中药仿制药注册申报资料11类Word下载.docx

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处方由、、、、、等十七味中药构成，其中的作用为清热解毒、消肿散结，利尿通淋；

的作用为泻热通肠、凉血解毒，逐淤通经；

的作用为清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。

因此，具有，消肿止痛的功效。

对于脏腑毒热，血液不清引起的，血淋，白浊，尿道刺痛，大便秘结，疥疮，，红肿疼痛均有很好的疗效，受到广大医药工作者和患者的欢迎，市场前景广阔。

所以，我们选择了这个品种,通过试验对其生产工艺及质量标准进行了研究，进一步加强了生产过程中的中间体及产品的质量控制，提高了产品的质量。

４、对主要研究成果的总结及评价：

“”收载于《中华人民国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第11类要求开展有关的研究工作，现将各项研究工作总结如下：

4.1工艺研究

我们对的提取工艺进行了研究。

其君药大黄的主要有效成分是蒽醌甙类物质，我们以大黄酚作为对照品，用HPLC法测定大黄酚的含量，计算提取过程黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。

经试验证明水提以20倍水量为宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%（比重为1.35,50℃）,加入处方量的，减压干燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。

4.2质量与质量标准的研究

根据《中华人民国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》“”项下质量标准要求，我们对原标准项下容进行了验证，同时在原标准基础上增加了高效液相色谱法测定“”中的大黄酚含量测定方法，以大黄酚为对照品（中国药品生物制品检定所提供），样品在与对照品相应保留时间均出现吸收峰，无阴性对照干扰，结果证明该方法灵敏、准确、快速。

表1不同厂家“”质量情况对比（n=2，mg/粒）

生产厂家

公司自行试制产品

产品批号

3160036

20031101

20031102

20031103

性状

本品为胶囊剂，容物为黄褐色的粉末；

气腥，味苦涩

鉴别

（1）

呈正反应

鉴别

（2）

检查

水份

装量差异

崩解度

微生物限度

8.0%

±

7.0%

15分钟

符合规定

7.8%

7.6%

14分钟

8.1%

含量测定

0.207mg/粒

0.243mg/粒

0.245mg/粒

0.241mg/粒

从上述表中结果可以看出，我公司研制的产品质量明显优于市面同类产品，说明我公司已完全掌握了该产品的关键工艺条件，产品质量好，质量标准可控性强，操作方便，能基本真实反映该产品的在质量。

4.3初步稳定性研究

对3批试制样品进行6个月加速稳定性考察实验，并按原质量标准及按拟定的质量标准进行检验，结果均符合规定。

表明该制剂在加速实验期质量是稳定的（具体研究见“药物稳定性研究的试验资料及文献资料”项下容）。

５、药品说明书样稿，起草说明及最新参考文献：

5.1药品说明书样稿。

６、包装标签设计样稿

标签（PTP铝箔）：

７、药学研究资料综述：

“”收载于《中华人民国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第11类要求开展有关的研究工作，研究资料综述如下：

7.1工艺研究

其君药大黄的主要有效成分是蒽醌甙类物质，我们以大黄酚作为对照品，用HPLC法测定大黄酚的量，计算提取过程黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。

经试验证明水提以20倍水量为宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%（比重为1.35,50℃）,加入处方量的、粉减压干燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。

7.2质量及质量标准研究

我们对的质量及质量标准作了研究，根据《中华人民国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》“”质量标准的要求，对本品种作了【性状】、【鉴别】以及【检查】等项目的检查测定；

同时增加黄酚的HPLC法含量测定项目，

7.2.1含量测定方面：

照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版一部附录ⅥD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；

甲醇－０.１％磷酸（75：

25）为流动相；

流速为每分钟1ml；

检测波长为254nm。

理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmHg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。

供试品溶液的制备取本品容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

本品每粒含大黄酚（C15H10O4）以干燥品计，不得少于0.200mg。

7.2.2薄层定性鉴别方面

标准正文基本采用了原标准的鉴别方法。

7.3质量稳定性方面

经对三批试制的产品作为期6个月的加速稳定性试验，并分别按原标准及拟提高的质量标准（草案）进行检验，结果均符合规定，表明该产品的质量在加速试验期是稳定的，故拟定有效期为二年。

综上所述，我公司对“”的研制是成功的，产品质量与质量标准均代表了同类产品的先进水平。

８、药材来源及鉴定依据：

所用药材均由提供。

黄柏（CORTEXPHELLODENDRI）本品为芸香科植物黄皮树Phellodendronchinenseschneid.或黄檗PhellodendronamurenseRupr.的干燥树皮。

鉴定依据：

《中国药典2000年版一部》251页

皮（PERICARPIUMCITRIRETICULATAE）本品为芸香科植物CitrusreticulataBlanco及其栽培变种的干燥成熟果皮。

鉴定依据：

《中国药典2000年版一部》148页

金银花（FLOSLONICERAE）本品为忍冬科植物忍冬LonicerajaponicaThunb.、红腺忍冬LonicerahupoglaucaMiq.、山银花LoniceraconfusaDC.或毛花柱忍冬LoniceradasystylaRehd.的干燥花蕾或带初开的花。

