复方缓释微丸制备Word下载.docx

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致谢

本论文是在导师王春龙研究员的严格要求和悉心指导下完成的，导师在科研领域中注重技术与产业相结合，同时在学术前沿的敏锐洞察力和锐意进取精神、严谨的治学态度和忘我的工作精神为我树立了榜样。

导师在立题选择、实验的设计及论文的完成等方面给予了无私的指导和帮助，在此谨对导师的辛勤培养和关怀致以最诚挚的感谢。

衷心感谢郭红老师，是您的耐心指导，使我顺利地解决试验过程中遇到的众多难题和顺利地完成毕业课题的所有试验。

在试验过程及论文撰写期间得到了王成港老师、刘欢老师、龚莉老师、闫卉老师、李桂龙老师、吴赟老师、靳文仙老师的指导和帮助，在此表示我衷心的感谢。

衷心感谢李超、吴平平、黄坤、穆常让、李丽然、秦雪、沈淑媛，许多困难时刻，是你们的相助让我获得力量，使我更有毅力向前迈进。

同时，我要感谢父母和全家人的支持，多年的学习过程中他们一直默默支持我，给予了我最无私的理解、鼓励和关心，使我能够专心完成学业。

最后，感谢百忙之中对我的论文进行精心评阅的各位老师，并感谢答辩委员会的各位老师的不吝赐教。

值此论文完成之际，向三年来所有指导、关心和帮助过我的师长和同学表示衷心的谢意！

中文摘要

TJ305属于选择性β1受体阻滞剂,TJ307属于二氢吡啶类钙通道拮抗剂，两者均是比较理想的降压药，通过不同作用途径，达到了相同的降血压效果，临床上将两种药物制成复方制剂来治疗高血压，会很好的发挥药物协同互补作用，降低了两种药的服用剂量，减少了不良反应，对高血压的治疗更加安全有效。

本文以TJ305和TJ307为模型药物，利用流化床设备制备体外缓释12小时的TJ305缓释层和TJ307速释层复方缓释微丸。

速效长效兼备，明显减少病人服用次数，方便使用。

建立复方缓释微丸的含量测定、释放度测定的HPLC检测方法，为合理评价复方缓释微丸的质量提供了科学的分析方法。

以圆整度和产率为考察指标，对含药丸芯的单因素考察，确定理想的含药丸芯工艺参数。

利用正交试验考察包衣处方参数，确定TJ305缓释层最佳的包衣参数。

体外释放度试验结果显示药物可达12小时良好的缓释效果。

利用单因素考察试验，确定TJ307速释层的最佳的工艺处方参数。

体外释放度实验结果显示30min药物累积释放度大于80%。

通过模型拟合的方法对复方微丸中的缓释部分进行释药机理的探讨，结果表明复方制剂中缓释部分体外释放度符合一级释药模型。

复方缓释微丸的初步稳定性试验结果表明，在光、热、湿条件下，TJ305和TJ307的含量、释放度均无明显变化。

但由于胶囊壳受湿热影响较明显，故制剂应在阴凉干燥处保存。

关键词:

TJ305；

TJ307；

流化床包衣；

复方缓释微丸

Abstract

TJ305belongstoagentblockersofselectivebeta，TJ307belongtoblockersofcalciumchanneloftwohydrogenpyridineclasses，twoagentsareidealantihypertensivedrugs，andcanachievethesamefallbloodpressureeffectthroughthedifferentfunctionapproaches.Thecombinationofthesetwoagentscalledcompoundpreparationsisusedinclinictotreathypertension,canplaydrugcollaborativeandcomplementaryeffectwell,reducingthedoseoftwokindsofmedicine,reducingadversereactions,andbeingmoresafeandeffectivetothetreatmentofhypertension.

Inthispaper,TJ305andTJ307wereselectedasthemodeldrugstopreparecompoundsustained-releasepelletssustained-release12hoursinvitrobyfluidizedbed.Thesepelletswereusedconvenientlyandrapidly-availablewithbothLong-term,significantlyreducingthenumbersoftaking.TheHPLCmethodofthemeasurementofaccumulativereleaseandthecontentaboutthecompoundsustained-releasepellets,wasdevelopedtoevaluatethequalityofcompoundsustained-releasepelletsasascientificmethodofanalysis.

