中国急性脑梗死后出血转化诊治共识完整版Word文档格式.docx
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（1）未使用任何治疗（包括抗血小板、抗凝和溶栓治疗等）发生的出血；
（2）未使用溶栓和（或）血管内治疗发生的出血；
（3）未使用溶栓和抗凝药物发生的出血；
（4）未使用包括溶栓、血管内治疗、抗栓（抗凝和抗血小板）等有增加出血风险的治疗方法而发生的出血。
2.继发性（或治疗性）出血转化
脑梗死后使用了包括溶栓、血管内治疗、抗栓等有增加出血风险的治疗方法后，在梗死区内或远隔部位的出血。
根据有无临床症状加重分类
基于有无神经功能缺损加重可分为症状性颅内出血（symptomaticintracranialhemorrhage，sICH）和无症状性颅内出血（asymptomaticintracranialhemorrhage）。
西方国家更加关注症状性出血转化，关于无症状性出血转化研究较少，但近年有研究提示一些无症状性出血转化也可致不良预后，尤其对患者远期的认知和神经功能方面的损害，或可转化为症状性出血转化。
当前研究提示与预后不良相关的主要是sICH，但其定义尚未统一（表1）。
其中使用较多的为NINDS、ECASSlI和SITS-MOST研究的定义。
根据病理特点分类
1.毛细血管型（非血肿型）
梗死灶内水肿的脑组织挤压破坏毛细血管，新生的毛细血管与软脑膜血管和周围皮质血管互相沟通时，出现血液外漏，多位于皮层周边部，出血灶呈多灶性、分散性瘀点，或融合成瘀斑。
2.小动脉型（血肿型）
远端血管缺血缺氧、血管壁受损、血管再通或血管破裂、血液再灌注引起出血，其出血量较大，颅内高压症状明显；
多发生于基底节附近，出血灶近梗死中心部，呈单个或多个血肿。
根据影像特点（部位和形态）分型
目前关于出血转化影像特点分型主要包括NINDS分型、欧洲急性卒中协作研究（EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudy，ECASS）分型以及Heidelberg分型，详见表2。
NINDS和ECASS分型主要在于区分出血性梗死和脑实质血肿，未考虑梗死区远隔部位出血和发生在蛛网膜下腔、硬膜下和脑室出血等情况，Heidelberg分型对此进行了补充。
目前临床研究使用较为广泛的影像学分型为ECASS分型方法，见图1。
推荐意见1、出血转化定义为脑梗死后首次头颅CT/MRI未发现出血，再次头颅CT/MRI检查发现颅内出血，或根据首次头颅CT/MRI可以确定的出血性梗死。
2、根据出血前是否采用了增加出血风险的治疗方法（包括溶栓、血管内治疗、抗栓等），分为自发性或继发性（治疗性）出血转化。
3、可采用NIHSS评分增加≥4分或表1中其他标准来定义临床症状加重（症状性出血转化），更加客观和实用的症状性出血转化定义有待进一步研究。
4、影像学分型可采用ECASS分型或Heidelberg分型方法。
出血转化的流行病学
由于采用的定义、影像检查方法和时间、病情恶化评价方法和标准等不统一，现有研究报道的出血转化发生率差异很大（0-85％）。
关于自发性出血转化的发生率研究较少，不同研究对自发性出血转化的定义不同。
由于抗血小板药物的广泛使用，对未使用任何治疗发生的自发性出血转化的研究更少，主要集中在1997年前的研究。
2006年研究者对245例未使用溶栓和抗凝治疗的脑梗死患者进行尸检发现，自发性出血转化发生率为29％。
2004年1篇系统评价对28项出血转化相关的观察性研究和19项随机对照试验分析发现：