《中国药典2000年版一部》177页

当归（RADIXANGELICAESINENSIS）本品为伞形科植物当归Angelicasinensis（Oliv.）Diels的干燥根。

《中国药典2000年版一部》101页

乳香（OLIBANUM）本品为橄榄科植物卡氏乳香的胶树脂。

　　鉴定依据：

《省中药炮制规》126页

《中国药典2000年版一部》316页

《中国药典2000年版一部》294页

甘草（RADIXGLYCYRRHIZAE）本品为豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.、胀果甘草yrrhizaIflataBat.或光果甘草rrhizaglabraL.的干燥根及根茎。

《中国药典2000年版一部》65页

蛇蜕（PERIOSTRACUMSERPENTIS）本品为游蛇科动物黑眉锦蛇ElapheteaniuraCope、锦蛇Elaphecarinata（Guenther）或乌梢蛇Zaocusdhumnades（Cantor）等蜕下的干燥表皮膜。

《中国药典2000年版一部》256页

芒硝（NATRIISULFAS）本品为硫酸盐类矿物芒硝族芒硝，经加工精制而成的结晶体。

《中国药典2000年版一部》96页

赤芍（RADIXPAEONIAERUBRA）本品为毛莨科植物芍药PaeonialactifloraPall.川赤芍PaeoniaveitchiiLynch的干燥根。

《中国药典2000年版一部》125页

《中国药典2000年版一部》42页

12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准：

12.1处方：

12.2制备工艺研究

我们以《中华人民国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》“”的制备工艺为基本工艺路线，对制备工艺提取用水量进行了重点研究，确定了一个较为合理的工艺路线，情况如下：

①考察指标：

工艺研究以君药大黄黄酚的转移率为考察指标。

②大黄酚含量测定方法：

本品每粒含大黄酚（C15H1004）以干燥品计，不得少于0.200mg。

③提取用水量的考察

表1不同用水量提取大黄酚转移情况表

方案编号加水方案大黄药材黄酚转移率

方案14：

4：

259.17%

方案26：

471.30%

方案38：

6：

480.52%

方案48：

683.14%

方案510：

8：

683.51%

方案612：

10：

883.93%

从表中数据可知：

当提取用水量达到方案4的水平时，再增加用水量，大黄酚的转移率不再有显著的提高，本着保证产品质量及节能降耗的宗旨，我们认为选择方案4作为提取加水工艺是符合工业化大生产的。

12.3制作过程及工艺条件

1药材炮制：

乳香按《省中药炮制规》126页

【炮制】除净杂质，制成小块，置锅文火炒至表面稍溶化，取出放凉。

②备料：

按要求洗、捡、切、干燥，天花粉、白芷粉碎过60目筛。

③提取：

按处方投料，提取温度为95±

2℃，一次加水量为8倍，提取时间为1.5小时；

二次加水量6倍，提取时间为1小时；

三次加水量6倍，提取时间为1小时。

④浓缩：

浓缩温度80℃，真空度-0.09Mpa，浓缩至比重为1.35（50℃）。

⑤干燥：

混入天花粉、白芷细粉，干燥温度80℃，真空度-0.09Mpa。

⑥粉碎整粒：

粉碎过60目筛整粒，得半成品（中间体）。

⑦包装：

取上述半成品，装入胶囊，打光，包装，即得。

12.4中试情况统计

统计了3批的中试情况，即按处方生产投料，统计大黄酚的转移率、收率情况及按拟定质量标准（草案）检验含量情况，结果全部符合规定。

具体情况如下表：

批号

总处方投料量（g）

大黄酚转移率

中间体重（g）

成品量（粒）

收率（%）

大黄酚含量（mg/粒）

28740

83.10

10806

21400

99.0%

0.243

83.05

10782

21300

98.8%

0.245

83.12

10765

21220

98.5%

0.241

*本实验投料量按《中华人民国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》页标准中的10倍处方量。

文献资料：

1、《中国药典》一部、二部

2、毕殿洲等，《药剂学》

3、新生等，《天然药物化学》

4、《中华人民国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》页。

5、《中国药典》一部（附录ⅥD）

15、药品标准草案及起草说明：

15.1质量标准

15.1.1　处方药材来源及质量标准

大黄（RADIXETRHIZOMARHEI）本品为蓼科植物掌叶大黄RheumofficinalepalmatunL.,唐古特大黄Rheumtanguticummaxim.exBalf.或药用大黄RheumofficinaleBaill.的干燥根及根茎。

收载于《中国药典2000年版一部》18页。

15.1.2成品质量标准（草案）

【处方】

【制法】以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成细粉，过筛，混匀，其余大黄等十四位，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.30（50℃）的清膏，将芒硝粉碎，加入清膏中，搅匀，浓缩至相对密度1.35（50℃）的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，即得。