Roundness,yieldwereemployedtooptimizethetechnologyparametersofpelletsbysinglefactortest.Theoptimizedformulationcanbeobtainedbytheorthogonaltesttodeterminethecoatingsolutionformulation.Thetestofreleaseprofileshowedthatdrugshadagoodslow-releaseeffectin12hours.

Theoptimizedtechnologyparameterscanbeobtainedbythesinglefactortest.Thetestofreleaseprofileshowthattheaccumulativereleaseofdrugswasabove80%in30minutes.

Thediscussionofdrugreleasemechanismtocompoundsustained-releasepelletsbymodelfittingmethod,indicatedthatthevitroreleaseofsustained-releasepartincompoundpreparationswasinaccordancewithzero-orderequation.Thestabilityexperimentsofcompoundsustained-releasepelletsindicatedthatlight，temperatureandhumidityhadlittleeffectontheassayofTJ305andTJ307andtheaccumulativerelease.Buthightemperatureandmoisturemightcausesomechangesincapsuleshell，sothepreparationshouldbestoredindryconditionandshouldavoidhightemperature.

Keyword:

TJ305；

fluidiziedbedcoater;

compoundsustained-releasepellets

前言

本文研制了复方TJ305-TJ307缓释微丸，用于治疗高血压。

从以下几方面阐明本文的立题目的与意义。

一、高血压的现状及其药物治疗

高血压（hypertensivedisease）是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。

据世界高血压联盟（WHL）估计，到2020年，心血管疾病和卒中（又称中风）将成为全球首要的致死和致残原因，高血压将是引发这些事件的第一种隐患。

届时心血管病将在亚洲、拉美、中东和非洲的某些地区大规模流行，其中主要是高血压和脑卒中；

印度将从目前占总死因的29%升到57%，而中国将从目前58%上升到79%，排名世界首位！

高血压是导致心脏病、脑血管病、肾脏病发生和死亡的最主要的危险因素,是全球人类最常见的慢性病。

我国居民高血压患病率持续增长,估计现有2亿高血压患者，每年死于脑卒中约150万人，每年新增高血压600万，新发脑卒中约200万人；

存活的中风患者数600～700万。

估计每年社会经济负担400亿元。

我国高血压普遍存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和知晓率低、治疗率低、控制率低的“三低”特点。

而脑卒中造成的死亡已经越过各类肿瘤之和，成为我国首位死因。

心脑血管病的发生和死亡一半以上与高血压有关,控制高血压是防治心脑血管病的关键。

高血压是可以控制的,大多数患者需要长期治疗。

降压治疗的好处得到公认,降低高血压患者的血压水平,可明显减少脑卒中风险心脏病风险。

当前,我国高血压防治的首要任务是提高人群高血压的知晓率、治疗率和控制率。

超重/肥胖或腹型肥胖,高盐饮食,长期过量饮酒,长期精神过度紧张是高血压发病的可改变的危险因素[1]。

目前一线抗高血压药物有六类,即血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂或拮抗剂（angiotensinⅡreceptorblockersorantagonists,ARB）、β受体阻滞剂（beta-blockers）、钙拮抗剂（calciumantagonists）、利尿剂（diauretics）、α1受体阻滞剂。

吲哚帕胺（钠催离）是一种兼有钙拮抗作用的利尿剂。

α1受体阻滞剂由于对高血压患者（尤其合并心衰、冠心病）的死亡率无显著降低,甚至还有升高趋势,因此该类药物临床应用日趋减少,已逐渐淡出一线抗高血压药物范畴。

临床上使用最多的一线抗高血压药物主要是前五类。

降压药物的选药原则应考虑四个方面,即降压效果、临床情况、生活质量和药物费用。

降压药物的选药方法目前基本上都是采用个体化选药方法[2]。

但是目前高血压的发病率呈逐年上升趋势，治疗的现状仍很严峻，高血压的控制率仍较低。

研究表明中国18岁以上成人的高血压患病率为18.8%，高血压的知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，而控制率为6.1%[3]。