（1）未使用抗血小板、肝素和溶栓治疗的脑梗死患者，CT检出自发性出血转化率为7％-10％，其中症状性出血转化占1％-2％；
（2）脑梗死后使用阿司匹林或肝素的患者中，出血转化发生率为8％-22％，其中症状性出血转化占2％-9％；
（3）使用溶栓治疗的患者中，出血转化发生率达10％-48％，其中症状性出血转化占1％-20％。
2014年一项荟萃分析纳入9个随机对照试验，分析结果显示静脉予以阿替普酶[重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）]后发生症状性出血转化的风险高于对照组，为2％-7％。
SITS-ISTR和SAINT随机对照试验结果提示溶栓前双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）患者的溶栓后症状性颅内出血发生率增至13.4％-20.6％。
2015年1篇系统评价对24项脑梗死后早期抗凝的随机对照试验分析发现早期（≤14d）使用抗凝剂，其slCH的发生率是其他治疗方法的2.5倍。
法国THRACE随机对照试验结果表明血管内治疗后出血转化发生率为46.0％，其中症状性出血转化为2％。
2016年一项荟萃分析对5项随机对照试验分析发现血管内治疗后症状性出血转化为4.4％，PH2型出血转化为5.1％。
中国一项多中心登记研究报道的血管内治疗后出血转化发生率为49.5％，其中症状性出血转化为16.0％，高于美国多中心登记研究的症状性出血转化发生率（9.9％）。
现有研究结果提示亚洲人群发生出血的倾向明显高于西方人群。
回顾性分析GWTG（GetWithTheGuidelines-Stroke）数据的两项研究均发现亚洲人群溶栓后出血的风险高于白种人，其中亚洲人群sICH发生率是白种人的1.5倍，但未专门报告中国人群数据。
然而，一项随机对照试验（EnhancedControlofHypertensionandThrombolysis
StrokeStudy；
ENCHANTED）纳入了60％亚洲人群，并未发现在使用标准剂量的rt-PA溶栓后，亚洲人和白种人发生溶栓后出血的差异。
随机对照试验严格的入组条件，可能致纳入的研究对象存在选择偏倚，难以反映真实世界的情况。
推荐意见
1、现有研究报告的出血性转化总体发生率差异大（0-85％），自发性出血转化发生率为7％-29％；
溶栓后出血转化发生率为10％-48％，其中症状性出血转化发生率为2％-7％；
血管内治疗后出血转化发生率为46.0％-49.5％，其中症状性出血转化发生率为2％-16％；
使用阿司匹林或肝素的患者出血转化发生率为8％-22％，其中症状性出血转化占2％-9％。
2、中国人群出血转化的大样本临床流行病学数据较少，有待更多研究。
出血转化的病理生理机制
关于出血转化发生机制，目前认为主要有梗死后缺血损伤、再灌注损伤、凝血功能紊乱、血脑屏障破坏及其他。
此外，也有学者根据出血转化发生时间不同提出早期出血转化和晚期出血转化的机制不尽相同。
当前对出血转化病理生理机制研究较多，但其细致的确切机制仍不清楚，有待进一步研究探明。
文中仅对目前较公认的4种机制进行归纳总结。
1.缺血损伤
脑梗死后缺血使内皮细胞损伤和基底膜降解，导致神经血管单元功能和结构破坏，血液内的成分（包括血细胞）逐渐渗出，从而导致出血转化。
2.再灌注损伤
脑血管被栓塞，栓子碎裂、溶解或因远端血管麻痹后扩张使栓子随血流移向血管远端，在血压的作用下破裂出血而形成出血转化；
另外，侧支循环开放、毛细血管破裂也可发生出血或渗出，引起梗死周围点状和片状出血。
3.凝血功能紊乱
