类风湿关节炎超药品说明书用药专家共识广东省药学会Word格式文档下载.docx

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氢化可的松

注射用氢化可的松琥珀酸钠

氢化可的松注射液

泼尼松龙

氢化泼尼松注射液、赣鹰

利君、强的松龙

甲基泼尼松龙

美卓乐、尤金、甲强龙、米乐松

曲安奈德

醋酸曲安奈德注射液

痛息通、康宁克通-A

地塞米松

地塞米松磷酸钠注射液

地塞米松钠注射液

利美达松、息洛安

倍他米松

得宝松

川欣

2、csDMARDs

甲氨蝶呤

来氟米特

密都

爱若华、妥抒、关平

注射用甲氨蝶呤

甲氨蝶呤注射液

柳氮磺吡啶

硫酸羟氯喹

环孢素

艾拉莫德

环磷酰胺

硫唑嘌呤

维柳芬、舒腹捷

赛能

新山地明、环孢素胶囊

新赛斯平（胶囊）

艾得辛

安道生

依木兰、硫唑嘌呤片

柳氮磺吡啶肠溶片、长建宁

纷乐

强盛、新赛斯平（口服溶液）

注射用环磷酰胺

青霉胺

青霉胺片

3、bDMARDs

依那西普

恩利

英夫利西单抗

类克

阿达木单抗

修美乐

托珠单抗

雅美罗

4、bsDMARDs

TNF受体-抗体融合蛋白

益赛普

强克

5、植物药制剂

雷公藤

雷公藤多苷片

雷公藤片

昆明山海棠片、昆仙胶囊

白芍总苷

帕夫林

青藤碱

盐酸青藤碱肠溶片

6、核素药物

锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐

云克

2国内说明书外用法治疗RA的药品

目前国内临床治疗RA属说明书外用法的风湿免疫科药品主要有泼尼松、甲氨蝶呤片、复方环磷酰胺片和利妥昔单抗（见表2）。

2.1糖皮质激素

糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能迅速改善关节肿痛和全身症状。

2010年国内RA诊断及治疗指南[3]推荐激素治疗RA的指征主要包括：

①伴有血管炎等关节外表现的重症RA；

②不能耐受NSAIDs的RA患者作为“桥梁”治疗；

③其他治疗方法效果不佳的RA患者；

④伴局部激素治疗指征（如关节腔内注射）。

目前已证实激素联合DMARDs可提高RA患者临床、功能及结构的疗效[4]，包括起始高剂量而后快速减量，或较低剂量维持1～2年。

然而，考虑到长期使用低剂量激素治疗的安全性问题（如骨质疏松、动脉粥样硬化等），目前已不主张长期使用小激素治疗RA。

2010年EULAR/美国风湿病学年会（ACR）关于RA治疗推荐[5]建议小-中剂量激素联合sDMARD（s）治疗作为初始短期治疗可取得良好疗效。

2013年EULAR更新的RA治疗推荐[1，4]进一步明确，小剂量激素（泼尼松≤7.5mg/d或其它等效剂量的激素）可作为RA起始治疗方案的一部分，疗程最长不超过6个月，并应采取补充钙剂、维生素D等减少激素副作用的措施；

对于伴有血管炎、心、肺或神经系统等受累的重症RA患者，可使用中-高剂量激素。

目前国内临床常用的口服激素包括醋酸可的松、醋酸泼尼松、甲泼尼龙及醋酸地塞米松，其中可的松因抗炎作用弱、疗效较差且不良反应较大，很少用于自身免疫病的抗炎治疗；

地塞米松片因长期口服对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响较大，也很少长期口服。

甲泼尼龙（美卓乐、尤金）有RA适应证，而临床最常用的口服激素泼尼松片尽管国外有RA适应证，但国内无RA适应证（见表2）。

注射用激素绝大多数药品说明书均有RA适应证，除了氢化可的松注射液和川欣（倍他米松磷酸钠注射液）。

关节腔内注射激素有利于减轻关节炎症状。

国内可用于关节腔内注射的激素包括倍他米松、曲安奈德、地塞米松、泼尼松龙及氢化可的松等，说明书均有RA适应证。

需要注意的是，不是所有的有国内RA适应证的注射用激素都可以关节腔内注射，如国内甲强龙只能静脉注射，不能关节腔内注射，而国外有专门用于关节腔内注射的甲强龙。

关节腔内注射激素应注意2次间隔至少3个月，并且每年不应超过3次。

过频的关节腔穿刺可能增加感染风险，并可发生类固醇晶体性关节炎。

2.2DMARDs

2.2.1甲氨蝶呤片

MTX是国内、美国及欧洲RA治疗指南[1-3]公认的首选DMARD，是治疗RA的“锚药物（anchordrug）”。

国外MTX的说明书有RA适应证，美国FDA批准MTX用于治疗成人严重RA。

国内MTX药品有口服片剂和注射液，其中临床上最常用的MTX口服剂型国内说明书无RA适应证，注射剂型中MTX注射液（密都）说明书有RA适应证。

另外，由于国产MTX说明书的主要适应证为各型急性白血病及多种恶性肿瘤，往往容易给RA患者造成误解及恐慌。

MTX可抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，同时具有抗炎作用。

2010年EULAR/ACR关于RA治疗推荐[5]中明确提出MTX应作为活动期RA患者起始治疗方案的一部分，2013年EULAR更新的RA治疗推荐仍保留了这一条推荐[2]。

