严格遵守医嘱。

调查结果显示，老年人用药依从性仅为59%，即近一半患者未按医嘱用药，如服药不足、服药时间不固定、自作主张撤药停药等都会造成血药浓度的变化，使症状不受控制或引起撤药综合征与症状反跳等。

（二）、老年人药源性疾病的常见症状

1、过敏反应

老年人免疫系统及功能发生改变，在用药过程中易被某种药物或其代谢物致敏而发生过敏反应，另外，老年人用药种类多，也增加了药物过敏反应的发生率。

常见的过敏反应有发热、皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿等，严重的过敏反应为药物过敏性休克，解救不及时可能造成死亡。

2、直立性低血压

老年人血管压力感受器敏感性降低，导致血压调节功能不全，当使用降压药，吩噻嗪类、三环类抗抑郁药，利尿药，血管扩张药和苯二氮

类药物时，较年轻人容易发生直立性低血压，临床上应用上述药物时应注意。

3、肾毒性

老年人由于肾动脉硬化、肾血流减少、肾单位数量及大小减少，使得肾功能有所减退，不仅使许多经肾排泄的药物易产生蓄积中毒，而且许多药物会对肾造成损害。

如氨基糖苷类抗生素、万古霉素、多粘菌素、头孢菌素、抗癌药物、非甾体抗炎药物等，一旦选用则应减量或延长间隔时间并密切监测肾功能的变化。

4、心律失常

老年人心功能减退，心输出量减少，尤其是窦房结内起搏细胞数日减少，窦房结内固有节律性降低，心室中隔上部纤维化引起传导系统障碍，会出现不同程度的房室或束支传导障碍，因此对心肌有抑制作用和对传导有影响的药物容易引起老年人发生心律失常的不良反应，如过量使用强心苷、胺碘酮，高浓度静滴去甲肾上腺素等。

5、消化道反应

药物对消化系统的损害表现为多方面，涉及的药物也较多。

临床表现有咽痛、咽部异物感、吞咽困难、恶心、呕吐、腹泻、便血等，这是由于药物损伤食管、消化道黏膜造成的。

二、老年人用药的一般原则和注意事项

（一）老年人用药的一般原则

老年人往往患有多种疾病，需同时服用多种药物，为了减少药物不良反应的发生率，提高临床治疗效果，应了解一些老年人用药的基本原则。

1、合理地选用药物，明确治疗目的及给药途径

对症下药是取得满意疗效的前提条件，老年人在求医时常有多种主诉，因此必须根据病史、体格检查和辅助检查的结果予以诊断，然后根据病症、病因、病位对症选用药物。

在给老年人选用药物时，不但要熟悉药物的药理作用、适应证和不良反应等，还要了解老年人的特点、所患疾病以及治疗目的，权衡利弊有针对性地选择疗效好、不良反应小的有效安全药物。

2、药物剂量个体化

老年人由于机体的老化衰变，药物的体内过程、对药物的敏感性和耐受性都与青壮年不同，而且由于老年人的衰老进程和个体差异较大，影响药物体内过程的因素较多，所以老年人用药剂量的特殊规律目前尚不完善，因此主张根据老年人的年龄、体重、体质情况、病情轻重和主要脏器的功能综合设定给药剂量，实行个体用药，有目的地进行治疗药物监测，细致观察用药效果和反应，找出个体化用药的规律。

3、注意药物相互作用

老年人尽管多种疾病并存，也应该尽可能减少用药品种，因为合并用药种类越多，相互作用越复杂，不良反应发生率越高。

因此合并用药时应注意以下问题：

①应抓住疾病的主要矛盾，有针对性地少而精地用药，在非必需时尽可能减少用药种类，切忌随意联合用药；

②应根据治疗需要合理地联合用药，从而提高疗效，减少毒副作用。

4、选择合适的用药时间，保证用药依从性

常规的服药方法如每日2次、每日3次……空腹服用、饭前服用等是考虑了药物的吸收效果、药物的刺激性、维持有效血药浓度等多种因素制定的，但老年人由于体内过程、药物敏感性和耐受性等多方面的特殊情况，在用药时间和用药间隔上又有某些特殊性。

考虑到老年人对于药物治疗的依从性差，因此应在参照常规给药方法的同时，尽可能寻找便于老年人记忆和执行的简便用药方法，如长期服用的药物可选用缓控释制剂，减少用药次数。