溶栓、抗凝、抗血小板等药物的使用，可致凝血因子功能异常或血小板减少而增加出血转化的发生风险。
其中研究较多的为rt-PA溶栓后凝血功能紊乱相关机制。
脑梗死后应用rt-PA可促进纤溶酶原转化为纤溶酶，溶解缺血部分血栓，恢复血流再灌注，改善患者预后，也因降低纤维蛋白原，导致凝血功能紊乱，延长凝血酶原时间和部分凝血酶时间，最终致溶栓后出血转化的发生。
4.血脑屏障破坏
脑梗死后氧化应激反应、炎性反应和血管反应的激活释放一系列炎性因子、氧自由基和细胞因子破坏血脑屏障致出血转化发生；
缺血后细胞外基质蛋白溶解酶（主要为基质金属蛋白酶）的激活可降解细胞外基质（包括胶原蛋白、层黏蛋白），破坏内皮细胞之间的紧密连接，导致血脑屏障破坏，最终致出血转化发生。
出血转化机制主要与梗死后缺血损伤、再灌注损伤、凝血功能紊乱和血脑屏障破坏等相关，但其明确的机制尚不完全清楚，需要深入研究。
出血转化的危险因素及其风险预测模型（量表）
早期识别出血转化的危险因素，有助于实施再灌注和抗栓治疗前更好地选择获益大于出血风险的患者，使治疗获益最大化，风险最小化，有利于更精准的个体化治疗。
危险因素
1.临床因素
研究发现除溶栓、取栓及抗凝等引起出血的治疗因素外，卒中严重程度和梗死面积大小与出血转化最为相关，而其中卒中严重程度（NIHSS评分）对出血转化有较好和稳定的预测作用。
一项纳入9个随机对照试验共6756例急性脑梗死患者的系统评价分析结果显示：
入院NIHSS评分≤4分，其溶栓后致死性症状性出血转化为0.9％；
入院NIHSS评分≥22分，其致死性症状性出血转化风险可增至6.8％。
另一项纳入55个研究的系统评价发现，年龄、卒中的严重程度、入院高血糖、高血压、充血性心力衰竭、肾功能障碍、糖尿病、缺血性心脏疾病、心房颤动、既往使用抗血小板药物等均与出血转化风险增加相关，而近期吸烟史显示相反的关系。
抗凝、抗血小板和溶栓药物的使用，血小板减少以及凝血因子功能异常均可增加出血转化的发生率。
当血脑屏障破坏后，凝血功能异常可能增加出血转化的发生，也可导致小的瘀点样出血变为大的血肿。
2.血生化标志物
研究发现基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、细胞纤维结合蛋白（cellularfibronectin）、纤维蛋白原、S100B、血清铁蛋白、活化的C反应蛋白、凝血酶活化的纤溶抑制剂和纤溶酶原激活物抑制剂-1等可能与脑梗死后出血转化的发生相关。
近年来研究发现低游离T3水平与急性脑梗死患者静脉溶栓后发生出血转化以及出院时不良的神经功能结局独立相关；
另外肝功能、高敏肌钙蛋白、碱性磷酸酶、肾小球滤过率等生物学指标可能与出血转化发生相关。
其中MMP-9的研究证据相对更多。
3.遗传因素
研究发现α2巨球蛋白、凝血因子XII和XIII基因以及白细胞相关6种基因（amphiregulin、C3HC4、SMAD4、INPP5D、MCFD2和VEGFI）与出血转化发生可能相关。
4.神经影像
CT和MRI（DWI）显示的梗死面积或梗死体积、CT的早期梗死征和致密动脉征、白质疏松、侧支循环、高密度急性损伤标志物（hyperintenseacuteinjurymarker）等与出血转化发生可能相关。
其中MRI脑白质疏松和微出血等与溶栓后脑出血相关性研究较多。
出血转化风险预测模型（量表）
尽管已发现较多可能与出血转化相关的因素，但单个因素对于脑梗死出血转化的预测价值有限。
长期以来，识别脑梗死后出血转化高危个体主要根据临床经验。
建立综合的出血转化风险预测模型（量表）可能较单个危险因素，及非定量的临床经验能提高预测的准确性。
