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4．浸润性非特殊癌包括浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌、髓样癌（无大量淋巴细胞浸润）、单纯癌、腺癌等。
分化较低，预后较上述类型差，是乳腺癌中最常见的类型，占80%，判断预后需结合疾病分期等因素。
5．其他罕见癌。
（二）临床分期
美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌TNM分期法见表1所示。
表1乳腺癌的TNM分期
分期
T
N
M
0期
Ⅰ期
Ⅱa期
Ⅱb期
Ⅲa期
Ⅲb期
Ⅲc期
Ⅳ期
Tis
T1*
T0
T2
T3
T1
T4
任何T
N0
N1
N0
N2
N3
任何N
M0
M0
M0
M1
*包括T1及T1mic
三、临床表现
（一）乳腺肿块
乳腺肿块常为患者就诊的首发状态，一般多为单发，质地坚硬，增大较快，可活动。
（二）皮肤和乳头
癌细胞侵及皮肤和乳头，表现为皮肤橘皮样改变、乳头内陷。
（三）乳头溢乳
乳头溢乳可为血性或浆液性，此时可涂片做细胞学检查。
（四）转椅灶表现
1．区域淋巴结转移常见腋窝和锁骨上淋巴结肿大，质硬、融合或固定。
2．血行转移多见于肺、肝、骨和脑等转移，并出现相应的临床表现。
（五）炎性乳腺癌表现
炎性乳腺癌表现为乳房皮肤呈炎症样改变，由局部可扩大到全乳房，皮肤颜色浅红或深红色，同时伴有皮肤水肿、增厚、表面温度升高等。
四、诊断要点
（一）X线诊断
乳腺X线检查可降低受检人群乳腺癌死亡率。
全乳数字化钼靶检查比常规乳腺钼靶检查曝光剂量低而组织细节分辨率更高，可进一步提高钼靶诊断的敏感性。
但乳腺X线检查对年轻致密乳腺组织穿透力差，一般不建议对35岁以下、无明确乳腺癌高危因素，或临床体检未发现异常的女性进行乳腺X线检查。
（二）乳腺超声检查
对乳腺组织较致密者应用超声检查较有价值，可作为乳腺X线检查的联合措施。
肿块较小时，可在超声引导下行乳腺肿块穿刺活检。
（三）乳腺磁共振成像检查（MRI）
乳腺MRI诊断进展迅速，能发现钼靶、B超及临床检查阴性的乳腺癌。
文献报道，MRI发现乳腺恶性疾病的敏感性是94%~100%，特异性为53%~97%，是公认最敏感发现小叶癌的影像学方法，对多中心、多灶性病变的检出率高于其他方法。
（四）正电子发射体层成像（PET）
对于复发或转移性乳腺癌FDG-PET可检出67%常规影像学检查（如CT检查、MRI和骨扫描）阴性的转移灶。
（五）病理学检查
活检标本的病理学结果作为最终诊断依据。
切除活检时应先做快速冷冻切片检查；
如为恶性则行根治性手术，同时标本应作激素受体测定。
如无快速冷冻切片条件，可在病理证实后2~4周内再行手术。
五、治疗原则
乳腺癌的治疗手段包括对局部病灶进行手术治疗、放射治疗以及细胞毒化疗、内分泌治疗、生物治疗、靶向药物治疗或以上治疗手段的联合应用。
各种治疗手段的选择要依据肿瘤组织学特征、原发肿瘤的临床和病理学特征、腋窝淋巴结状况、肿瘤激素受体水平和HER-2状态、有无可检测到的转移病灶、并发症情况、患者年龄以及绝经状态等。
（一）综合治疗原则
1．Ⅰ期手术治疗为主，目前趋向保乳手术加放射治疗。
对具有高危复发倾向的患可考虑术后辅助化疗。
2．Ⅱ期先手术治疗，术后再根据病理和临床情况进行辅助化疗。
对肿块较大、有保乳倾向的患者，可考虑新辅助化疗。
对部分肿块大、淋巴结转移数目多的病例可选择性做放疗。
