原料药清洁验证方案.docx

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原料药清洁验证方案

目的：

1生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。

这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。

因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。

2为再验证提供数据资料。

范围：

需验证的设备及容器具：

设备编号

设备名称

责任：

工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。

人力资源部负责对验证相关人员组织培训。

生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。

质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。

内容：

1、验证实施小组成员

部门

姓名

备注

2、验证计划

生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。

因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。

验证时间：

与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果

3、验证内容：

验证所需文件

文件名称

文件编号

存放地点

验证方法

3.2.1需验证的关键部位

反应釜：

反应釜是车间关键的生产设备，该设备主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组成。

目前本厂需用的精制过程的脱色、中和和降温结晶，难于清洗的部位见图示：

②

图一反应釜清洗关键点示意图

板框压滤机：

板框压滤机擦拭法取样点示意图

图二板框压滤机清洗关键点示意图

三足离心机：

三足离心机清洗关键点示意图

双锥回转真空干燥机：

双锥回转真空干燥机清洗关键点示意图

振动筛：

振动筛清洗关键点示意图筛网

周转桶：

②周转桶内壁

周转桶擦拭法清洗关键点示意图

3.2.2可接受标准

3.2.2.1化学残留可接受限度：

1/1000

生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：

1/1000×500kg＝500g

擦拭法取样残留限度：

根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：

擦拭测试：

擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计

设备编号

设备名称

内表面积（m2）

总计

98m2

按工艺要求，的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：

a.擦拭测试：

擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计

500g×1000

残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率）98m2×10000

＝㎎/100㎝2

残留限度定为：

㎎/100㎝2/25ml=ml

对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。

b.清洗液测试：

清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：

500g×1000

浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝㎎/ml

500L×1000

对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。

3.2.2.2微生物残留可接受标准：

清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签

3.2.2.3按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。

清洗剂的选择

清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。

精制过程中所用的材质为不锈钢。

因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10cm×10cm的不锈钢片。

清洁程序

3.4.1按相应设备清洁操作规程进行清洁后。

3.4.2干燥清洗结束后，反应釜通蒸汽烘干，其它设备用洁净抹布干抹布擦拭，自然晾干。

3.4.3检查清洗结束后有QA负责检查，内容包括：

3.4.3.1清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。

3.4.3.2设备清洗后是否有“已清洁”的状态标志。

3.4.3.3目测检查设备内外表面干燥洁净，尤其应检查难清洗的部位。

设备编号

设备名称

目视标准

设备清洁、无可见残留

3.4.3.4检查完成后，在清洗检查记录上签名认可。

取样及检测方法

3.5.1取样方法

3.5.1.1淋洗法取样：

根据设备本身的特点及取样方法的特性，对反应釜等不易于采用擦拭法的设备采用淋洗法取样，待设备清洁结束后，取500L的溶液淋洗设备内部，重点淋洗上述关键的验证部位。

于设备下端，接淋洗水样，置于样品瓶中。

及时贴上标签，标明取样人和取样日期。

取样结束，用纯化水将设备内部冲洗干净。

药签擦拭法：

取样面积：

10cm×10cm（用不锈钢片制作一个内径为10cm×10cm的取样模具）。

将模具贴于设备（板框压滤器、三足离心机、双锥回转真空干燥机、振动筛、周转桶）中上述图示的清洁关键点的内表面，生产结束清洁完成后，在其内壁上用蘸有溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边移动到另一边。

翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）。

4个棉签共擦拭100cm2。

擦拭完后，用溶液将4个棉签上的样品溶出25ml溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。

擦拭法取样示意图

3.5.1.2微生物限度取样：

参照中药签擦拭法方法，用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备（应先对镊子、棉签进行消毒灭菌），用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，用四个棉签共擦拭100cm2的面积。

3.5.2检测方法

3.5.2.1目测检查：

按照清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外表面应无可见残留物。

3.5.2.2化学残留量检测，

洗淋法检测：

取洗淋水置于比色皿中，做为供试品溶液，在257nm波长处测定吸光度，以线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。

用擦拭法检测：

取药签溶出液置比色皿中，作为供试品溶液,在257nm的波长处测定吸光度，以线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。

3.5.2.微生物限度检测

将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。

用琼脂培养基倒入培养皿中。

取棉签洗涤水均匀的涂布在培养基上，各接种10个培养基，30~35℃培养3天，观察菌落数。

将每个菌落数总数相加，每个棉签菌落数=菌落数总和×总体积/4。

擦拭法取样回收率

3.6.1擦拭回收率

精密称取，置100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，分为两份，一份做为对照品溶液一份做为试验用溶液；从试验用溶液中量取25ml对照溶液将其均匀喷洒于100㎝2（10cm×10cm）的清洁干燥的不锈钢平板上，用吹风机慢慢吹干后，用棉球蘸溶液按3.5.1.1擦拭取样方法取样后继续定容至25ml，在257nm的波长处测定的吸光度，并按下式计算回收率，连续做六次。

回收率均应不低于70%。

RSD%≤5%。

回收率＝—―――――×100%

式中：

As——供试溶液中吸光度；

Ar——对照溶液中吸光度；

试验次数

回收率

平均

回收率

RSD%

判定标准

结论

回收率≥70％

结论：

样品检测方法验证（紫外分光光度法）

根据中国药典2010版二部中的检测方法项下，的碱性溶液在257nm波长处有最大吸收，故选取257nm波长作为检测波长。

3.7.1专属性：

空白溶液1测试：

取取样用溶液作为空白溶液，按紫外可见分光光度法检测，扫描空白溶液，记录图谱。

空白溶液2测试：

量取25ml取样用溶液，置于烧杯中，取四只取样用棉签，置于烧杯中，超声处理，作为供试品溶液。

取供试品溶液，用紫外可见分光光度法检测。

专属性供试品溶液：

称取样品，用溶液溶解并稀释至100ml，该溶液置于1cm比色皿中按紫外分光光度法检测，记录色谱图。

标准：

确定的碱性水溶液在257nm波长处有最大吸收，且在257nm波长处，空白溶剂和其它可能的物料，对该检测方法无吸收干扰。

3.7.2检测限：

标准溶液：

按确定的标准最大限度为ml，故称取样品，用溶液溶解并稀释至100ml。

作为标准溶液。

检测限测定：

逐步稀释标准溶液，并测定吸光度，测定的吸光度达到时的样品浓度即为检测限。

3.7.3精密度：

取3.7.2中的标准溶液，置于1cm比色皿中，用紫外分光光度法测定吸光度，测定6次，RSD应小于等于5%

线性

按确认的样品残留浓度为ml，首先精密称量放在100ml容量瓶中，用溶液溶解稀释至刻度，作为1000％对照溶液。

用1000%对照溶液再配制120%、100%、80%、60%、40%和20%的各对照溶液，包括范围的最高点和最低点以及标准点。

从对照品混合溶液各盛入1cm吸收池中，在257nm测定吸收度。

以吸收度对浓度（mg/ml）回归，得到回归方程和相关系数，计算得相关系数≥。

溶液一：

精密吸取12ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液ml）。

溶液二：

精密吸取10ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液mg/ml）。

溶液三：

精密吸取8ml于一10ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液ml）。

溶液四：

精密吸取6ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液ml）。

溶液五：

精密吸取4ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液ml）。

溶液六：

精密吸取2ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得（溶液ml）。

数据见下表

溶液线性

序

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