生物药剂学Word文档格式.docx
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4.有竞争
主动转运的特点：
1.逆浓度
2.耗能
3.需载体，高度选择性
4.转运速率与转运量与载体量和活性有关
5.结构类似无有竞争性抑制作用
6.受代谢抑制剂影响
7.有结构特异性和部位特异性
3）膜动转运——胞饮作用：
无载体，耗能，有膜变形
吞噬作用：
五载体，耗能，有膜变形
入胞作用有部位特异性
4.影响药物吸收的因素：
（一）生理因素：
1）消化系统因素：
小肠的PH适合弱碱性药物吸收，分子型药物比离子型易于吸收
1．胃排空和胃空速率：
一般药物，胃空速率增加，吸收增加；
少数如VB2在十二指肠主动吸收的药物，胃空速率增大，吸收反而减少（饱和）
2.肠内运行：
有些如阿托品，丙胺太林，减慢胃肠运行速率而加强另一些药物的吸收。
有些如甲氧氯普安加快胃肠运行速率而减少直流时间而减少吸收。
3.食物影响：
1.吸收肠道水分，使药物制剂崩解溶出变慢，减缓吸收。
2.脂肪类食物可以促进胆汁的分泌，胆汁中胆酸有表面活性剂的作用可以促进药物的溶解（灰黄霉素）
4．胃肠道代谢作用：
消化道的酶和菌群可使药物分解，可以视为一种首过效应
2）循环系统因素：
1.胃肠血流速度：
药物透膜速率和血流速率中的较小者是吸收的限速过程。
2．肝首过效应：
胃肠道生物膜吸收的药物经门静脉入肝后，在肝药酶的作用下发生生物转化，
使进入体循环的原型药物药量减少的现象。
3．肠肝循环：
经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，返回肝脏的现象。
肠肝循环在药动学上表现为在药时曲线上出现双峰现象，而在药效学上表现为药物的作用时间明显延长。
4．胃肠淋巴系统：
淋巴液的流速仅为血液的1/1000-1/500。
但它是大分子药物的吸收的重要途径。
经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过效应的影响。
3）疾病因素：
1．胃肠道疾病：
胃部PH异常，腹泻，胃肠手术改变胃空速率
2.
其它疾病：
肝脏疾病（门脉高压—安替比林吸收减缓）（肝硬化—绕过肝门静脉生物利用度增加）甲状腺疾病（不足会减慢肠转运速率而增加VB2的吸收）
（二）药物因素：
1）药物的理化性质：
1．解离度：
消化道上皮细胞膜是吸收的屏障，脂溶性药物易吸收，离子型不易吸收。
2.脂溶性：
脂溶性应适中，脂溶性太强的药物可因无法释入水溶性的体液而使药物吸收下降。
分子量小的药物易穿透生物膜。
3.溶出度：
是指药物在一定溶解条件下，单位时间内溶解药物的量。
Noyes-Whitney方程：
dC/dt=DS（Cs-C）/h
D为药物的扩散系数，S为药物颗粒的表面积，Cs为药物在该介质中的溶解度，
C为药物t时间的浓度，h为扩散层厚度
特定条件下，该公式可以简化为dC/dt=kSCs由此可见药物的溶出度与S和Cs成正比。
影响药物溶出的因素：
1.药物的溶解度（弱酸性药物的溶出速率随着Ph的增加而增加）（弱碱性药物的溶出速率随着Ph的增加而减少）
2.粒子直径：
粒子的表面积随着直径的减少而增加。
临界粒径（CPS）是指不影响药物吸收的最大粒径。
3.多晶型：
溶出速率—无定型＞亚稳型＞稳定型
4.溶剂化物：
溶出速率—水合物＜无水物＜有机溶剂化物
2）药物在胃肠道中的稳定性：
药物在胃肠道可能因为不耐酸，酶而降解失活。
可制成衍生物或前体药物避免失活
（三）制剂和剂型因素：
1）剂型与药物吸收：
口服剂型的生物利用度—溶液剂＞混悬剂＞颗粒剂＞胶囊＞片剂＞包衣剂
溶液剂：
增加粘度，通常减慢吸收。
对于主动转运吸收的药物，增加粘度可以增加滞留时间而增加吸收。
高分子物质可以增加溶液的粘度，但是也可能形成络合物而改变吸收度。
乳剂：
如果乳剂的粘度不是吸收的限制因素，则乳剂吸收较混悬剂快，如果乳剂中的油相能被吸收则吸收进一步加快。