（二）、老年人用药时的注意事项

1．用药前认真阅读药品说明书，如果说明书上的用药剂量或用药方法与医嘱不同，应向医生或药师咨询清楚后再用药。

2．按医嘱用药，用药次数、每次服用剂量和用药间隔时间不能随意变动，更不能自己随意加服其他药物，以免造成疗效降低或出现不良反应。

3．在就诊时应详细告知医生自己的病情和目前所服用的药物情况，以便医生正确诊断，合理选用药物。

4．用药过程中出现意料不到的与治疗疾病无关或有害的反应时，应及时向医生咨询，按照医生的建议停药或继续用药，或采取其他治疗措施。

妊娠、哺乳期妇女与安全用药

首都医科大学宣武医院徐燕侠

一、妊娠期妇女安全用药

（一）、妊娠期用药目的

妊娠期用药主要是针对孕妇的治疗需要，对胎儿要考虑的问题是药物可能具有致畸性或其他不良影响。

妊娠期是妇女一生中的特殊时期，应了解这一时期用药的药代动力学特征、药物对胎儿的影响等，为合理用药提供科学依据。

近年来，以胎儿为用药目的的胎儿药物治疗学也得到了较大的发展，包括对梅毒的母婴同治、皮质激素防治呼吸窘迫综合征等。

（二）、妊娠期药代动力学

1、妊娠期母体药代动力学

（1）药物的吸收妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。

早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。

如需药物快速发挥作用，应当采用注射给药。

妊娠晚期血流动力学发生改变，可能影响皮下或肌肉注射药物的吸收。

（2）药物的分布妊娠期孕妇血浆容积增加约50%，体重平均增长10～20kg，体液总量平均增加8L，细胞外液增加约1.5L故妊娠期药物分布容积明显增加。

此外，药物还会经胎盘向胎儿分布。

一般而言，用药剂量相同时，孕妇的血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则妊娠期药物需要量应高于非妊娠期。

妊娠期虽然生成白蛋白的速度加快，但因血容量增加，使血浆白蛋白浓度降低。

同时，妊娠期很多蛋白结合部位被内泌素等物质所占据，蛋白结合能力下降，使药物游离部分增多，而药物被肝代谢及肾消除量增多，并能经胎盘输送给胎儿，因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型药物的比例。

试管试验证实，妊娠期药物非结合部分增加的常用药有地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸等。

（3）药物的消除妊娠期由于激素分泌改变，药物的代谢也会受到影响，这种影响比较复杂。

不同的药物可能产生不同的结果，如代谢增加、降低或不变，但目前尚无定论。

妊娠期肾血流量增加25%～50%，肾小球滤过率持续增加50%，多种药物尤其是主要经肾排泄的药物消除加快。

但分娩期由于仰卧位时肾血流量减少，药物由肾排出减缓。

2、胎儿药代动力学

（1）药物除可经胎盘转运进入胎儿体内外，还可经羊膜转运进入羊水，被胎儿吞饮进入胃肠道吸收，同时通过胎儿肾排泄的药物也蓄积在羊水中，这些药物又可被胎儿吸收形成羊水肠道循环。

（2）胎儿与新生儿或成人相比有较高比例的体内水分和较低的脂肪量，因而对亲水性物质有较大的分布容积，而对亲脂性物质分布容积较小。

此外，不同器官药物分布量不同，由于肝血流量大，因此肝内药物分布较多，药物浓度高。

因一部分脐静脉血可绕过肝，直接进入心房，使药物经肝代谢减少，加之胎儿的血脑屏障较差，使得药物易进入心脏和中枢神经系统。

一般来说，药物与胎儿血浆蛋白的结合率低于母体，故在胎儿体内游离型的药物比例高，易进入组织。

（3）胎儿几乎在所有的发育阶段都能代谢药物，代谢主要在肝进行，其他组织如肾上腺、胎盘和肾也会有代谢药物的酶。

与成年人相比，胎儿肝代谢药物的能力低，仅为成年人肝药物代谢酶水平的30%～50%，所以胎儿体内药物浓度较母体高。

此外，胎儿肝细胞缺乏催化葡萄糖醛酸苷类生成的酶，因此胎儿对药物的解毒能力很差，但其他结合反应如与甘氨酸、谷氨酸的结合活性以及环氧化物与谷胱甘肽的反应活性与成年人相似。

与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在肾上腺和胎盘。

如前所述，胎盘含有大量药物代谢酶，对多种内源性物质及外来物质的代谢起着重要作用。

胎儿的肾上腺相对比成年人大，且具有很高的细胞色素P450酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起着极为重要的作用。

多数药物在胎儿体内经过代谢活性降低，但值得注意的是有的药物在体内的转化会形成有害的代谢物。

例如苯妥英钠的肝微粒体酶代谢产物对羟基苯妥英钠可干扰叶酸代谢，竞争核酸合成系统而产生致畸作用。

胎儿的代谢作用也可因母体用药而被诱导，因而务必注意妊娠期间治疗用药对母体和胎儿药物代谢的诱导作用。

（4）胎儿唯一的排泄途径是经过胎盘，羊水是胎儿自身的“体外”环境。

当药物或其代谢物在胎儿体内的浓度逐渐升高，又可被转运回母体，经母体排泄。

妊娠晚期，胎儿肾结构和功能虽基本成熟，但并不是十分有效的排泄途径，因为经肾排泄的药物或代谢物转入羊水又多被胎儿吞咽再吸收，此时，肾小管尚无分泌功能，且胎儿肾血流量仅为心排出量的3%，远低于成年人的25%。

值得注意的是水溶性大的物质较难通过胎盘屏障，由胎儿向母体的转运亦慢，引起致畸悲剧的反应停就是由于形成水溶性代谢物在胎儿体内蓄积造成伤害。

故对胎儿需要重视药物的消除问题。

总之，母体药物浓度及胎儿暴露于药物的程度受多种因素影响，其中母体和胎儿对药物的清除及药物透过胎盘的能力起决定作用。

（三）、药物对胎儿的影响

药物对胎儿的影响包括正反两种作用。

一是妊娠期间孕妇用药可能危害胎儿，二是药物可用来防治宫内胎儿疾病。

胎儿对药物的敏感性在妊娠不同阶段差异非常大，因而药物的效应及毒性也各异。

1、妊娠期用药与致畸

造成胎儿畸形的因素很多，但致畸原因往往不明确。

1986年Beckman等报道先天畸形原因85%～90%是遗传基因、环境等多种因素或原因不明，因药物引起的先天畸形较少