细胞信号转导异常与疾病.docx

细胞信号转导异常与疾病.docx

《细胞信号转导异常与疾病.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《细胞信号转导异常与疾病.docx（16页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导异常与疾病

在多细胞生物中，细胞与细胞之间的相互沟通除直接接触外，更主要的是通过内分泌、旁分泌和自分泌一些信息分子来进行协调。

细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细细胞信号转导（cellularsignaltransduction），这是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。

其中，水溶性信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性信息分子（如前列腺素）等，不能穿过细胞膜，需通过与膜表面的特殊受体相结合才能激活细胞内信息分子，经信号转导的级联反应将细胞外信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，这一过程称为跨膜信号转导（transmembranesignaltransduction）。

脂溶性信息分子如类固醇激素和甲状腺素等能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体结合，激活的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。

在病理状况下，由于细胞信号转导途径的单一或多个环节异常，可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。

第一节细胞信号转导的主要途径（Themajorpathwaysofcellularsignaltransduction）

一、G蛋白介导的细胞信号转导途径（Gpretein-mediatedsignaltransduction）

G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，分为两类：

①由α、β和γ亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；②小分子G蛋白，为分子量21～28kD的小肽，只具有G蛋白α亚基的功能，在细胞内进行信号转导。

目前发现的G蛋白偶联受体（Gproteincouplingreceptors,GPCRs）已达300种以上，它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越膜，构成7次跨膜受体。

当受体被配体激活后，Gα上的GDP为GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。

此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ两部分，它们可分别与效应器作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。

Gα上的GTP酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。

此时，Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体。

（一）腺苷酸环化酶途径（AdenylylCyclaseSignalTransductionPathway）

腺苷酸环化酶信号转导通路

腺苷酸环化酶信号转导通路

在腺苷酸环化酶（adenylylcyclase,AC）信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白，Gs与Gi。

它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度，进而影响细胞的功能。

β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs增加AC活性，促进cAMP生成。

而α2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体及血管紧张素II受体等激活则与Gi偶联，经抑制AC活性减少cAMP的生成。

cAMP可激活蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA）,引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。

例如，肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加，通过PKA促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解。

心肌β受体兴奋引起的cAMP增加经PKA促进心肌钙转运，提高心肌收缩力。

进入核内的PKA可磷酸化转录因子CRE结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein,CREB），使其与DNA调控区的cAMP反应元件（cAMPresponseelement,CRE）相结合，激活靶基因转录（图）。

（二）IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径

α1肾上腺素能受体、内皮素受体、血管紧张素II受体等激活可与Gqα结合，激活细胞膜上的磷脂酶C（phospholipaseC,PLC）β亚型，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（phosphatidylinositol4,5-diphosphate,PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（1,4,5-inositoltriphosphate,IP3）和甘油二酯（1,2-diacylglycerol,DG）。

IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放，Ca2+亦可作为第二信使启动多种细胞反应。

例如，促进胰岛β细胞释放胰岛素；与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。

Ca2+与钙调蛋白结合,激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性，经磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用。

（三）DG-蛋白激酶C途径

DG与Ca2+能协调促进蛋白激酶C（proteinkinaseC,PKC）活化。

激活的PKC可促进细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化，增加H+外流；PKC激活也可通过磷酸化转录因子AP-1、NF-KB等，促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大（图）。

G蛋白介导的细胞信号转导途径

G蛋白介导的细胞信号转导途径

二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径（TyrosineProteinKinase-mediatedSignalTransductionPathway）

（一）受体酪氨酸蛋白激酶途径（ReceptorTyrosineProteinKinasePathway）

受体酪氨酸蛋白激酶（tyrosineproteinkinase,TPK）是由50多种跨膜受体组成的超家族，其共同特征是受体胞内区含有TPK，配体则以生长因子为代表。

表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）、血小板源生长因子（platelet-derivedgrowthfactor,PDGF）等与受体胞外区结合后，受体发生二聚化并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化，进而活化TPK。

磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区（Srchomology2domain）的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导。

由于大多数调节细胞增殖及分化的因子都通过这条途径发挥作用，故它与细胞增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。

1.经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶

受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径

丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivitedproteinkinase，MAPK）家族是与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键物质，可由多种方式激活。