乳剂的油脂可以促进胆汁的分泌而促进药物向淋巴转运而有利于吸收。
混悬剂：
混悬剂中的颗粒是难溶于水的，其粒度大小是吸收的关键因素。
散剂：
比表面积大易分散，无崩解和分散过程，易吸潮。
胶囊：
崩解快，囊壳破裂后分散迅速，囊壳对溶出有一个10-20分钟的滞后，但是对大多数药物并不重要。
片剂：
一般，对于难溶性药物而言k1<
k2<
k3
2）
制剂与药物吸收：
1.粘合剂：
增加颗粒之间的粘性，便于制粒。
2.稀释剂：
对主要起到吸附和分散作用。
3.崩解剂：
消除因粘合剂或由于加压而形成的结合力使片剂崩解
4.润滑剂：
大多为疏水性或水不溶性物质，减缓药物的崩解和溶出
5.增稠剂：
改变溶液的粘度而影响吸收
6.表面活性剂：
增加药物粒子表面的湿润性，提高有效表面积从而改善吸收
5.生物药剂学分类系统（BCS）:
根据药物体外溶解性和倡导渗透性大的高低，对药物进行分类的一种科学方法。
分类系统有关的参数：
吸收数（An）吸收数是反应药物在胃肠道渗透性高低的函数，与有效渗透率、肠道半径、滞留时间有关。
An=1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%
An<
1.15提示渗透性不高
剂量数（Do）是药物溶解性能的函数，表示药物的当前浓度与该条件下饱和溶解度的比值。
Do≤1显示药物溶解度高
3）
溶出数（Dn）反应药物从制剂中释放速度函数。
与药物的扩散系数，药物半径，溶解度，密度，滞留时间，溶出时间有关
6.基于BCS的制剂设计基本策略：
1）一类药物（高溶解，高渗透）：
限速过程—胃排空，重点：
辅料不显著影响药物吸收的物质，通常无生物利用度问题。
一般的片剂或者胶囊剂即可。
2）二类药物（低溶解，高渗透）：
限速过程—药物的崩解和溶出。
重点：
改善崩解溶出，方法：
制成可溶性盐类；
选择合适的晶型和溶媒化物；
加入表面活性剂；
用亲水性材料制成包合物；
增加药物的比表面积（固体分散技术，自微乳化技术，纳米技术）增加药物在胃肠道内的滞留时间；
一直外排转运及药物的肠壁代谢。
3）三类药物（高溶解，低渗透）：
限速过程—跨膜转运。
改善药物的膜渗透性。
方法：
加入透膜吸收促进剂；
制成前体药物；
制成微粒给药系统；
增加药物的滞留时间
4）
四类药物（低溶解，低渗透）综合因素，方法多样复杂
7.影响注射给药吸收的因素：
1）生理因素（血流状态）
2）药物理化性质（分子量）
3）剂型因素（水溶液>
水混悬液>
油溶液>
O/W型乳剂>
W/O型乳剂>
油混悬液）
8.药物的分布（distribution）药物从吸收部位进入血液后，在血液和组织间的转运过程。
9.蓄积：
当长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高趋势的现象。
10表观分布容积（V）：
表示全血或者血浆中药物浓度与体内药量的比例关系。
V=D/C
D=体内药量，C=血药浓度。
具有较大V的药物排泄慢。
药效长、毒性大。
11.血浆蛋白结合率：
结合常数K，K越大，药物与蛋白结合能力越强，对药物的贮存能力也越大。
蛋白结合率高的药物，在血浆中的游离浓度小。
当血浆中的药物浓度达到某个数值时，蛋白结合出现饱和现象，体内的药物总量不变，但是游离型药物的量急剧增加。
对于蛋白结合率高的药物，在给药剂量增加或者同时服用一种蛋白结合能力更强的药物时，由于竞争作用会被置换下来，导致游离药物浓度的急剧变动。
蛋白结合律从99%降低到95%时，游离药物的浓度从1%增加到4%，即4倍。
米帕林能特异性结合于肝脏，但与扑虐喹啉同时使用时，会被大量游离出来导致严重的胃肠道和血液毒性反应。
地高辛能特异性结合于心肌组织，当与奎尼丁合用时，会使地高辛游离，引起血浆浓度的明显升高。
12.血脑屏障（BBB）：