虽然近年脑血管病领域有多种半定量的预测模型（量表）发表，但能兼顾简便、快速、准确并得到公认的预测模型仍在探索之中。
目前发表的急性期预测模型主要针对溶栓后出血转化。
尽管研究报告提示一些量表能够预测溶栓后出血转化的发生风险，有助于临床工作中与患者和家属沟通病情，但由于其精准性有限，且一些出血风险高者获益的可能性也增加，故预测模型尚未被指南推荐，临床工作中尚不能根据现有量表来决定rt-PA溶栓的使用与否，但有专家认为决策困难时可以适当参考并进行综合考虑。
更精准简便的出血转化风险预测模型有待进一步研究。
1、除溶栓、取栓及抗凝等引起出血的治疗因素外，卒中严重程度（NIHSS评分）和影像显示的大面积脑梗死是当前较为公认的出血转化相关危险因素。
2、更加简便、快捷且精准的出血转化风险预测模型（量表）有待进一步研究。
出血转化的诊断和检测
目前出血转化的诊断标准为：
脑梗死后首次头颅CT/MRI未发现出血，再次头颅CT/MRI检查时发现有颅内出血，或根据首次头颅CT/MRI可以确定的出血性梗死。
因缺乏研究数据，该标准未明确规定第二次影像检查的时间。
为及时发现出血转化，早期给予干预，最终改善患者的临床结局，有必要对出血转化发生的时间进行研究。
基础研究发现在动物模型中出血转化主要发生于24h内，而临床研究发现脑梗死患者出血转化发生的时间不定，且差异较大，从数小时、2周内到1个月内均有报道。
自发性出血转化的发生时间
目前的观察性研究安排影像复查的时间从发病后36h至1个月不等。
与治疗性出血转化研究相比，自发性出血转化研究监测的时间更长。
一项小样本前瞻性研究纳入65例未溶栓的脑梗死患者，采用头颅CT观察出血转化发生的时间，发现10％的出血转化发生于24h内，39％发生在第一周，而54％发生在第二周。
意大利学者对未溶栓的急性脑梗死患者进行分析，发现出血转化的平均诊断时间为发病第3天。
另一项针对自发性出血转化的系统评价对研究的纳入标准强调了影像复查时间应在发病1-2周之内。
我国一项基于407例急性脑梗死患者的研究发现，22％的自发性出血转化发生在发病3d内，40％发生在发病4-7d内，22％发生在发病8-1d内，另外16％发生在发病15-30d。
另一项基于12415例患者的研究观察了发病14d内的自发性出血转化的发生情况，其中90％以上的出血转化发生在发病7d内。
溶栓后出血转化的发生时间
一些急性脑梗死研究调查了溶栓后出血转化的发生时间，但因观察时间窗不同，结论缺乏可比性。
NINDS、DEFUSE、SITS-MOST和SITS-ISTR研究认为溶栓后出血转化多发生在溶栓后36h内，而ECASSⅡ试验认为溶栓后7d以内的出血转化更有临床意义。
芬兰一项研究结果显示88％的出血转化发生在溶栓后24h内。
NINDS试验中所有致死性症状性出血转化均发生在溶栓24h之内，80％发生在前12h内。
虽然溶栓7d以后仍可能发生出血转化，但绝大多数症状性出血转化发生在36h内，36h后出现的出血转化通常不被认为与溶栓导致的凝血紊乱相关，且可能混淆治疗与出血之间的关系。
回顾性研究显示溶栓开始到发生症状性出血转化的中位时间是5-10h。
因此，临床工作者可考虑对出血转化的高危患者延长每30分钟1次的神经功能和生命体征监测至溶栓后12h，这也许有助于溶栓后出血转化的早期诊断，但需大样本的前瞻性研究进一步证实这一临床策略的成本效益比。
症状性出血转化的检测
出血转化的检测主要依靠头部影像学检查。
CT和MRI对于发现PH型出血转化具有同样的敏感度，但对于HI型出血转化，MRI的梯度回波序列和磁敏感加权成像比CT更敏感。