EGF、PDGF等生长因子与其受体结合并引起TPK激活后，细胞内含SH2区的生长因子受体连接蛋白Grb2与受体结合，将胞浆中具有鸟苷酸交换因子活性的Sos吸引至细胞膜，Sos促进无活性Ras所结合的GDP为GTP所置换，导致Ras活化。

激活的Ras活化Raf（又称MAPKkinasekinase,MAPKKK）,进而激活MEK（又称MAPKkinase,MAPKK），最终导致细胞外信号调节激酶（extracellularsignalregulatedkinase,ERK）激活（图）。

激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性，如激活磷脂酶A2；激活调节蛋白质翻译的激酶等。

更重要的是激活的ERK进入核内，促进多种转录因子磷酸化，如ERK促进血清反应因子（serumresponsefactor,SRF）磷酸化，使其与含有血清反应元件（serumresponseelement,SRE）的靶基因启动子相结合，增强转录活性。

2.经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C

受体TPK的磷酸化酪氨酸位点可为含有SH2区的PLCγ结合，导致PLCγ激活，水解PIP2生成IP3和DG，进而调节细胞的活动。

3.激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinsitol3'kinase,PI3K）

PI3K是由p85调节亚单位和p110催化亚单位组成的异二聚体，因可催化磷脂酰肌醇3位的磷酸化而得名。

PI3K的p85与受体磷酸化的酪氨酸相结合，调节p110催化亚单位的活性，促进底物蛋白磷酸化，在细胞生长与代谢的调节中发挥重要作用。

例如，PI3K可促进细胞由G1期进入S期；p110能与Ras-GTP结合，参与细胞生长的调节。

（二）非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径

细胞因子如白介素（IL）、干扰素（INF）及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性，其信号转导是由非受体TPK介导的。

非受体TPK的调节机制差异较大，现以INFγ为例，说明其信号转导途径。

INFγ与受体结合并使受体发生二聚化后，受体的胞内近膜区可与胞浆内非受体TPKJAK激酶（januskinase）结合并发生磷酸化，进而与信号转导和转录激活因子（signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT）相结合。

在JAK催化下，STAT中的酪氨酸磷酸化，并结合成STAT二聚体转移入核，与DNA启动子的活化序列结合，诱导靶基因的表达，促进多种蛋白质的合成，进而增强细胞抵御病毒感染的能力。

三、鸟苷酸环化酶信号转导途径

鸟苷酸环化酶（guanylylcyclase,GC）信号转导途径存在于心血管系统和脑内，一氧化氮（nitricoxide,NO）激活胞浆可溶性GC，心钠素及脑钠素激活膜颗粒性GC，增加cGMP生成，再经激活蛋白激酶G（proteinkinaseG,PKG）磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。

四、核受体（Nuclearreceptor）及其信号转导途径

细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，故统称为核受体（nuclearreceptor）。

按核受体的结构与功能可将其分为：

①类固醇激素受体家族包括糖皮质激素、盐皮质激素、性激素受体等。

类固醇激素受体（除雌激素受体位于核内）位于胞浆，未与配体结合前与热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）结合存在，处于非活化状态。

配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。

激活的受体二聚化并转移入核，与DNA上的激素反应元件（hormoneresponseelement,HRE）相结合或与其他转录因子相互作用，增强或抑制靶基因转录；②甲状腺素受体家族包括甲状腺素、维生素D和维甲酸受体等。

此类受体位于核内，不与HSP结合，多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合，配体入核与受体结合后，激活受体并经HRE调节基因转录。

近年来的研究表明，不同信息分子、不同信号转导途径之间还存在交互调节（cross-talk），从而构成复杂的信号转导网络。

例如，Giβγ可通过激活PLCβ，引起AC及PLC介导的信号转导途径之间的交互调节；某些GPCRs可通过促进非受体TPK磷酸化，增加Grb2和Sos结合，以Ras依赖形式激活ERK；或是经PKC激活Raf，以非Ras依赖形式激活ERK。

在众多的信号转导途径中，无论任何环节出现异常，都可使相应的信号转导过程受阻，导致细胞的应答反应减弱、丧失或者反应过度，这些均可导致疾病的发生

第二节细胞信号转导障碍与疾病（Dysfunctionofcellularsignaltransductionindisease）

疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节。

在某些疾病，可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生；而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。

一、受体异常与疾病（Disordersofreceptorindisease）

因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病（receptordisease）。

受体异常可以表现为受体下调（downregulation）或减敏（desensiti