年产1亿片卡托普利片剂生产工艺设计Word下载.docx

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对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。

【药代动力学】

本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。

口服后15分钟起效，1～1.5小时达血药峰浓度。

持续6～12小时。

血循环中本品的25%～30%与蛋白结合。

半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。

降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。

在肝内代谢为二硫化物等。

本品经肾脏排泄，约40%～50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。

本品不能通过血脑屏障。

本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。

【适应症】 

高血压、心力衰竭。

【用法用量】 

（1）高血压，口服一次12.5毫克（半片），每日2～3次，按需要1～2周内增至50 

毫克 

（2片），每日2～3次，疗效仍不满意时可加用其他降压药。

（2）心力衰竭，开始一次口服12.5毫克（半片），每日2～3次，必要时逐渐增至50 

（2片），每日2～3次，若需进一步加量，宜观察疗效，2周后再考虑；

对近期大量服用利尿剂，处于低钠/低血容量，而血压正常或偏低的患者，初始剂量宜用6.25 

毫克（1/4片），每日3次，以后通过测试逐步增加至常用量。

【不良反应】 

（1）皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或荨麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%～10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。

（2）心悸，心动过速，胸痛。

（3）咳嗽。

（4）味觉迟钝。

【药物相互作用】

（1）与利尿药同用使降压作用增强，但应避免引起严重低血压，故原用利尿药者宜停药或减量。

本品开始用小剂量，逐渐调整剂量。

（2）与其他扩血管药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。

（3）与潴钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。

（4）与内源性前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛同用，将使本品降压作用减弱。

（5）与其他降压药合用，降压作用加强；

与影响交感神经活性的药物（神经节

阻滞剂或肾上腺能神经阻滞剂）以及β阻滞剂合用都会引起降压作用加强，应予警惕。

（6）与锂剂联合，可能使血清锂水平升高而出现毒性。

【药物过量】逾量可致低血压，应立即停药，并扩容以纠正，在成人还可用血液透析清除。

【检查】应符合片剂项下有关的各项规定（附录ⅠA）。

【含量测定】取本品50片（25mg），糖衣片除去糖衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于卡托普利0.45g），置250ml碘瓶中，精密加水100ml，振摇30分钟，使卡托普利溶解，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液50ml，照卡托普利项下的方法，自“加稀硫酸10ml”起，依法测定。