【性状】本品为胶囊剂，容物为黄褐色的粉末；

气腥，味苦涩。

【鉴别】

（1）取本品容物约5g，加氯仿25ml，浓盐酸1ml，置水浴上加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。

另取大黄对照药材1g，加氯仿10ml，盐酸1ml,同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法（附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（30～60℃）

-甲酸乙酯-甲酸（15：

5：

1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，

晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。

供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

（2）取本品容物约1g，加甲醇5ml，超声处理5分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。

另取黄柏对照药材1g，加甲醇10ml，同法制层对照药材溶液。

再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。

照薄层色谱法（附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：

1：

2）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。

供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。

【检查】应符合胶囊剂项下有关的各项规定（《中国药典》2000年版一部附录ⅠL）。

【含量测定】照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版一部附录ⅥD）测定。

对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。

供试品溶液的制备取本品容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

测定法分别取对照品和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。

【功能主治】

【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。

【禁忌】孕妇忌服。

【规格】每粒装0.5g

【贮藏】密封。

15.2质量标准修订说明

【名称】同原标准（指《中华人民国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》，下同），即：

名称：

【处方】同原标准，即：

【制法】同原标准，即：

以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成细粉，过筛，混匀，其余大黄等十四位，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.30（50℃）的清膏，将芒硝粉碎，加入清膏中，搅匀，浓缩至相对密度1.35（50℃）的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，即得。

【性状】同原标准，即：

表1、性状观察结果

供试品批号性状

20031101容物为黄褐色的粉末；

20031102容物为黄褐色的粉末；

20031103容物为黄褐色的粉末；

根据3批样品的性状观察，结果均符合规定。

【鉴别】同原标准，即：

（1）取本品容物约5g，加氯仿25ml，浓盐酸1ml，置水浴上加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。

附紫外光下色谱示意图：

鉴别

（1）薄层层析色谱图

注：

1、供试品溶液（批号20031101）2、供试品溶液（批号20031102）

3、供试品溶液（批号20031103）4、大黄对照药材

在与对照品色谱相应位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。

鉴别

（2）薄层层析色谱图

3、供试品溶液（批号20031103）4、黄柏对照药材

5、盐酸小檗碱对照品

【检查】同原标准，即：

应符合胶囊剂项下有关的各项规定（附录ⅠL）。

表2，检查情况结果：

检查项目20031101批20031102批20031103批

水分7.8%8.1%8.0%

装量差异0.464～0.538g0.470～0.541g0.473～0.531g

崩解时限14分钟15分钟14分钟

细菌总数50个/g60个/g40个/g

霉菌及酵母菌总数<

10个/g<

10个/g

大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出

【含量测定】原标准无含量测定方法，新建高效液相色谱含量测定方法，即：

甲醇－０.１％磷酸（80：

20）为流动相；

供试品溶液的制备取本品容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml,加浓盐酸1ml，置水浴上回流提取30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

★由于本方法为新建，故本处列出方法学考察的情况，具体试验说明如下：

1、实验仪器与材料：

Agilent1100高效液相色谱仪

色谱柱：

AgilentEclipseXDB-C8分析柱（150mm×

4.6mm,5um）

METTLERTOLEDOAG135十万分之一天平

大黄酚对照品（中国药品生物制品检定所提供）

样品（提供）

磷酸（分析纯）

一般用途甲醇为分析纯，流动相用甲醇为色谱纯，水为重蒸水。

2、提取条件的选择

根据《中国药典》（2000年版一部）“大黄”药材含量测定的样品处理方法，并结合加样回收率试验考察，最终确定的样品处理方法为：

取本品容物约1g，精密称定，加甲醇30ml，超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml,加浓盐酸1ml，置水浴上回流提取30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

3、色谱条件的确定

通过查阅各种药学资料及中国药典（2000年版）关于“大黄”药材的含量测定方法，我们对流动相进行筛选，最终确定的色谱条件如下：

检测波长：

254nm

流动相：

甲醇-0.1%磷酸溶液（75：

25）

流速：

lml/分钟

柱温：

室温

大黄酚对照品图谱

样品

阴性对照品

在该色谱条件下，对照品峰形良好，样品相应保留时间的峰形和分离度均良好，阴性对照品在相应保留时间无吸收，说明该色谱条件符合专属性的要求。

4、对照品溶液的制备

精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmHg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。

5、线性关系试验

5.1实验方法

精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmHg后室温放置24小时）至恒重的对照品大黄酚2.5mg，用甲醇定容至25ml容量瓶中，配成100ug/ml的对照品储备液，吸取储备液稀释制成浓度为40ug/ml,5ug/ml的对照品溶液。

按上述色谱条件，进样，测定峰面积，以峰面积积分值为纵坐标，对照品进样量为横坐标，绘制标准曲线。

5.2线性关系结果

序号标准品浓度进