新版年产1亿支诺氟沙星滴眼剂氟哌酸滴眼剂生产车间工艺设计实现项目可行性方案.docx

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新版年产1亿支诺氟沙星滴眼剂氟哌酸滴眼剂生产车间工艺设计实现项目可行性方案

年产1亿支诺氟沙星滴眼剂氟哌酸滴眼剂生产车间工艺设计可行性方案

第1章诺氟沙星滴眼液生产工艺概述

1.1项目概述

近几年来，随着人们生活水平的提高，眼科用药的价格也在不断上升，这在一定程度上促进了该市场的增长。

特别是电脑的拥有率迅速增加，人们使用电脑带来的视疲劳进一步促进了眼科用药市场的发展。

眼科用药主要集中在滴眼液和眼膏剂两种剂型，虽品种繁多，仅医院常用的眼科用药就有100多种，但市场规模占药品总市场规模的份额很少，在全国制药企业中，从事眼科药物生产的仅130家左右，专业厂家不足20家。

由于两大药品销售终端（医院和零售药店）面对的眼科用药对象的差异，使其呈现了不同的分布特点。

零售药店的眼科用药消费者主要以减轻视疲劳、干眼症、轻度炎症等症状为主，销售的产品主要以明目、缓解疲劳、营养滋润、清洁护卫、抗菌抑菌、止涩止痒等眼科保健产品为主，中药滴眼液在其中占较大比例。

据调查，中药滴眼液在药店的销售占总销售额的80.7%，在医院的销售份额仅占19.3%；抗生素滴眼液在医院渠道的销售占到总销售额的67%，在药店仅有33%。

抗生素类滴眼液主要用于眼部炎症，是品种最多、用量最大的一类，在全国样本医院应用的达34种，已由氯霉素、红霉素逐渐发展到环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星等，以左氧氟沙星为代表的第四代喹诺酮类滴眼液也将上市，三氮唑类抗真菌药氟康唑的开发成功结束了国内无商品化抗真菌滴眼液的历史。

诺氟沙星滴眼液作为抗生素类的一个组成，有着很好的市场发展前景。

滴眼液的制备洁净度的要求是非常高，诺氟沙星滴眼液的工艺要求很严谨而且要有高技术含量，在现有的工艺基础上加以改进和创新，已达到能生产出成本低，质量高，市场需求大的工艺设计。

药品名称诺氟沙星滴眼剂

英文NorfloxacinEyeDro

类别抗菌药。

主要成分诺氟沙星

化学名1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸

分子式C16H18FN3O3　分子量319.24

性状本品为无色的澄明液体。

药理毒理

　　本品为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：

肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。

诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。

对青霉素耐药的淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。

诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

适应症

　　用于敏感菌所致的外眼感染，如结膜炎、角膜炎、角膜溃疡等。

　　【用法用量】

　　滴入眼睑内，一次1～2滴，一日3～6次

不良反应

　　轻微一过性局部刺激，如刺痛、痒、异物感等。

禁忌

　　对本品及氟喹诺酮类过敏患者禁用。

注意事项

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】,严重肾功能不全者慎用。

　　尚不明确

规格

　　8ml：

24mg

贮藏

　　遮光，密封保存。

有效期：

24个月（具体期限见一支盒喷码）。

诺氟沙星滴眼剂的制备方法如下图：

混合

制水

溶解

滴眼剂生产设备主要有：

制水设备、混合设备、灭菌设备、包装设备。

1.2设计依据

（1）、设计任务书

（2）、设计规范和标准，如《工矿企业总平面设计规范》、《化工企业总图运输设计规范》、《厂矿道路设计规范》、《建筑设计防火规范》、《化工企业供电设计技术规定》、《爆炸和火灾危险环境电力装置设计规定》、《化工管道设计规范》、《洁净厂房设计规范》、《采暖通风和空气调节设计规范》、《化工企业安全卫生设计标准》、《国家污水综合排放标准》、《工业“三废”排放试行标准》等。

（3）、有关的设计基础资料,如设计规模、产品方案、生产工艺流程、车间组成、运输要求、劳动定员等生产工艺资料,以及厂址的地形、地势、地质、水文、气象、面积等自然条件资料。