每1ml的碘酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于21.73mg的C9H15NO3S。

【发展进程】卡托普利是于1975年由美国施贵宝公司的三名研究院开发的，由1976年2月申请专利保护，并于1977年获得批准。

1981年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）认证。

1996年2月施贵宝公司对它的专利权到期。

卡托普利是血管紧张素转化酶抑制剂ACEI的代表药物，也是第一个可以口服的ACEI。

近来，有研究发现卡托普利合并坎地沙坦用于治疗慢性心力衰竭可取得较好的疗效，随之，发现越来越多的药物和卡托普利联合用药可增强两者药效。

可见，尽管近年来ACEI，钙离子通道阻滞剂，血管紧张素

受体拮抗剂等各类抗高血压药层出不穷，卡托普利仍在高血压的临床治疗中扮演着重要的角色。

第二章工艺流程说明

1、片剂生产工艺

1、片剂的定义

片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。

片剂以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控释片与肠溶片等。

凡具有不适的臭和味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。

对一些遇胃液易破坏、刺激胃粘膜或需要在肠内释放的药物，制成片剂后应包肠溶衣。

为适应阴道局部用的需要，可制成阴道用片剂。

有些药物也可根据需要制成泡腾片。

本品为白色或类白色片式为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。

2、片剂的生产工艺流程

2.1制备工艺流程

　1.根据配方原料特性查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。

　2.采购原料、来料验收（化验报告、数量、装量、包装、质量）。

　3.所制备剂型、工艺的选择。

　4.领料、挑选、过筛、粉碎、称量。

　5.提取（辅料选用）、干燥、纯化浓缩。

　6.混合制粒（压片：

干法、湿法、直压）。

　7.整粒、总混（颗粒取样化验含量、水分，检查色泽均匀度）。

　8.压片（检查硬度、装量、片重差异、含量、标示量、崩解度）。

　9.挑选、包衣（检查外观光洁度、裂片）。

　10.包装（检查成品外观、数量、质量）。

　11.入库。

2.2剂型的选择

1.药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。

若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度与临床疗效。

因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。

2.剂型选择的依据：

①根据临床需要；

②根据用药对象；

③根据药材有效成分的理化性质；

④根据口服用量选择。

3.剂型选择的重要性：

①关系临床疗效；

②关系有效成分的吸收多少与快慢；

③关系药物本身的稳定性；

④关系生产成本、经济效益。

3、卡托普利片剂生产各主要工艺工段的选择与设计如下：

领料：

按生产指令从原辅料仓库中领取卡托普利原粉-，淀粉，糖粉，纯化水，硬脂酸镁等，经物净脱包装进入原辅料暂存间。

称量：

原辅料按工艺要求过100目筛，在称量间称取备用。

粉碎：

粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。

起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition或rubbing）和剪切力（cutting或shear）。

在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。

粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作。

①它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。

②有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。

③有助于提高制剂质量。

④有利于药材中有效成分的提取。

粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。

本次设计中辅料（淀粉、糖粉、纯化水、硬脂酸镁）采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。

主药卡托普利采用单独粉碎。

粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机（超细粉）之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。

本次设计中可采用万能粉碎机进行粉碎。

筛分：

筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。

筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。

筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。

筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。

这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。

筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，本次设计中选择旋振筛。

混合：

混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。

混合操作以含量均匀一致为目的。

混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。

混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。

合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。

混合的机理有三种：

对流混合：

在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。

剪切混合：

由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。

扩散混合：

相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。

混合的影响因素有：

a）物料的粉体性质的影响。

b）设备类型的影响。

c）操作条件的影响。

混合度是混合过程中物料混合程度的指标。

本次设计中主要采用三维混合机。

制粒：

制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。

压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是①保证片剂各组分处于均匀混合状态；

②制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；

③合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。

本次设计中采用湿法制粒机，混合制粒在混合制粒间进行制粒，取卡托普利原粉、巯甲丙脯酸，淀粉，糖粉，纯化水，硬脂酸镁加入混合制粒机中，盖严，混合30分钟。

干燥：

干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。

干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。

用于物料干燥的加热方式有：

热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。

本次设计中采用GFG系列沸腾干燥机，干燥在干燥间进行干燥，将上述湿颗粒用高效沸腾干燥机干燥，温度60～70℃，时间约35分钟，水分≤5％，操作时应随时观察有无结料现象，干燥成干颗粒时放凉后，称重。

装入洁净干燥的容器中，贴上物料标志卡，转中间站。

整粒，总混：

制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。

整粒要求颗粒过12目钢丝筛。

本次设计中将上述干颗粒转入整粒总混间，过20目筛网整粒，将整粒过后的物料及过100目筛的硬脂酸镁，加入三维混合机内混合30分钟后，然后装入衬有洁净塑料袋容器中，检验，密封称重，并贴上物料标记卡，送中间站。

压片：

一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛；

用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。

根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混合设备。

计算片重即可压片。

片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要含量后，再求的片剂的理论片重，即片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量

压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。

压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。

压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。

片剂的形状由冲模决定。

上，下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。

按冲模的结构形状可划分为圆形，异形（包括多边形和曲线形）。

本次设计中，采用旋转式压片机，压片在压片间进行压片，从中间站领取检验合格的干混合物，压片。

压片前先试压，检查平均片重、外观、硬度及崩解度，合格后，方能正式开机，开机后，每隔15分钟检查一次片重，并做好记录，试压中的不合格片，做废品处理。

压好的素片放在洁净干燥的容器中，称重，挂上物料标志卡，送中间站。

冲模大小8.5㎜，转速35～40转/分、压力22～27KN，素片外观光洁平滑无杂点，边缘整齐，无缺角，硬度≥30N、素片理论片重为0.065~0.070g/片，重量差异为+5％以内，片厚为3.5～4㎜、崩解时限为10分钟。

