原料药清洁验证方案文档格式.docx

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因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行消除。

2.2验证时间：

与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果

3、验证内容：

3.1验证所需文件

文件名称

文件编号

存放地点

3.2验证方法

1.3需验证的关键部位

反应釜：

反应釜是车间关键的生产设备，该设备主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组成。

目前本厂需用的精制过程的脱色、中和和降温结晶，难于清洗的部位见图示：

图一反应釜清洗关键点示意图

板框压滤机:

①进料口

板框压滤机擦拭法取样点示意图

图二板框压滤机清洗关键点示意图

三足离心机:

三足离心机清洗关键点示意图

②出料口

振动筛:

④筛网中心

周转桶:

1.3可接受标准

1.3.6化学残留可接受限度：

1/1000

生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：

1/1000X500kg=500g

擦拭法取样残留限度：

根据计算结果，最大允许残留量为500g,各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：

擦拭测试：

擦拭面积以10cmM0cm的区域计

内表回积（m2）

总计

98m2

按工艺要求，的最小批产量为500kg,其可接受残留限度1/1000为500g,生产中物料接触设备的总面积为98m2,按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：

a.擦拭测试：

擦拭面积以10cmX10cm的区域计

500g1000X

残留限量A=X10Qm2X10%（保险系数）々0%（取样回收

率）98n2M0000

=3.57mg/100cm2

残留限度定为：

3.57mg/100cm2/25ml=0.14mg/ml

对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶晚在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。

b.清洗液测试：

清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：

500gM000

浓度限量B=---—M0%（保险系数）=0.10mg/ml

500L1000X

对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸

光度计算残留浓度。

1.3.6微生物残留可接受标准：

清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数050个/棉签

1.3.6按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。

3.6清洗剂的选择

清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。

精制过程中所用

的材质为不锈钢。

因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10cmx10cm的不锈钢

3.7清洁程序

3.7.1按相应设备清洁操作规程进行清洁后。

3.7.2干燥清洗结束后，反应釜通蒸汽烘干，其它设备用洁净抹布干抹布擦拭，自然晾干。

3.7.3检查清洗结束后有QA负责检查，内容包括：

3清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。

3设备清洗后是否有巴清洁”的状态标志。

3目测检查设备内外表面干燥洁净，尤其应检查难清洗的部位。

目视标准

设备清洁、无可见残留

3.4.3.4检查完成后，在清洗检查记录上签名认可

3.5取样及检测方法

3.5.1取样方法

淋洗法取样：

根据设备本身的特点及取样方法的特性，对反应釜等不易于采用擦拭法的设备采用淋洗法取样，待设备清洁结束后，取500L的溶液淋洗设备

内部，重点淋洗上述关键的验证部位。

于设备下端，接淋洗水样，置于样品瓶中。

及时贴上标签，标明取样人和取样日期。

取样结束，用纯化水将设备内部冲洗干

药签擦拭法：

取样面积：

lOcrnlx10cm（用不锈钢片制作一个内径为lOcrnlx10cm的取样模具）。

将模具贴于设备（板框压滤器、三足离心机、双锥回转真空干燥机、振动筛、周转桶）中上述图示的清洁关键点的内表面，生产结束清洁完成后，在其内壁上用蘸有溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边移动到另一边。

翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）。

4个棉签共擦拭100cm2。

擦

拭完后，用溶液将4个棉签上的样品溶出25ml溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。

微生物限度取样：

参照3.5.1.1中药签擦拭法方法，用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备（应先对银子、棉签进行消毒灭菌），用银子取棉签在无菌生理盐水中湿润,用四个棉签共擦拭100cm2的面积。

3.5.2检测方法

目测检查：

按照清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外表面应无可见残留物。

化学残留量检测，

洗淋法检测：

取洗淋水置于比色皿中，做为供试品溶液，在257nm波长处测定吸光度，以线

性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。

用擦拭法检测：

取药签溶出液置比色皿中，作为供试品溶液，在257nm的波长处测定吸光度，以

线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。

3.5.2.2.3微生物限度检测

将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤

水进行微生物限度检查。

用琼脂培养基倒入培养皿中。

取棉签洗涤水0.1ml均匀的

涂布在培养基上，各接种10个培养基,30~35c培养3天，观察菌落数。

将每个菌落数总数相加，每个棉签菌落数=菌落数总和X总体积/40

擦拭法取样回收率

擦拭回收率

精密称取0.02g,置100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，分为两份，一份做为对照品溶液一份做为试验用溶液；

从试验用溶液中量取25ml对照溶液将其均

匀喷洒于100cm2（10cmx10cm）的清洁干燥的不锈钢平板上，用吹风机慢慢吹干后，用棉球蘸溶液按3.5.1.1擦拭取样方法取样后继续定容至25ml,在257nm的波长

处测定的吸光度，并按下式计算回收率，连续做六次。

回收率均应不低于70%

RSD%c5%

回收率=X100%

式中：

As——供试溶液中吸光度；

Ar——对照溶液中吸光度;

试验次数

回收率

平均

RSD%

判定标准

结论

身0%

结论:

样品检测方法验证（紫外分光光度法）

根据中国药典2010版二部中的检测方法项下，的碱性溶液在257nm波长处有最大吸收，故选取257nm波长作为检测波长。

专属性：

空白溶液1测试：

取取样用溶液作为空白溶液，按紫外可见分光光度法检测，扫描空白溶液，记录图谱。

空白溶液2测试：

量取25ml取样用溶液，置于烧杯中，取四只取样用棉签，置于烧杯中，超声处理，作为供试品溶液。

取供试品溶液，用紫外可见分光光度法检测。

专属性供试品溶液：

称取样品0.02g,用溶液溶解并稀释至100ml,该溶液置于1cm比色皿中按紫外分光光度法检测，记录色谱图。

标准：

确定的碱性水溶液在257nm波长处有最大吸收，且在257nm波长处，空白溶剂和其它可能的物料，对该检测方法无吸收干扰。

检测限：

标准溶液：

按确定的标准最大限度为0.14mg/ml,故称取样品0.014g,用溶液溶解并稀释至100ml。

作为标准溶液。

检测限测定：

逐步稀释标准溶液，并测定吸光度，测定的吸光度达到0.01时的

样品浓度即为检测限。

精密度：

取3.7.2中的标准溶液，置于1cm比色皿中，用紫外分光光度法测定吸光度，测

定6次，RSD应小于等于5%

线性

按确认的样品残留浓度为0.14mg/ml,首先精密称量0.14g放在100ml容量瓶中，用溶液溶解稀释至刻度，作为1000%对照溶液。

用1000%对照溶液再配制120%、100%、80%、60%、40%和20%的各对照溶液，包括范围的最高点和最低点以及标准点。

从对照品混合溶液各盛入1cm吸收池中，在257nm测定吸收度。

以吸收度对浓度（mg/ml）回归，得到回归方程和相关系数，计算得相关系数学0.99。

溶液一：

精密吸取12ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度,混匀，即得（溶》彼0.17mg/ml）。

溶液二：

精密吸取10ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度,

序号

吸收度

平均值

浓度

mg/ml

载距

（Ref,b<

，、斜率。

）