有研究报道只以MRI梯度回波序列作为判断出血的“金标准”时，伴有HI2型出血转化的大面积梗死引起的占位效应可能会被误判为PH型出血转化。
随着3TMRI系统的广泛应用，PH型出血转化的假阳性率可能会增加，结合FLAIR、DWI和梯度回波序列的多模态影像手段更适合于HI型出血转化的研究。
症状性出血转化的检测通常是患者出现神经功能恶化时，急诊复查头部影像发现出血而诊断。
但神经功能恶化到何种程度才需要进行影像复查尚不明确。
在NINDS试验和一些观察性研究中，只要病情加重即开始复查影像，此复查标准可能潜在增加与临床病情无关的出血检测率。
另有研究在NIHSS评分增加≥4分时复查。
相比HI型出血转化，NIHSS评分增加≥4分可能与PH型出血更相关。
但此标准的局限在于多数出血发生在缺血区域内部，出血早期可能并未发生明显的神经功能恶化，后期由于占位效应或颅内高压才出现新症状。
例如近年来一项多中心研究结果显示溶栓后3h内发现的症状性出血转化患者较3h后诊断的患者的NIHSS评分更低。
此外，NIHSS评分还存在“天花板效应”，即在较高的NIHSS评分范围内，新的神经功能缺损并不会明显改变分数。
因此，对于重症脑梗塞患者可考虑更积极地安排急诊影像学复查，有助于出血转化的早期诊断和治疗。
出血转化的诊断流程
出血转化诊断流程应包括以下几个步骤：
第一步，是否为出血转化?
采用前述诊断标准。
第二步，是否为症状性出血转化？
根据NIHSS评分或其他公认标准评估患者临床症状是否加重，考虑是否为症状性出血转化。
第三步，出血转化影像分型：
可采用ECASS分型或Heidelberg分型，见前推荐。
第四步，出血转化发生的原因（自发性或继发性出血转化）：
结合患者病史、用药情况、出血转化发生时间和影像学检查等确定。
诊断流程。
1、根据上述诊断标准和流程进行出血转化诊断。
2、多数自发性出血转化发生在发病7-14d内，准确时间有待研究；
溶栓后出血转化一般发生在溶栓后36h内，可结合病史、临床症状和可行性等因素个体化选择影像检查时间。
对于出血转化高风险的患者，有条件时可考虑将每30分钟1次的神经功能和生命体征监测延长至溶栓后12h。
3、对于重症脑梗死患者（如NIHSS评分≥12分）可更积极地安排影像学复查。
自然史与结局
了解出血转化自然史与结局，对于客观科学地认识和更恰当地处理这一临床现象有非常重要的临床意义。
但目前国内尚缺乏相关的大样本系统性研究。
长久以来，无症状性出血转化和自发性出血转化没有引起研究人员的足够重视，因此研究相对很少。
然而，近期研究发现无症状性出血转化也可导致患者的不良预后，尤其可能影响患者远期的认知功能和神经功能，或转化为症状性出血转化。
一些研究探讨了无症状性出血转化与患者3个月改良Rankin量表评分的关系，但结果不一致。
国内一项基于1789例患者的研究结果显示，与未发生出血转化的患者相比，伴有无症状性出血转化的患者3个月预后较差。
但另一项基于NINDS试验和ATLANTIS试验患者资料的研究未发现无症状性出血转化对90d结局的影响具有统计学意义。
与无症状性出血转化相比，关于症状性出血转化的研究较多，结果较为一致，其与患者的不良结局（残疾和死亡）发生风险相关。
对IST-3研究数据分析发现，仅8％的溶栓后发生sICH的患者在6个月时能生活自理。
目前关于不同影像亚型的出血转化与临床结局关系的研究中，结论较为一致的是PH2型对结局的作用，而HI型和PH1型与临床结局的关系尚不明确。