包衣、打光：

在包衣间进行包糖衣，操作程序：

隔离层→粉衣层→有色糖衣层→打光。

将蔗糖、滑石粉及食用色素及明胶等包衣辅料，配制成包衣液，以增重50％包糖衣，用蜡打光抛光后，移入晾片间，以托盘均匀摊铺，晾片12小时。

将晾片过后的药片用双层无毒塑料袋盛装，置洁净不锈钢桶中，挂上状态标示，入中间站存放，请验。

包装：

包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。

片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；

某些对光敏感的药片，应采用避光容器。

一般分为多剂量包装和单剂量包装。

本设计采用单剂量包装。

包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。

是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。

用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。

单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。

（1）内包装、外包装

内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。

内包装备瓶：

根据批包装指令从包材库领取卡托普利片聚乙烯瓶、盖，核对品名、数量、检验报告书，检查包装情况，脱去外包经物送入固体制剂车间内包材暂存间，挂上状态标志卡，备用。

内包装（（包装规格：

25mg/片））：

在包装间将已检验合格的糖衣片进行分装操作。

包装规格为12片/板。

外包装，按《外包装SOP》进行外包装。

首先确认包装材料的名称、数量、规格、类型、及物料代码，确认外包间清场符合要求，设备完好。

将小盒、标签在打码机上进行打码（产品批号、生产日期和有效期至），批号印制清晰且位置正确；

打印品经QA现场监控员确认后方可大量印制。

包装规格为2板/小盒,1000小盒/箱。

（2）标签、说明书

根据药品管理法的规定：

药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。

标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。

标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。

说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。

贴签：

标签位置统一、端正、逢中，倾斜度≤3mm。

装小盒：

将封好的水泡眼包装好的药两板、一张说明书，以统一的方式装入小盒（说明书绕瓶放入纸盒），并封口。

装箱：

将装盒后的药品1000盒方向一致、整齐的装入纸箱内，并放入装箱单一张。

最后用封口胶封严箱口，每箱横竖各捆包装带两道，打包紧实牢固、整齐美观。

最后用封箱胶封严箱口并在外箱盖上三期印章，QA复核。

将成品送至成品库寄存并挂上待验标志，检验合格后办理入库手续。

生产过程的质量监控要点美观。

工艺卫生和环境卫生：

1、预处理、配料、制粒、整粒、总混、颗粒内包装在D级洁净区内完成；

装在一般生产区内进行。

每个工序生产操作开始前应检查：

——生产场所是否符合清洁卫生要求，并已取得“清场合格证”。

——设备状况是否完好。

——操作人员是否按规定着装。

——操作人员是否按规定程序进入操作间。

——洁净区的温湿度、压差是否在规定范围内。

——各种工具、容器是否已清洁、消毒。

生产操作过程中动作要轻、准、稳，应减少无关的动作和交谈。

操作过程中应避免手与药品直接接触，确需接触时应戴洁净的手套。

不同品种的产品生产不得在同一操作室内同时进行，同一品种不同批号的制剂生产同室操作时应采取有效隔离措施。

生产操作结束后，应严格执行清场管理制度和各项清洁规程，并经QA检查员检查合格后签发“清场合格证”。

2、废水管理和处理：

生产过程中产生的废水经处理符合国家排放标准后，从下水道排放。

生产过程中产生的废渣按《三废管理程序》的规定转至垃圾站倾倒。

生产中产生的废气经处理符合国家排放标准后，排入大气。

3、定性和定量的限度要求：

指标名称

法定标准

内控标准

性状

本品为白色或类白色片，或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品为糖衣片，除去包衣后显白色或类白色。