3.Ⅲ期新辅助化疗后再做手术治疗，术后再根据临床和病理情况做放疗、化疗。
以上各期患者，如果受体阳性，应该在化疗、放疗结束后给予内分泌治疗。
4．Ⅳ期以内科治疗为主的综合治疗。
（二）外科手术
手术治疗是乳腺癌的主要治疗手段之一，手术方式有多种，包括乳腺癌根治术、乳腺癌扩大根治术、乳腺癌改良根治术、乳房单纯切除术及小于全乳切除的术式等。
术式选择应尽量减少手术破坏、对早期乳腺癌患者尽力保留乳房外形，但必须严格掌握以根治为主、保留功能及外形为辅的原则。
（三）放射治疗
放射治疗包括根治术之前或后作辅助放疗、晚期乳腺癌的姑息性放疗。
近年来，放射治疗在缩小手术范围中起了重要作用。
放射治疗的适应症如下：
1.原发灶肿瘤较大估计直接手术有困难及肿瘤生长迅速、短期内明显增长者。
2.原发灶有明显皮肤水肿或胸肌粘连者。
3.腋淋巴结较大或与皮肤及周围组织有明显粘连者。
4.争取手术切除的炎性乳腺癌患者。
5.应用术前化疗肿瘤退缩不理想的病例。
6.单纯乳房切除术后。
7.根治术后病理报告有腋中群或腋上群淋巴结转移者。
8．根治术后病理证实转移性淋巴结占检查的淋巴结总数一半以上或有4个以上淋巴结转移者。
9.术后病理证实乳内淋巴结转移的病例（照射锁骨上区）。
10．原发灶位于乳房中央或内侧者作根治术后尤其有腋淋巴结转移者。
11．以减轻转移灶症状为目的的放疗。
（四）药物治疗
1．化学药物治疗作为乳腺癌综合治疗中不可或缺的一部分，全身化疗的目的在于根除机体内残余的肿瘤细胞以提高外科手术的治愈率。
（1）术后辅助化疗：
乳腺癌术后辅助化疗明显提高乳腺癌患者的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。
而近期一项回顾性研究评估了化疗受益与雌激素受体状态间的相互作用，证明ER阴性乳腺癌患者可从化疗中获益更多。
辅助化疗适应症：
①原发肿瘤直径大于1cm；
②存在腋窝淋巴结转移；
③不伴有严重内脏器质性病变；
④非妊娠期。
在化疗方案的选择方面，多项研究显示多种药物的联合化疗优于单药化疗。
低危组腋窝淋巴结阴性化疗方案可选择CMF×
6周期或AC∕EC×
（4~6）周期。
有高危复发因素的腋窝淋巴结阴性化疗方案可选择FAC∕FEC×
6周期或TC×
6周期（多西他赛∕环磷酰胺）。
腋窝淋巴结阳性可选择的化疗方案有AC×
4→T×
4（AC序贯紫杉醇），FEC×
3→T×
3（FEC序贯多西他赛），TAC（多西他赛∕多柔比星∕环磷酰胺）×
6周期；
也可以在G-CSF支持下，采用每两周一次的剂量密集化疗，ddAC×
4→ddT×
4；
或ddA→ddT→ddC（多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺）。
辅助化疗宜术后早期应用，首程化疗建议待手术伤口愈合后开始，争取在术后3~4周应用，最迟不能超过术后1个月，如果待病灶明显后再用，将降低疗效。
辅助化疗需要达到一定的剂量，达到原计划剂量的85%时效果较好。
治疗期不宜过长，对乳腺癌术后主张连续6~8疗程的化疗。
辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行。
乳腺癌常用辅助化疗代表方案见下表2
方案
药物
剂量及方法
间隔及总周期数
CMF
环磷酰胺（C）
甲氨蝶呤（M）
5-Fu（F）
500mg/m2ivd1、8
50mg/m2ivd1、8
28天×
6周期
AC
多柔比星（A）
60mg/m2ivd1
600mg/m2ivd1
21天×
4周期
EC