EULAR推荐的MTX最佳剂量是25～30mg/周（存在限制剂量的副作用时减少剂量）[1，6]。

考虑到中国人体型及体表面积较外国人相对要小，因此2010年国内RA诊断及治疗指南[3]推荐的MTX常用剂量为7.5～20mg/周。

MTX治疗RA可口服或注射给药。

目前国内注射用MTX可用于静脉注射、肌肉注射、鞘内注射等，国外说明书尚有皮下注射的用法。

皮下注射MTX治疗RA的生物利用度显著高于口服，且胃肠道副作用更低[7]。

国内临床已逐步开始应用皮下注射MTX治疗RA[8-9]。

MTX常见不良反应有恶心、呕吐、口炎、腹泻、脱发、皮疹和肝损害，少数出现骨髓抑制，偶见肺间质病变。

用药期间应适当补充叶酸，可减少皮肤黏膜损害、胃肠道不良反应及转氨酶升高的发生率[10-11]。

一项为期48周随机、双盲、安慰剂对照临床试验推荐的补充叶酸用法为：

MTX用量＜15mg/周，服叶酸1mg/d或使用MTX24h后服亚叶酸2.5mg/周[11]。

2.2.2环磷酰胺（CTX）

CTX较少用于RA，对于重症患者，在多种药物治疗难以缓解时可酌情使用。

2010年EULAR/ACR关于RA治疗推荐[5]建议对于难治性的严重RA患者或现有生物制剂及DMARDs有禁忌的患者，CTX是可考虑使用的药物之一。

然而，2013年EULAR更新的RA治疗推荐[1]删除了这一条，理由是现有的其他生物和非生物DMARDs可有效地控制RA病情，而CTX用于治疗RA的受益/风险比并不令人满意，因此不建议作为一线治疗药物，仅用于少数特殊情况，如伴有血管炎、心、肺或神经系统等受累的重症RA患者。

2010年国内RA诊断及治疗指南推荐CTX的常用剂量为400mg/2～4周[3]。

国内CTX的剂型有针剂和口服。

进口CTX针剂（Endoxan，安道生，100mg/瓶或200mg/瓶）说明书有RA适应证，国产注射用CTX的说明书无RA适应证。

口服环磷酰胺片（50mg/片）或复方环磷酰胺片（每片含CTX成分50mg，人参茎叶总皂苷50mg）的国内说明书均无RA适应证。

口服CTX治疗RA属于说明书外用法，具体用法为，每天口服CTX成分1～2mg∙kg-1∙d-1[3]。

使用CTX时需注意骨髓抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎及其他不良反应如脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。

2.3生物制剂

利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是抗CD20的嵌合人/鼠单克隆抗体，能清除B细胞，国外批准的适应证是TNF-α拮抗剂治疗不耐受或有禁忌证的活动期RA患者。

2012年ACR推荐[2]及2013年EULAR更新的RA治疗推荐[1]均建议利妥昔单抗可用于MTX或其它csDMARDs类药物治疗反应欠佳的RA患者，而并非一定在使用TNF-α拮抗剂治疗无效后才可以使用，并且在某些特殊情况下，利妥昔单抗可能作为一线生物制剂，如合并淋巴瘤、潜伏结核感染而抗结核药禁忌，居住在结核流行区及脱髓鞘疾病病史的RA患者[1]；

合并5年内治疗过的实体恶性肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌、治疗过的黑色素瘤皮肤癌或淋巴组织恶性肿瘤的RA患者[2]。