在高血压患者中,只有30%的病人仅用一种药物可使血压控制到目标水平,而70%的病人需要联合应用两种或更多药物才能使血压获得理想控制。

此外最著名的“HOT”实验[4]研究表明，大多数患者需两种或更多的药物来使血压达到目标，尤其对初始血压较高、存在靶器官损害或相关疾病的患者更需联合用药。

因此高血压的联合用药得到大家的高度重视。

1、联合用药的重要意义

高血压是心血管病的独立危险因素，常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，与脑卒中、冠心病等心脑血管事件相关，因此使高血压患者的血压达标，可明显降低心血管病的死亡率和致残率。

但正因为高血压是一种多因素的疾病，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面，因此不易控制。

大型临床研究HOT、VALUE研究均表明单药治疗有效者只有近1/3。

单一药物只能对高血压的其中一种机制进行调节，所以疗效不佳，且血压降低后会启动反馈调节机制，使血压回升，药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量不会增加疗效，且导致不良反应增加。

因此对单药治疗不能满意控制血压，或血压水平较高的中、重度高血压，应予联合用药[5]。

美国JNC7[6]降压治疗方案指出，2期以上高血压（≥160/100mmHg）多数需2种以上降压药联合应用，通常为噻嗪类利尿剂加血管紧张素转换酶抑制剂（ACE）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）或β受体阻滞剂或钙拮抗剂（CCB）并且血压比目标血压>

20/10mmHg以上，初始治疗即应两种药物联用。

WHO/ISH强调30%病人需要三种或更多的降压药治疗。

联合用药可使有效率增至75-90%，并增加患者的依从性。

研究表明当两药联用时，其降压幅度基本是两种单药降压幅度之和，此时联合用药具“相加效应”，而不良反应较两种单药之和小，即相互抑制另一药物引起的不良反应。

此外联合用药有利于多种危险因素和并存疾病得到控制，保护靶器官，减少心血管事件。

2、联合用药的原则

联合用药时药物搭配应具有协同作用，应为两种不同降压机制药物联用，常为小剂量联合，以降低单药高剂量所致剂量相关性不良反应，副作用最好相互抵消或少于两药单用。

为简化治疗，提高患者依从性，联用药物需服用方便，每日一次，疗效持续24小时以上。

选择药物时还应注意是否有利于改善靶器官损害、心血管病、肾脏病或糖尿病，有无对某种疾病的禁忌[7]。

2003年《欧洲高血压协会-欧洲心脏协会高血压治疗指南》提供了一个联合治疗的药物搭配图，见图1,即常见的六种抗高血压药的配合。

有很多临床试验支持以下药物组合的有效和很好的耐受性：

利尿剂和β受体阻滞剂；

利尿剂和ACEI；

利尿剂和ARB；

二氢吡啶类钙拮抗剂和β受体阻滞剂；

钙拮抗剂和ACEI；

钙拮抗剂和ARB；

钙拮抗剂和利尿剂；

α受体阻滞剂和β受体阻滞剂。

必要时亦可联合中枢性降压药。

为了更有效地控制血压,同时又不至于产生明显的不良反应,小剂量联合用药已成为现代高血压治疗的原则之一。

药物的联合除了有其一般的原则外,要真正得到最佳联合,还必须考虑病人的多种个体因素。

个体化、小剂量、达标优化联合、降低总风险是当前的降压治疗原则。

图1联合治疗药物搭配图

实线表示证据支持或推荐使用的组合;

虚线表示证据不足或必要时谨慎使用的组合。

二、药物的选择

1、TJ-305简介

1.1TJ-305理化性质

本品为白色或类白色结晶性粉末。

易溶于水和醇，熔点为120～124℃。

鉴别方法为：

取本品的适量，加水10ml，振摇使溶解，加硝酸银试液过量，即生成白色沉淀，滴加氨试液恰使沉淀溶解后，将试管置水浴中加热，银即游离并附在管的内壁成银镜。

TJ305由Novartis开发，FDA批准在美国上市时间是1984年，国内虽然有10个生产厂家，但是95%或者更多的市场被阿斯特拉公司占领。

本品属于2A类即无部分激动活性的β1-受体阻滞药，临床上用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。