表柔吡星（E）
100mg/m2ivd1
21天×
（4~6）周期
CAF
500mg/m2ivd1
50mg/m2ivd1
FEC
60mg/m2ivd1、8
28天×
TAC
多西他赛（T）
75mg/m2ivd1
TC
AC→T
序贯
紫杉醇（T）
175mg/m2iv3hd1
FEC→T
75~100mg/m2iv3hd1
3周期
密集AC→T
14天×
密集A→T→C
（2）新辅助化疗：
又称术前化疗、初始化疗和诱导化疗，是指在手术或加放疗的局部治疗前，以全身化疗作为乳腺癌的第一步治疗，然后再行局部治疗。
局部治疗后继续完成拟定的化疗。
新辅助化疗是与乳腺癌术后的辅助化疗相对比而言得名。
不可手术的局部晚期乳腺癌（LABC）和炎性乳腺癌（IBC）或临床ⅡA期、ⅡB期或T3N1M0期的保乳患者应考虑行术前新辅助化疗。
新辅助化疗的意义在于：
①尽早控制微转移灶；
②使原发癌及其周围扩散的癌细胞产生退行性变或部分被杀灭，以减少术后复发及转移；
③进展期乳腺癌以及炎症型乳腺癌限制了手术治疗的实施，术前化疗可使肿瘤缩小，以便手术切除；
④可以根据切除肿瘤标本评价术前化疗效果，作为术后或复发时选择化疗方案的参考。
凡推荐用于术后辅助治疗的化疗方案都可用于术前新辅助化疗。
HER-2过表达患者应考虑采用含曲妥珠单抗的新辅助化疗。
（3）复发或转移乳腺癌化疗：
复发或转移性乳腺癌治疗以姑息性化疗为主。
一线单独用药包括：
多柔比星、表柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、紫杉醇、多西他赛、卡培他滨、长春瑞滨和吉西他滨。
推荐的一线联合化疗方案包括：
氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺（FAC/CAF）；
氟尿嘧啶、表柔吡星、环磷酰胺（FEC）；
多柔比星或表柔吡星和环磷酰胺（AC/EC）；
多柔比星和多西他赛或紫杉醇（AT）；
环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）；
多西他赛、卡培他滨；
吉西他滨、紫杉醇。
其他有效的单药包括顺铂、卡铂、口服依托泊苷、长春碱和氟尿嘧啶持续静脉给药。
与贝伐单抗合用的首选药物是紫杉醇。
HER-2阳性的患者可以从曲妥珠单抗单药或与某些化疗药物联合治疗中获益。
与曲妥珠单抗联合使用的首选化疗方案是：
①紫杉醇±
卡铂；
②多西他赛±
③长春瑞滨。
对蒽环类、紫杉醇和曲妥珠单抗耐药的患者，可从拉帕替尼联合卡培他滨治疗中获益。
转移性乳腺癌的联合化疗方案见下表3
100mg/m2pod1~14
40mg/m2ivd1、8
600mg/m2ivd1、8
28天
21天
28天
400mg/m2ivd1、8
AT
或表柔吡星（E）
紫杉醇（P）
或多西他赛（T）
50mg/m2iv
75mg/m2iv
175mg/m2iv
75mg/m2iv
21天
TX
卡培他滨（X）
950mg/m2pobidd1~14
TG
吉西他滨（G）
1250mg/m2ivd1、8
2013年NCCN最新更新为，如下图
2．内分泌治疗乳腺癌是一种与内分泌密切相关的肿瘤，其发生发展与体内性激素水平及其代谢异常有关。
激素受体与乳腺癌的疗效有明确关系：
①雌激素受体阳性者应用内分泌治疗的有效率为50%-60%，而阴性者有效率低于10%，受体的含量与疗效呈正相关关系，原则上内分泌治疗首选ER和（或）PR阳性的患者，对于ER和PR均阴性的患者不推荐辅助内分泌治疗；