外观

完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性。

鉴别

（1）取本品的细粉适量（相当于卡托普利50mg），加乙醇4ml振摇使卡托普利溶解，滤过，滤液照卡托普利项下的鉴别

（1）项试验，显相同的反应

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

重量差异

±

5%

4%

卡托普利二硫化物

供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液相应的卡托普利二硫化物色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过卡托普利标示量的3.0%.。

溶出度

≥标示量的80%

≥标示量的90%

含量测定

含卡托普利（C9H15NO3S）应为标示量的90.0~110.0%

含卡托普利（C9H15NO3S）应为标示量的95.0~105.0%

微生物

限度

检查

细菌数

≤1000个/g

≤500个/g

霉菌数

≤100个/g

≤50个/g

大肠埃希菌

不得检出

贮藏条件和注意事项：

遮光，密封保存。

有效期：

24个月。

中间体（半成品）质量标准

取样方法：

按《取样操作规程》（SOP-QA-00-005）进行。

定性和定量的限度要求：

颗粒

检验项目

质量标准

性状

白色或类白色，有类似蒜的特臭，味咸。

。

粒度

应能全部通过12目筛，细粉总量不得过12%。

水分

1.5%～2.0%

含卡托普利应为98%～99.5%。

素片

本品为白色或类白色片。

外观

崩解时限

≤12分钟

遮光、密闭、在洁净区保存。

复验期：

3个月。

第三章物料衡算

物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。

1、物料衡算的基础

物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。

∑G1=∑G2+∑G3+∑G4

式中：

∑G1—输入物料量总和；

∑G2—输出物料量总和；

∑G3—物料损失量总和；

∑G4—物料积累量总和。

当系统内部积累量为零时，上式可以写为：

∑G1=∑G2+∑G3

2、物料衡算的基准

（1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算；

（2）对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。

物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。

3、物料衡算条件

年产量：

1亿片

一年按250个工作日计算，每天一个2班次，每班实际工作8小时。

4、处方

处方系指医疗和生产部门药剂调制的一项重要书面文件，是药物制剂生产的基础和依据。

根据有关参考文献进行处方设计如下：

每20万片投料量规格：

25mg

卡托普利1.28kg6.25mg

淀粉3.08kg15.00mg

糖粉0.82kg4.00mg

硬脂酸镁0.05kg0.25mg

纯化水2.12kg-

5、物料衡算的范围

在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。

为了计算方便，一般要划定物料衡算范围。

根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。

衡算范围一旦划定。

即可视为一个独立的体系。

凡进入体系的物料均为输入项。

离开体系的物料均为输出项。

本设计以一个工段为单位进行计算。

6、原辅料的物料衡算

损耗：

原辅料2%铝塑包装材料1%纸盒包装材料0.5%纸箱包装材料0.05%

设所有原辅料的纯度为99.5%

颗粒收得率98%产品总收得率98%

根据卡托普利片的处方和损耗率确定车间所需物料如下：

每年的原辅料需求量：

每年原辅料需求量=总年量片数×

每片含量÷

收率

每年原辅料需求量：

卡托普利的量：

1*10^8*6.25/98%/99.5%=6.4095*10^8mg=641.00kg

糖粉的量：

1*10^8*4/98%/99.5%=4.1021*10^8mg=410.20kg

淀粉的量：

1*10^8*15/98%/99.5%=15.3830*10^8mg=1538.30kg

硬脂酸镁的量：

1*10^8*0.25/98%/99.5%=0.2563*10^8mg=25.60kg

纯化水的量：

1*10^8/2*10^5*2.125=1062.50kg

每年损耗量：

64100kg*2%=12.82kg

41020kg*2%=8.20kg

153830kg*2%=30.77kg

2560kg*2%=0.512kg