1.2TJ-305药学研究综述

1.2.1药效学研究

本品为选择性β1受体阻滞剂，膜稳定作用较弱，无内在拟交感活性，脂溶性中等。

较大剂量时心脏选择性逐渐消失，对血管及支气管平滑肌的β-2受体也有作用。

抗高血压的机制目前尚未完全阐明，可能通过以下几个方面发挥降压作用：

（1）阻断心脏β-1受体，降低心排出量；

（2）抑制肾素释放，降低血浆肾素浓度；

（3）阻断中枢β受体，降低外周交感神经活性；

（4）减少去甲肾上腺素释放以及促进前列环素生成。

本品能阻止儿茶酚胺对窦房结、心房起搏点及浦肯野纤维4期自发除极，从而降低自律性。

还能通过增加K+外流，抑制Na+内流而发挥膜稳定作用，减慢房室结及浦肯野纤维的传导速度，因而临床可用于治疗心律失常。

本品通过阻滞β受体，使心肌收缩力下降、收缩速度减慢；

并通过减慢传导速度，使心脏对运动或应激反应减弱，从而降低心肌耗氧、增加病人运动耐量，有效治疗心绞痛。

本品能拮抗儿茶酚胺的效应，也用于治疗嗜铬细胞瘤及甲状腺功能亢进。

甲亢的许多症状是β肾上腺素受体活性过高引起，应用本药后，甲亢症状可得到控制，甲状腺激素的分泌并不减少，但外周组织中甲状腺素（T4），三碘甲状腺原氨酸（T3）的转变减少，β-1和β-2受体的活动均处于运动状态。

1.2.2药代动力学

本品口服吸收迅速完全，吸收率大于95%，生物利用度约50%。

口服1.5小时血药浓度达峰值，最大作用时间为1～2小时。

血压的降低与血药浓度不平行，而心率减少则与血药浓度呈直线关系。

本药吸收后迅速进入细胞，能透过血-脑脊液屏障及胎盘。

在肝脏广泛代谢，本药的代谢呈基因多态型。

蛋白结合率低，约12%。

半衰期为3～7小时，肾功能不全时半衰期无明显改变。

本品主要以代谢物形式经肾从尿液排出，其中原型物不足5%，能少量分泌入乳汁。

本品不能经透析排除，其药代动力学不受年龄影响。

1.2.3毒理学[8]

本品无致突变作用；

对胎儿无影响；

大鼠以800mg/日口服本品2年，未发现良性及恶性新生物。

2、TJ307简介

2.1TJ307理化性质

本品为白色结晶性粉末。

溶于甲醇，微溶于水和异丙醇，难溶于乙醇，熔点为199-201º

C。

TJ307由美国辉瑞公司开发，FDA批准的美国上市时间是1992年，目前已在全世界几十个国家和地区上市销售。

属于二氢吡啶类钙通道拮抗剂，适用于治疗高血压，单独应用或与其他抗高血压药合用；

也可用于稳定型心绞痛患者，尤其是对硝酸盐的β阻滞剂无效者。

2.2TJ-307药学研究综述

2.2.1药理毒理

TJ307是二氢吡啶类钙拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂）。

心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。

本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。

其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。

本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。

治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用，但在整体动物实验中未见。

本品不影响血浆钙浓度。

15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了本品的抗高血压作用。

轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。

降压效果平稳，峰谷值差别不大。

降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高血压者（舒张压105-114mmHg）的疗效比轻度高血压者（舒张压90-104mmHg）高，血压正常者服药后没有明显作用。