②受体阴性的乳腺癌分化较差，术后易复发、预后较阳性者差；
③受体阳性者复发倾向于皮肤软组织或骨转移，而阴性者则倾向于内脏转移。
目前，用于乳腺癌内分泌治疗的药物有抗雌激素药物[如他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬等]、芳香化酶抑制剂（AI）（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等）、孕激素（甲地孕酮、甲羟孕酮）及黄体生成素释放素（LH-RH）拮抗剂等，临床治疗以前两者为主，且根据患者月经状态选择适当的药物；
一般绝经前患者首选他莫昔芬，绝经后患者首选第三代芳香化酶抑制剂，通过药物或手术达到绝经状态的患者也可以选择芳香化酶抑制剂。
内分泌治疗适应症如下：
1）辅助内分泌治疗
（1）适应症：
①激素受体[ER和﹙或﹚PR]阳性的乳腺癌患者不论年龄绝经状态、年龄、或肿瘤HER-2状态、是否需要化疗均应接受内分泌治疗；
②激素受体不明的早期乳腺癌。
（2）治疗原则：
①如术后需要接受辅助化疗的患者内分泌治疗在辅助化疗结束后开始，如需要接受辅助放疗，一般辅助化疗结束后开始辅助放疗，内分泌治疗可与放疗同时开始；
②治疗模式：
a.绝经前：
首选TAM，±
卵巢功能抑制（手术切除或者戈舍瑞林、亮丙瑞林）2~3年，如患者进入绝经，可选择继续TAM直至5年然后再给予5年AI，或选择改用AI治疗至5年或更长时间。
如患者仍未绝经，继续完成5年TAM治疗。
口服TAM5年能显著提高患者的10年无病生存率和总生存率，但口服10年并不一定能增加疗效，反而有可能增加第二原发癌，特别是子宫内膜癌的发生风险。
因此，TAM治疗5年时如患者仍未绝经是否继续治疗存在争议。
如进入绝经期可再给予AI治疗5年。
b.绝经后：
AI治疗5年；
TAM治疗2~3年后改用AI治疗直至5年或更长时间；
TAM治疗4.5~6年后再用AI治疗5年；
对于有AI禁忌症（如心血管系统疾病、骨质疏松或骨关节疾病）或拒绝使用AI或不能耐受AI者，可使用TAM治疗5年。
PS：
绝经的定义（NCCN）
（1）已经进行双侧卵巢切除。
（2）年龄≥60岁。
（3）年龄＜60岁，在没有应用化疗、TAM、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下12个月没有月经，并且FISH及血清雌二醇在绝经后水平。
（4）如果应用TAM或托瑞米芬，年龄＜60岁，那么FISH和血清雌二醇已经到达绝经后水平。
（5）对于正在应用LH-RH类似物或拮抗剂的妇女，无法确定是否已绝经。
在辅助化疗时还没绝经的妇女，停经并非绝经的可靠标志。
2）晚期转移乳腺癌（MBC）首选内分泌治疗
①患者年龄＞35岁；
②辅助治疗后无病生存期（DFS）＞2年；
③仅有骨和软组织转移；
④或存在无症状的内脏转移；
⑤ER和（或）PR阳性。
a.尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物。
b.他莫昔芬辅助治疗失败的绝经后患者首选芳香化酶抑制剂。
c.芳香化酶抑制剂治疗失败者可选孕激素或氟维司群。
d.非甾体类AI（阿那曲唑、来曲唑）治疗失败者可选甾体类AI（依西美坦）、孕激素或氟维司群。
e.既往未用过抗雌激素治疗者，仍可试用TAM或托瑞米芬。
f．ER阳性的绝经前如果一年内接受过抗雌激素治疗，首选二线内分泌治疗方案为卵巢手术切除或其他有效的卵巢功能抑制剂治疗联合内分泌治疗药物；