ECASSI试验结果提示PH2型出血转化与早期神经症状加重和3个月死亡相关，得到后续ECASSII试验证实，并发现PH2型患者病死率接近50％；
PH1型与早期神经症状加重有关，但不影响患者的长期预后；
而HI型与患者的不良预后无明显相关性。
研究认为影响脑梗死患者的结局因素包括入院时病情严重程度、年龄、起病-治疗时间、入院血糖、梗死面积、治疗措施等临床和影像因素。
由于缺血事件与出血转化同时存在，因此难以区分造成患者不良结局是缺血本身（自然转归）导致还是出血导致的，未来需要对此进一步研究。
1、症状性出血转化及PH2型与不良结局（残疾和死亡）相关，其中PH2型的患者病死率可高达50％。
2、关于无症状性出血转化、自发性出血转化以及其他影像亚型的出血转化（如HI型和PH1型）研究较少，其与患者临床结局的关系尚不明确，有待进一步研究。
出血转化的处理
目前对出血转化尚缺乏明确有效的特殊治疗措施，无法判断是否任何一种纠正出血的手段均可用于出血转化。
出血转化一般处理原则与自发性脑出血的治疗类似，包括必要时行循环和呼吸支持、血压管理、监测神经功能恶化情况、预防血肿扩大、治疗颅内高压等对症治疗以及处理出血引起的其他并发症包括癫痫发作等，具体细则可参考《中国脑出血诊治指南》。
同时应注意寻找导致出血的可调节原因并进行处理，例如血压的控制、凝血功能检查及合并用药情况等。
症状性出血转化的处理
症状性出血转化首先应停用抗栓或溶栓等致出血药物，同时遵循脑出血一般处理原则。
必要时可考虑使用逆转凝血功能紊乱的药物治疗。
（一）药物治疗
1.溶栓后症状性出血转化
对溶栓后24h内症状性出血转化的管理包括停用rt-PA，急诊行头颅CT扫描，检测全血细胞、凝血酶原时间（国际标准化比值）、活化部分凝血活酶时间和纤维蛋白原水平，并交叉配比。
必要时可考虑辅助使用冷沉淀，纤维蛋白原，抗纤维蛋白溶解剂（凝血酸或Ɛ-氨基己酸）等逆转凝血功能紊乱治疗。
给予纠正凝血障碍药物的指征一直是临床工作中的难点和重点。
现有研究结果提示溶栓24h内发生的或伴有低纤维蛋白原血症的症状性出血转化患者可能是给予逆转凝血功能紊乱药物的指征。
关于给予何种纠正凝血障碍的药物，可参照表3。
2.抗栓（抗凝或抗血小板）相关症状性出血转化
可参照《中国脑出血诊治指南》中关于口服抗凝药物相关脑出血和2018版中国急性缺血性脑卒中诊治指南的推荐，停用抗栓（抗凝和抗血小板）等致出血药物。
对抗血小板相关症状性出血转化，必要时可静脉输注血小板。
值得注意的是，静脉输注血小板可能对阿司匹林引起的出血更有效，而对氯吡格雷效果不明显，其原因为两种药物发挥药效的机制不同。
对华法林相关症状性出血转化，必要时可根据条件静脉应用维生素K、新鲜冰冻血浆和凝血酶原复合物；
对新型口服抗凝药物（达比加群、阿哌沙班、利伐沙班）相关出血，应评估是否存在可调节的危险因素，如适应证掌握是否恰当、剂量、血压处理、同时合并其他药物，如抗血小板药物等。
特殊处理可考虑静脉输注血小板、冰冻血浆、凝血酸，必要时可根据条件应用凝血酶原复合物、达比加群特异性拮抗剂（idarucizumab）以及阿哌沙班、利伐沙班特异性拮抗剂（andexanetalpha）。
（二）外科手术治疗
外科手术治疗通常不作为症状性出血转化的常规治疗手段，因为溶栓相关凝血障碍常伴有较高的围手术期风险，且目前缺乏证据指导手术干预的时间和术式的选择。
外科治疗的主要目的在于解除占位效应和恶性脑水肿等引起的机械压迫，具体术式可参考脑出血指南。
手术治疗前，应纠正患者的凝血障碍，同时充分评估有凝血
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