血脑屏障包括由生理结构（脑毛细血管网，星型胶质细胞）构成的被动物理屏障以及外排药泵蛋白（P-糖蛋白，MRP，乳腺癌耐药蛋白）构成的主动屏障两部分。
它为脑组织提供了相对稳定的内环形，维持大脑正常的生理功能，极大地限制了极性小分子，大分子透入脑组织。
13.药物代谢：
药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，其化学结构可发生转变的过程。
又称生物转化。
14代谢的临床意义：
1）代谢使药物失去活性（普鲁卡因，磺胺类）2）代谢使药物活性降低（氯丙嗪—去甲氯丙嗪）3）代谢使药物活性增强（非那西丁—对乙酰氨基酚）4）代谢使药理作用启动（左旋多巴—多巴胺）5）代谢产生毒性代谢物（异烟肼—乙酰肼）
15.药物代谢反应类型：
1）氧化反应：
（一）细胞色素P450系统：
1.侧链烷基氧化：
甲苯磺丁脲中—CH3—>
—CH2OH—>
—CHO—>
—COOH
2．醛酮基氧化：
视黄醛中—CHO—>
3．氮原子氧化：
氨苯砜中—NH2—>
—NHOH
4.硫原子氧化：
奥美拉唑中—SO—>
—SO2
（二）黄素单加氧酶系统：
氮原子氧化：
他莫昔芬中—NH2—>
硫原子氧化：
乙硫异烟肼中—SO—>
（三）
单胺氧化酶系统：
多巴胺中的—NH2—>
—CHO
2）还原反应：
（一）CYP参与的还原反应：
1.脱卤还原反应：
—X—>
—H或蛋白质
2.硝基还原反应：
齐多夫定中—迭氮基—>
—NH2
（二）醛酮还原酶（AKRs）参与的还原反应:
纳洛酮中=O—>
—OH
3）水解反应：
1.酯水解：
阿斯匹林中
—OCOR—>
—OH+—RCOOH
2.酰胺水解：
利多卡因中—NHCO——>
—NH2+—COOH
3.芳烃类药物：
罗非考昔中苯环—>
临二苯酚
4.烯烃类药物：
卡马西平中环氧基—>
4）结合反应：
1.甲基化结合反应：
烟酰胺中—N+—>
—N+—CH3
2.硫酸化结合反应：
米诺地尔中—NO—>
—SO4
3.葡萄糖醛酸结合反应：
—OH—>
—OCOR
4.乙酰化结合反应：
磺胺类中—NH2+CoA—SCOCH3—>
—NHCOCH3+CoA—SH
5.谷胱甘肽结合反应：
=CH2—>
—CH2—GS
16.肝提取率ER：
经过肝首过效应后，原型药物进入体循环减少的比例。
肝提取率高的药物，肝血流量是主要因素，首过效应明显。
肝提取率低的药物，肝血流量不是主要因素，而受血浆蛋白结合的影响较大，首过效应不明显。
17.排泄（excretion）:
体内药物或其它代谢物排出体外的过程。
18．肾小球率过滤（GFR）:
单位时间内经两肾生成的超滤液流量。
GFR受到肾血流量、肾小球有效过滤压及肾小球滤过膜的面积和通透性等因素的影响。
肾小球的率过滤可以通过菊粉的清除率和内生肌酐的清除率。
与血浆蛋白结合的药物不能被肾小球滤过，经过肾小球滤过的原尿中主要是游离的原型药物和代谢物。
19.肾小管的重吸收：
是指肾小管上皮细胞将小管液中的水分和某些溶质，部分地或全部地转运到血液的过程。
重吸收有两种形式：
主动重吸收和被动重吸收。
主动重吸收的物质主要是身体必须的维生素、电解质、糖、氨基酸。
主动重吸收主要在近曲小管进行。
被动重吸收是指物质顺（电位/浓度/电化学）梯度，从肾小管腔转运到小管外组织间隙液中的过程。
被动重吸收无需耗能。
一般来说水、大部分的CL-和尿素等都属于被动重吸收。
被动重吸收主要在远曲小管进行。
20.影响药物被动重吸收的因素:
1）药物的脂溶性：
亲脂类的药物易于被重吸收
2）尿的pH：
巴比妥类、水杨酸类弱酸性药物中毒可以服用碳酸氢钠碱化尿液，减少重吸收而加速排出；
相反，氨茶碱、哌替啶、阿托品等弱碱性药物中毒，酸化尿液可加速药物排泄。
3）尿量：
尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；
尿量减少时，药物浓度增加，重吸收增加。
21肾小管的主动分泌：