利妥昔单抗最常见的不良反应是输液反应，静脉给予糖皮质激素可降低其发生率和严重度。

其他不良反应包括高血压、皮疹、瘙痒、发热、关节痛等，可能增加感染机率。

2013年英国风湿病学会（BSR）/英国风湿病卫生专业人员协会（BHPR）关于利妥昔单抗治疗RA的指南[12]推荐：

利妥昔单抗常规与MTX联用，如果有MTX禁忌症，可单独使用利妥昔单抗或联合使用来氟米特；

在开始使用利妥昔单抗、重复使用前及使用后4～6个月时应检查免疫球蛋白水平，重复使用利妥昔单抗前IgG＜6g/L的患者感染风险提高；

利妥昔单抗禁用于有活动感染及严重免疫功能不全的患者；

有重复感染或慢性感染病史、容易导致严重感染的患者慎用；

未进行肺炎链球菌疫苗接种的患者需要在开始利妥昔单抗治疗4～6周前进行免疫接种；

应在开始利妥昔单抗治疗前及每年进行流感疫苗接种；

使用利妥昔单抗治疗前应评估发生乙型或丙型肝炎病毒感染的风险，对于慢性乙型肝炎病毒感染的患者应权衡利弊进行抗病毒治疗；

对于既往或目前有乙型或丙型肝炎病毒感染的患者，应定期检测肝炎病毒表面抗原情况；

出现进行性多灶性白质脑病时应终止利妥昔单抗治疗。

表2国内药品说明书外用法用于治疗RA的药品*

药品名称

国内已批准的适应证

规格

用法用量

依据及其等级**

（国外说明书、Thomson有效性、推荐级别和证据强度）

醋酸泼尼松片

主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。

适用于结缔组织病，系统性红斑狼疮，严重的支气管哮喘，皮肌炎，血管炎等过敏性疾病，急性白血病，恶性淋巴瘤以及适用于其他肾上腺皮质激素病症等。

5mg/片

通常为小剂量（≤7.5mg/d），口服

美国FDA已批准泼尼松用于治疗成人RA、幼年RA。

成人RA：

有效性等级ClassI，推荐级别ClassIIa，证据强度CategoryB；

幼年RA：

有效性等级ClassI，推荐级别ClassIIa，证据强度CategoryB。

甲氨蝶呤片

各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤；

头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；

乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。

2.5mg/片

7.5～25mg口服qw

美国FDA已批准MTX用于治疗对一线治疗包括足剂量NSAIDs效果欠佳或不耐受的成人严重RA。

有效性等级ClassI，推荐级别ClassⅡb，证据强度CategoryB。

环磷酰胺片/复方环磷酰胺片

适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、神母细胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各种肉瘤及肺癌等。

每片含环磷酰胺50mg

CTX成分1～2mg∙kg-1∙d-1口服qd

美国FDA未批准CTX用于治疗成人RA。

有效性等级ClassⅡb，推荐级别ClassⅡb，证据强度CategoryB。

利妥昔单抗注射液

1.复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗；

2.先前未经治疗的CD20阳性III～IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP化疗（CTX、长春新碱和泼尼松）8个周期联合治疗；

3.CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（CTX、阿霉素、长春新碱、泼尼松）8个周期联合治疗。

100mg/10mL

500mg/50mL

第一疗程予静脉输注500～1000mg/次，0周和2周各1次；

根据病情可在6～12个月后接受第二个疗程。

1.美国FDA未批准利妥昔单抗用于与MTX联合治疗对MTX疗效欠佳的成人RA。

有效性等级ClassⅡa，推荐级别ClassⅡb，证据强度CategoryB。

2.美国FDA已批准利妥昔单抗用于治疗对一种或多种TNF拮抗剂疗效欠佳的成人中重度RA，需与MTX联合治疗。

注：

*临床提供证据来源[1-3]；

**证据等级分级来自美国ThomsonHealthcareMICROMEDEX数据库

附：

关于依据等级的说明

已批准的适应证：

指我国国家食品药品监督管理局（SFDA）已批准的，在该药品说明书中明确列举的适应证。

依据等级：

指该“药品说明书之外的用法”的循证医学证据情况，主要包括国内的临床诊疗指南和国际循证医学证据2部分内容。

对“说明书之外的用法”在临床使用中的有效性、是否推荐和证据等级等3方面信息进行了详细的描述。

Thomson有效性等级包括治疗有效、证据支持有效、有效性具有争议和治疗无效4个等级，有效性等级是依次减弱，具体含义见表3。

推荐等级包括推荐使用、大多数情况下推荐使用、在某些情况下推荐使用、不推荐使用和不明确5个等级，推荐等级是依次减弱，具体含义见表4。

证据等级：

包括A类、B类、C类和没有证据4类，证据等级是依次减弱，具体含义见表5。

表3有效性等级

等级

是否有效

含义

ClassI

治疗有效

（Effective）

药物治疗方案对特定适应证的证据和（或）专家意见表明治疗有效

ClassIIa

证据支持有效

（EvidenceFavorsEfficacy）

药物治疗方案对特定适应证有效性证据和（或）专家意见存在分歧，但证据和（或）专家意见倾向有效

ClassIIb

有效性具有争议

（EvidenceisInconclusive）

药物治疗方案对特定适应证有效性的证据和（或）专家意见存在分歧，证据和（或）专家意见对其有效性存在争议

ClassIII

治疗无效（Ineffective）

药物治疗方案对特定适应证的证据和（或）专家意见表明治疗无效

表4推荐等级

是否推荐