本品降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低收缩压的作用对老年人更强。

2.2.2药代动力学

本品口服后吸收完全但缓慢，6-12小时达到峰浓度。

单次口服5mg，血药峰值为3.0ng/ml；

单次口服10mg，血药峰值为5.9ng/ml。

绝对生物利用度为64%-90%，不受饮食影响。

循环中的药物约95%以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg。

持续用药后7-8天达到稳态血药浓度。

本品以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢产物（90%）。

终末半衰期（t1/2）健康者约为35小时，高血压病人延长为50小时，老年人65小时，肝功受损者60小时，肾功能不全者不受影响。

本品10%以原型、60%以代谢物的形式从尿中排出，20%-25%从胆汁或粪便排出。

本品不被血液透析清除。

肾功能不全对本品的药代动力学特点没有显著影响。

老年患者和肝功能不全患者对本品的清除率降低，药时曲线下面积（AUC）约增加40%-60%。

中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。

三、立题依据及意义

有人总结出降压治疗过程中一种规律—“10定律”,即平均每降低10mmHg血压就要增加一种降压药物,为达到目标血压常需要三种以上降压药物合用,因此选用每日口服1次和药物间相互作用少的降压药物显得尤为重要。

为了满足广大高血压患者的需要和提高服药依从性,降压药的复方制剂应运而生。

我国早在20世纪60年代就开始研制复方降压药物,先后研制并应用的复方制剂有多种,但多选择中枢作用药或利尿剂作为搭配药。

以中枢作用药与利尿剂联合为主的复方制剂:

复方降压片、复方降压素片、复方降压胶囊、复方利血平片、复方可乐定、复方地舍平片（降压乐,安降乐）、复方催压降片、复方降压平片（北京降压0号）、常药降压片、脉舒静片、降压静片、维压静片、安降片。

以中枢作用药与扩血管药联合的:

安达血平（阿达芬）。

以ACEI与利尿剂联合的:

复方卡托普利片（克甫定）。

以α受体阻滞剂与利尿剂联合的:

复哌嗪。

以利尿剂与利尿剂联合的:

复方氨苯蝶啶（利降平）、复方阿米洛利片（武都力,蒙达清）。

中西药合剂:

新降片、复方罗布麻片、珍菊降压片（菊乐宁降压片）、安速降压片。

国外的复方降压制剂起步比我们晚,但选择的药物比我们新。

我国的复方降压制剂的最大缺憾是大型临床试验不足。

近年来,对复方降压制剂的研究越来越重视,不但体现在剂型的改进和制剂的更新,而且还出现了新的给药系统。

更加令人耳目一新的是,复方制剂的组成已经有了新的概念,不再是单纯几种降压药物的合理搭配,而是考虑到整个心脑血管疾病的综合防治。

英国研制出一种新的复方制剂,包括一种降脂药、三种降压药、叶酸和阿司匹林,美国也研制出了用于防治心脑血管病的“多药片”。

尽管这些复方制剂的效果尚需得到循证医学的验证,但是综合控制多重的心血管病危险因素这一理念已获得心血管医学界的广泛认同。

本文选用的模型药TJ305和TJ307均是比较理想的降压药。

TJ305为水溶性非内在拟交感活性的B受体阻滞剂，能降低交感神经活动，改善心肌供血，使心率减慢，口服吸收迅速完全，吸收率大于95%，生物利用度约50%。

口服1.5小时血药浓度达峰值，最大作用时间为1～2小时；

TJ307二氢吡啶类钙拮抗剂，扩张外周血管作用强，对心脏传导、抑制作用弱，可引起反射性心率增快、头痛、颜面潮红、下肢水肿等不良反应，且呈剂量依赖性，口服后吸收完全但缓慢，6～12小时达到峰浓度。

他们通过不同的作用途径，达到了相同的降血压效果。

两者联合不仅能协同降低血压，而且可抑制由于降压而引起的反射性心率增快，同时对心、脑、肾等靶器官具有保护作用。

有研究证实[9]，单药组及联合组均能明显降低血压，但联合组血压下降有较强的趋势，随着治疗时间的延长，降压的幅度将比单药组更大，血压更平稳。

而且联合组在4周治疗期间与单药组治疗对比，血压