规范新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准化学物质.docx

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规范新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准化学物质

规范：

新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：

化学物质

ICH三方协调指导原则

在1999年10月6日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。

1介绍

1.1指导原则的目的

1.2背景

1.3指导原则的范围

2一般概念

2.1定期试验

2.2出厂与货架寿命认可标准的比较

2.3过程检验

2.4设计和开发中考虑的问题

2.5有限的申报数据

2.6参数释放

2.7可替代的方法

2.8药典方法和认可标准

2.9技术进展

2.10原料药对其制剂规范的影响

2.11参比标准品

3指导原则

3.1规范：

定义和论证

3.1.1规范的定义

3.1.2规范的论证

3.2常规试验/标准

3.2.1新原料药

3.2.2新药制剂

3.3专属性试验/标准

3.3.1新原料药

3.3.2新药制剂

4术语

5参考资料

6附件

规范：

新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：

化学物质

1介绍

1.1指导原则的目的

本指导原则旨在尽可能建立起一套全球性的新原料药和新药制剂的规范。

它提供了化学合成的新原料药及其制剂认可标准的制定、论证和试验方法的选择的指导，这些新药尚未在美国、欧盟、日本注册。

1.2背景

规范由一系列的试验、有关分析方法和认可标准组成，认可标准以限度值、范围或其他描述来表示。

规范建立了一套新原料药和/或制剂都必须遵循的、与其用途相适用的认可标准。

“符合规定”是指原料药和制剂按照给定的方法试验，结果符合认可标准。

规范是重要的质量标准，它由生产商提出和验证，由管理机构批准并作为批准产品的依据。

规范是确保原料药与制剂的质量和一致性的总方案的一部分。

方案的其他部分包括制定规范所依据的研发期间的产品全论证的试验方法、原材料的检验、生产过程中的检验、稳定性试验等。

规范是用来进一步论证原料药和制剂的质量，而不是确立所有性质。

故在规范中应着重检验能反映药物安全、有效的性质。

1.3指导原则的范围

新原料药和制剂的质量是由其设计、研发、生产过程的控制、GMP控制和生产工艺的论证，以及研发和生产中使用的规范所决定的。

本指导原则所阐述的规范，即其中所含的检验项目、方法以及认可标准在评价新原料药与制剂释放时和货架寿命期间的质量上起重要作用。

规范是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的内容。

上述所列举地各部分对确保生产高质量的原料药及制剂都是必不可少的。

本指导原则只涉及批准上市的新药制剂（包括复方制剂）或原料药，不涵盖临床研究阶段的药物。

本指导原则可适用于合成及半合成抗生素和低分子合成肽；然而它尚不适合应用于高分子肽、多肽、生物/生物技术制品。

ICH指导原则规范：

“生物/生物技术制品的试验方法和认可标准”阐述了对生物/生物技术制品的规范、试验项目和方法。

本指导不涵盖放射药物、发酵制品、寡聚核苷酸、草药和来源于动植物的粗制品。

本指导原则提供了所有的新原料药和制剂都应建立的认可标准，即常规的认可标准；也提供了对某些原料药和/或制剂的专门的标准。

但它不包罗万象。

新的分析技术在不断发展，现有技术在不断改进，这些新技术经论证后应于采用。

本指导原则中所述的剂型包括固体口服制剂、液体口服制剂和非肠道用制剂（大、小容积）。

这并不意味着只有这些剂型，也并不限制指导原则对其他剂型的适用性。

规范中所提及的剂型可作为例子，这些例子可用于其他未讨论到的剂型。