1.3设计内容

1.设计工艺路线的选择

通过文献的调研对设计产品或单元反应的路线进行评价，提出拟采用路线的依据及合理性，巩固文献检索知识，培养科学决策能力。

2．工艺设计计算

通过单元反应的物料衡算、热量衡算对所需设备进行初步选型，进而根据特定工艺条件的要求对设备进行有关计算并进行结构设计，巩固化工原理及物理化学等相关知识，掌握工程设计的“三算”概念。

3.车间平立面设计

通过“三算”已完成设备选型，在此基础上对车间的平立面布局提出合理安排，满足实际生产要求。

4.工艺管道布置图

对工艺管道的布置提出合理安排，为生产管道的安装提供依据。

5.编写设计说明书

1.4设计指导思想和设计原则

①车间平面布置在满足GMP安全、防火等方面的有关标准和规范条件下尽可能做到人、物流分开，不返流。

并注意布局的合理性，运输的方便、路径短捷。

②选用国内外先进的生产工艺和设备，提高产品质量和生产效率。

③净化空调和舒适性空调系统能有效控制温度湿度；制水工艺先进，水质符合要求。

④严格遵守现行安全法规，采取各种切实可靠、行之有效的事故防范和处理措施

第2章生产方法及工艺流程

2.1生产制度、规模及包装方式

2.1.1生产制度、规模

年工作日：

300天；

一天两班：

每班8h；

生产方式：

间歇式生产

间歇操作是我国制剂工业目前采用的主要操作方式。

这主要是制剂产品的产量小，国产化连续操作设备尚未成熟，原辅料质量不稳定，技术工艺条件及产品质量要求严格等

滴眼剂：

1亿支/年

2.1.2包装形式

滴眼剂采用灭菌塑料瓶灌封，是每瓶滴眼液处于密封状态，提高对产品的保护作用。

产品灌封后装小盒，再按不同要求分装中盒和箱，放入箱单、合格证、封箱入库。

2.1.3工艺流程制定的原则

1选择先进、可靠的工艺技术路线。

②进行工艺流程方案比较，制定合理的工艺流程方案。

③选取合适的工艺设备，通过工艺单元操作的设计来达到装置要求的设计能力和产品质量。

④还要考虑工艺方案优化，以降低原材料消耗和能量消耗。

⑤对废物进行综合利用或进行必要的处理，尽可能减少三废的排放量，实现文明清洁生产，使对环境的影响降到最低程度。

2.2生产工序

（1）配料混合大批生产时多采用搅拌或容器旋转方式，以产生物料的整体和局部的移动而实现均匀混合的目的。

另外，还要注意称量时的扬尘问题。

（2）制备纯净水要注意软硬水的处理，以及各种管道的流向。

（3）溶解溶解过程须在高温中进行，注意必须充分溶解才能进行下一步操作。

（4）灌封本产品使用无菌灌封处理，清洁区域必须达到10000级以上。

（5）包装与贮存由于本产品使用半透明塑料瓶包装，在贮存中注意光照的影响，同时该产品不宜在高温中保存。

（6）清场有更换批号、品种、规格的要求时，每次更换前要对原生产车间进行卫生清场和有关设备的拆洗灭菌。

2.3工艺流程

从仓库来的原辅料、内包材料运至脱外包室，脱去外包装或将外包装清洁后经气闸进入洁净区，原辅料进入贮料室、内包材料进入内包材间贮存。

须粉碎的原辅料在粉碎室内经高效粉碎机粉碎，旋涡振动筛过筛，按处方量称取各种原辅料，加入到注射用水中进行溶解,同时加入适量聚山梨酯助溶，然后加入灌封设备中进行无菌灌封，然后存入中间站。

经检验合格后，在塑料瓶外贴上标签，然后再进行外包装，人工装盒，装箱。

打包完成外包，诺氟沙星滴眼剂生产即完成，成品送至仓库待检区。

滴眼剂的制备工艺流程如下图所示：

综合法制备注射用水的工艺流程图

第3章物料衡算

本产品处方为：

每1L水中溶入诺氟沙星3.0g，氯化钠8.2g，尼泊金乙酯0.3g，

1、物料计算基准:

年产滴眼剂剂1亿支，单支滴眼剂重8ml/片；年工作日300天，每天工作16小时，两班生产。

2、日生产量为：

1×108÷300=3.33×105支/天

4、每小时生产量为：

3.33×105÷16=20833支/小时

5、年制水量为：

1×108×8×10-3=8×105L/年

6、日制水量为：

8×105÷300=2666.6L/天

假设两次过滤器过滤率为95%,膜过滤为98%,在其余设备中的滞留量为2%.

7、日自来水用量为：

2666.6÷0.95÷0.98=2864.2L/天

8、年物料使用量为：

（3.0+8.2+0.3）×10-3×8×105=9200Kg/年

9、日物料使用量为：

9200÷300=30.67Kg/天

假设物料混合过程中损耗为1%，则，

10、日消耗物料量为：

30.67×（1+1%）=30.97KG/天

11、日物料损耗量为：

30.97-30.67=0.3Kg/天

灌封过程中物料损耗忽略不计。

计算结果（以日产量为准）见下图

原辅料

30.97Kg

自来水混合损耗物料0.3Kg

2864.2L30.69Kg

辅料水溶解灌封

2666.6L

3.33×105支

损耗自来水包装贮存

197.6L

第4章生产设备选型

4.1生产设备选型的步骤

4.1.1生产设备选型依据

在制剂生产中，设备对工艺的先进性，对洁净影响都很大。

对设备的选择除了材质外，还要尽量选择密闭、自动化、联动化，以减少操作工序和操作人员，清楚污染来源，并且设备一定要便于清洗和拆除，这样才能符合GMP要求。

据GMP规范，对于本厂品的制剂所需设备应满足以下规定：

①洁净室内应采用具有防尘、防微生物污染的设备和设施；

②设备的容量尽可能与生产的批量相适应；

③设备保温层表面必须平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落，表面宜用金属外壳保护；

④对生产噪声、振动的设备，应分别采用消声、隔振装置，改善操作环境；

⑤设备应能满足产品验证的有关要求，合理设置有关参数的测试点。

4.1.2制药设备GMP设计通则的具体内容

①设备的设计应符合药品生产及工艺的要求，安全、稳定、可靠、易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染。

②设备的材质应该严格控制。

与药品接触的零件均应选用无毒、耐腐蚀，不与药品发生化学反应，不释放出微粒或吸附药品的材质。

③与药品直接接触的设备内表面及工作零件表面，尽可能不设计有台、沟及外露的螺栓连接。

表面应平整、光滑、无死角，易于清洗和消毒。

④设备应不对装置之外的环境构成污染。

⑤在易燃易爆环境中的设备，应采用防爆电器并设有消除静电及安全保险装置。

⑥设备设计应标准化、通用化、系列化和机电一体化。

4.1.3生产设备选型说明

设备选型是工艺设计的重要内容，国内制药企业积极推进GMP认证，但对国内生产药机设备却没有权威部门给与认证是否符合GMP,而国外生产的药机设备价格昂贵，因此在设备选型问题上应坚持按GMP的要求，力求先进，质量可靠，运行平稳，符合国情和企业实际情况

4.2主要生产设备选型

4.2.1反应釜

搅拌反应釜是化学和医药及食品等工业中常用的典型反应设备之一。

它是一种在一定压力和温度下，借助搅拌器将一定容积的两种（或多种）液体与液体以及液体与固体或气体物料混合，促进其化学反应的设备，通常伴随有热效应，由换热装置将所需热量输入或将生成热量移出。

本工艺溶解将在反应釜中完成。

由于本次溶解物料太少，故其体积可忽略不计。

则反应釜体积V=2666.6×10-3=2.6m3

又因投料后体积略有增大，还有其他进料的估算，故操作容积Vp取3.0m3。

设备容积V与操作容积Vp的关系为Vp=ηV，因反应状态平稳，η取0.8，故设备容积V=Vp