是将药物转运至尿中排泄，该过程是主动转运过程，以保证机体内环境的相对稳定。
22.肾小管主动分泌的机制：
1）需要载体
2）需要能量
3）逆浓度梯度
4）存在竞争抑制
5）有饱和现象
6）血浆蛋白结合律一般不影响分泌速度（在分泌部位，未结合型药物在转运后，结合型药物迅速解离的缘故）
肾小管分泌的药物主要为有机酸碱，存在两种分泌机制，但两种分泌机制之间互不干扰。
23.肾清除率（CL）是指在单位时间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清楚出去，这个容量值就是该物质的血浆清除率.
24.肾清除率=0，表示肾小球完全滤过，但是又被肾小管完全重吸收（葡萄糖）
肾清除率＜120，表示肾小球滤过和部分肾小管重吸收（尿素，脂溶性药物）
肾清除率=125，表示只有肾小球滤过（菊粉）
肾清除率＞125，表示肾小球滤过加上肾小管主动分泌（高浓度肌酐，离子型药物）
肾清除率=650，表示肾清除率和肾血流量相等（对氨基马尿素，磺胺类）
25.研究药物肾排泄的方法：
离体肾灌流技术（IPK）
26．药物的胆汁排泄：
对于那些极性太强不能在肠道内重吸收的有机阴阳离子是重要的消除机制。
高胆汁排泄的药物往往有以下特点：
能主动分泌，药物的极性很大，相对分子量超过300。
27.药物动力学（pharmacokinetics）：
是应用动力学原理与数学处理方法，研究药物通过各种途径给药后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量变规律的学科。
28.隔室模型：
是经典的药物动力学模型。
将整个机体按动力学特性划分为若干个独立的隔室。
隔室的划分不是随意的，它是由具有相近药物转运速率的器官、组织组合而成，隔室的划分具有抽象性，客观性和相对性，同一个室内各部分的药物处于动态平衡。
29.一级速率过程：
药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速率过程。
1）半衰期与剂量无关2）一次给药的药时曲线下面积与剂量成正比3）一次给药情况下，尿排泄量和剂量成正比。
30.零级速率过程：
药物的转运速率在任何时间都是恒定的，与药物的浓度无关。
1）半衰期随着剂量的增长而延长2）药物从体内消除的时间取决于剂量大小
31.非线性速率过程：
药物半衰期与剂量有关，药时曲线下面积与剂量不成正比。
此时的药物体内动态变化过程可用米氏方程描述。
通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与。
因此非线性速率过程的产生大多与给药剂量有关。
32．负荷剂量：
为了尽快达到有效治疗血药浓度而在第一次给予一个较大的药量成为负荷剂量。
33.平均滞留时间（MRT），平均崩解时间（MDIT），平均溶出时间（MDT），平均吸收时间（MAT）
34.生物利用度（BA）是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度与程度。
绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。
相对生物利用度是其他非静脉途径给药的制剂为参比获得的药物进入体循环的相对量。
35.生物等效性（BE）是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同的剂量，反应其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。
36.SFDA推荐的优先程度从高到低为：
药物动力学研究方法>
药效动力学研究方法>
临床比较试验方法>
体外研究方法。
37.生物等效性评价的检验方法：
1）方差分析
2）双向单侧t检验法3）90%置信区间分析
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