对于其他剂型如吸入剂（粉末剂、溶液等）、局部用药制剂（霜剂、膏剂、凝胶剂）和透皮吸收剂，也鼓励应用本指导原则中的概念。

2一般概念

下列概念在起草和制定协调性规程中非常重要，虽然他们不普通适用，但在特定的情况下应逐项进行考虑。

本指导原则对每一个概念进行了简洁的定义，并指出其应用环境。

通常情况下，建议申报者在实施这些概念前应经论证并经有关当局批准。

2.1定期试验

定期试验是指投放市场前对预选批数和/或在预定时间间隔进行的特定试验，而不是逐批检验。

前提是认为未测定的批次仍符合这一产品的所有的认可标准。

这表示试验次数少于整个试验计划，因而在执行前必经论证并报有关当局批准。

这一概念可应用于固体口服制剂残留溶剂和微生物试验等。

申报时可能只有有限的数据（见2.5）。

因此，本概念通常批准后才能实施。

定期试验结果如有不符合认可标准的情况，应通报有关管理机构，如果这些试验结果证明需恢复常规试验，则需进行逐批释放试验。

2.2出厂与货架寿命认可标准的比较

对于药物制剂，出厂和货架寿命规范的认可标准可以不同。

制剂出厂标准比货架寿命标准更严格，如对含量和杂质（降解产物）的限度要求。

在日本和美国，这一概念只用于内控标准，而不是法定标准。

因此在这些地区，法定的认可标准从出厂到货架寿命期均相同。

但申报者可选用较高的内控标准作为释放标准，以确保产品在货架寿命期间仍符合法定的认可标准。

在欧盟，当出厂和货架寿命的标准不同时，管理机构要求提供各自的标准。

2.3过程检验

本指导原则中所述的“过程中检验”是指在原料药和制剂生产过程中进行的检验，而不属于出厂前正式批检验。

某些生产过程中的检验，仅仅是为了在某一操作阶段内调解工艺中的参数，如包衣前片芯的硬度和脆碎度及片重，在规范中可以不包括这些检验。

某些生产过程中的检验项目，其认可标准与出厂要求一致或更严格（如溶液的pH），当这些项目收载于规范中时，可能更充分地满足规范的要求。

在这种情况下，应论证试验结果或产品的各项特性从生产阶段到成品均不改变。

2.4设计和开发中考虑的问题

在新原料药和制剂研发中积累的经验和数据是制定规范的基础。

在此基础上可建议删除或替代一些试验。

举例如下：

•原料药和固体制剂的微生物试验，在开发研究中表明其不支持微生物的存活和生长。

（见判断图#6～#8）。

•药品容器的渗出物，已被反复证明在药物制剂中未发现渗出物或其量在可接受的安全性标准之内。

•粒度试验也属于这个范畴，根据产品性能可在生产过程中检验或在出厂时检验。

•溶出度试验由易溶于水的原料药制成的立即释放的固体口服制剂，如果在开发研究中已证明有稳定的快速释放特性，其溶出度试验可用崩解试验来替代。

[见判断图7

（1）～7#

（2）]。

2.5有限的申报数据

在申报时，由于仅有限的数据可被采用，所以会影响认可标准的制定。

因此，如果在原料药或制剂的生产中获得新的经验（入某一特定杂质的认可限度），有必要建议修订认可标准。

申报的认可标准必须在注重安全性和有效性的基础上制定。

当申报时只获得有限的数据时，有必要随着更多资料的获得，对最初批准的试验和认可标准重新审核，必要时可以降低或提高认可标准。

2.6参数释放

在某些情况下，经管理机构批准后，对制剂来说，参数释放可替代常规的释放检验。

最终灭菌制剂的无菌检验就是一例。

在此情况下，每个批次的释放取决于对特定参数的监测结果的满意度，即对制剂生产最终灭菌阶段的温度、压力和时间。

这些参数通常可以被更精确的控制和测定，因此在判断无菌结果时，它们比最终产品的无菌试验更可靠。

在参数释放的方案中，可包括适当的试验室试验（如化学或物理指示方法）。

值得注意的是，在提出参数释放前，无菌工艺应该经过充分论证，并定期重新论证，以表明其始终保持在有效的状态。

在进行参数释放时，仍应在规范中列入间接控制的项目（如：

无菌）及与其相关的试验方法。

2.7可替代的方法

可替代的方法是指在测定某个项目时，它与法定的方法相比，在控制原料药或制剂质量的程度上相当或更优越。

如：

片剂在生产中不降解，出厂时可用光谱法来代替法定的色谱法。

但货架寿命期间的产品仍应以色谱法来检定其是否符合认可标准。