如果未接受抗雌激素治疗，初始治疗未单用抗雌激素治疗，可选卵巢抑制或去势，然后联合AI治疗。
g.对于肿瘤进展快、内脏侵犯、症状严重的患者可先于化疗，病情控制后再行内分泌治疗。
h.AI仅可用于绝经的患者。
i.内分泌治疗起效较慢，有时2~4个月才起效，对于肿瘤无明显进展者，至少应用药1个月才能评价疗效。
j.3﹪~13﹪的患者在口服TAM2天至3周时，会出现短暂的骨痛症状加剧，转移性皮肤结节或皮肤红斑增大或变多，5﹪的患者还伴有高钙血症，即所谓“肿瘤闪烁”现象，这主要发生在大剂量雌激素治疗时，但也可见于AI。
这往往提示内分泌治疗有效，应密切观察，对症处理，而不应过早停药，症状严重者，治疗应该暂缓，待症状改善后再继续。
“肿瘤闪烁”现象应在4~6周消失，如未消失应判断为肿瘤进展。
3．分子靶向药物治疗分子靶向药物是继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的治疗方法。
靶向治疗作用机制在于利用肿瘤细胞可以表达、正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物，最大限度地杀伤肿瘤细胞。
治疗乳腺癌有效的分子靶向药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼及贝伐单抗等。
其中曲妥珠单抗是第一个被批准用于治疗转移乳腺癌和早期乳腺癌的人表皮生长因子受体2（HER-2）单克隆抗体。
HER-2已是乳腺癌患者制定治疗计划中必须明确的肿瘤标志指标。
HER-2阳性是指人表皮生长因子受体2的过度表达。
免疫组化HER-2（+++）或FISH（+）、CISH（+）为HER-2阳性。
免疫组化HER-2（+）或HER-2（-）为HER-2阴性。
免疫组化（++）应通过FISH或CISF检测明确HER-2状况。
几个临床研究使用的方案：
AC序贯TH、TCH、DH序贯FEC在指南中均以Ⅰ类证据等级推荐曲妥珠单抗用于HER-2过表达的患者。
但值得注意的是化疗联合曲妥珠单抗治疗者其充血性心力衰竭的风险加大，目前推荐使用曲妥珠单抗用法为每周1次，每次2mg/kg（首次4mg/kg）或每3周1次，每次6mg/kg（首次可用8mg/kg），共1年。
（1）辅助化疗中含曲妥珠单抗的化疗方案如下表4，化疗部分与不含曲妥珠单抗部分相同。
由于曲妥珠单抗（H）与蒽环类药物联合使用可明显增加充血性心力衰竭发生率，因此含蒽环类的辅助化疗应在蒽环类部分化疗结束后再开始使用曲妥珠单抗。
而曲妥珠单抗与紫杉类药物联合使用是安全的，可以同时使用。
如：
AC→TH，应在4周期AC结束，开始T化疗时联合H，而TCH方案，多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗可同时使用。
表4
方案
AC→TH
联合
曲妥珠单抗（H）
80mg/m2ivd1
6mg/kgiv
qw×
12次
q3w×
1年
密集AC→TH
175mg/m2ivd1
14天×
q3w×
TCH
卡铂（C）
AUC=5ivd1
6mg/mgiv
TH→FEC
2mg/mgiv
3周期qw×
9次
250mg/m2ivd1
（2）复发转移性乳腺癌治疗中含靶向制剂的方案，见下表5
紫杉醇+贝伐珠单抗
紫杉醇
贝伐珠单抗
90mg/m2ivd1、8、15
10mg/mgivd1、15
无明确时间
175mg/m2ivd1
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