2.8药典方法和认可标准

某些方法在每个地区的药典中都有收载，只要合适，都应使用药典方法。

不同地区的药典方法和/或认可标准会存在差异，只要所有地区的管理机构都能接受协调后的方法和认可标准，就可能得到协调一致的规范。

本指导原则的充分利用，取决于在新原料药或制剂规范中，是否能对一些常规项目的药典分析方法进行协调。

欧洲药典、日本药局和美国药典的药典讨论组（PDG）已承诺尽快统一这些分析方法。

一旦取得协调，统一的方法和认可标准就可以在三个地区的规范中采用。

例如，达成协调后，使用日本药典方法得到的无菌数据以及它的方法和认可标准在这三个地区注册时，均认为是可以接受的。

为体现这些方法的协调，三国药典已同意在有关章节中附加说明：

来自三国药典这些项目的分析方法和认可标准是等效的，因此可相互替换。

鉴于本指导原则的总体价值与药典的分析方法和认可标准的协调程度有关，Q6A专家工作组一致同意：

三国药典任何一方均不得擅自修改已达成协调的各论。

按照药典讨论组对已经协调的各论和章节的修改的程序，“任何药典在批准和出版后均不得擅自修改任何各论和章节”。

2.9技术进展

新的分析技术在不断出现，现有技术在不断改进，当认为这些新技术能提供更进一步的质量保证或经证明其合理性，就应予采用。

2.10原料药对其制剂规范的影响

通常，原料药中已控制的质检项目在药物制剂中不必重复。

如：

制剂中就不必检查意在原料药中控制过的并且不属于降解产物的杂质。

在ICH“新药制剂杂质”指导原则中有详细说明。

2.11参比标准品

参比标准品或参比物质系指在含量测定、鉴别、纯度试验中作为标准的物质。

它应具有与其用途相适应的质量要求，常通过增加常规试验以外的方法来检验和评价。

用于新原料药含量测定的参比标准品，其杂质应严格地鉴定和控制，其纯度应用定量的方法测定。

3指导原则

3.1规范：

定义和论证

3.1.1规范的定义

规范由一系列的试验、有关分析方法和认可标准组成，这些认可标准以限度值、范围或其他描述来表示，它建立了一套新原料药和制剂都必须遵循的、与其用途相适用的认可标准。

“符合规范”是指原料药和制剂按照给定的方法试验，结果符合所建立的认可标准。

规范是重要的质量标准，它由生产商提出和验证，由管理机构批准，并作为批准产品的条件。

除了出厂试验外，规范中可能还列出了生产过程中的试验（见2.3）、定期试验和其他不必每批必检的试验。

在这种情况下，申报者应申明哪些试验是每批必检的，哪些试验不必每批必检，并对实际的实验频次进行论证和说明。

在没有进行每批必检的情况下，应能保证原料药或制剂一旦被检验，其结果应符合认可标准的规定。

应注意，如要修改经批准的规范，事先需经管理部门批准。

3.1.2规范的论证

规范最初提出时，应对每一个方法和每一个认可标准进行论证。

论证包括有关的研究开发资料、药典标准、用于毒理和临床研究的原料药及制剂的试验资料、加速试验和长期稳定性研究的结果；另外，还应考虑分析方法和生产可能波动的合理范围，全盘考虑是非常重要的。

指导原则中未提及的一些其他方法也可以使用和接受。

如用其他替代的方法，申报者应论证其合理性。

论证应以新原料药的合成和制剂生产工艺中获得的数据为基础。

对某一给定方法或认可标准的论证，可以考虑理论偏差，但无论使用哪种方法，应由所得的实际结果来决定。

制定和论证规范时，应考虑稳定性和生产规模放大论证批次的试验结果，特别是初步稳定性试验批次的结果。

如果计划有多个生产场所，在建立最初的检验项目和认可标准时，应考虑这些场所的数据，因为在任何场所，所得到的越来越和制剂的生产经验是有限的。

如果根据一个有代表性的场所的数据来制定检验项目和认可标准，那么各个其他生产场所生产出来的产品均应符合该标准。

以图表形式呈报试验结果有助于合理评价各自的认可标准，尤其是含量和杂质量。

呈报的试验结果中应包括研究开发工作的数据，还应包括拟上市生产的新原料药或新药制剂的稳定性数据。

删去规范中的试验项目，应已开发研究中的数据和工艺论证的数据为基础。

3.2常规试验/标准

实施以下各节推荐的内容时，应考虑ICH指导原则“分析方法论证文本”和“分析方法论证：

方