里葆多说明书样本文档格式.docx

里葆多说明书样本文档格式.docx

《里葆多说明书样本文档格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《里葆多说明书样本文档格式.docx（14页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其她蒽环类抗生素）。

【规格】20mg/10ml/瓶

【用法与用量】

本品按20mg/m2，每2～3周一次静脉内给药，因不能排除药物蓄积和毒性增强也许，故给药间隔不适当少于10天。

病人应持续治疗2～3个月以产生疗效。

为保持一定疗效，在需要时应继续治疗。

本品用250ml或500ml,5%（50mg/ml）葡萄糖注射液稀释后使用，静脉滴注30分钟以上。

依照推荐剂量和病人体表面积拟定本品剂量并按下述办法稀释：

剂量＜90mg：

本品用250ml5%（50mg/ml）葡萄糖注射液稀释。

剂量≥90mg：

本品用500ml5%（50mg/ml）葡萄糖注射液稀释。

使用时应注意：

1、禁用于肌肉和皮下注射。

2、禁止使用有沉淀物或其她杂质器材。

3、用灭菌注射器吸取适量本品。

4、由于本品中未加防腐剂或抑菌剂，故必要严格遵守无菌操作。

5、除5%葡萄糖注射液外其她稀释剂或任何抑菌剂都也许使本品产生沉淀。

6、建议将本品滴注管与5%葡萄糖静脉滴注管相连通。

禁止使用在线滤器。

7、使用本品溶液时要谨慎，需戴手套。

如果药液与皮肤或粘膜发生接触，应及时用肥皂水清洗。

本品应用和处置办法与其她抗癌药物相似。

8、为减小滴注反映风险，起始给药速率应不不不大于1mg/min。

如果无滴注反映，后来滴注可在60分钟完毕。

对有滴注反映病人，滴注办法应作如下调节：

总剂量5%应在开始15分钟缓慢滴注，如果病人可以耐受且无反映，接下来15分钟里滴注速度可以加倍。

如果仍能耐受，滴注可在接下来一小时内完毕，总滴注时间90分钟。

9、配伍禁忌：

不得与其她药物混合使用。

特别注意：

浮现初期滴注反映解决　　如果病人浮现初期滴注反映，应及时中断滴注，预先予以适当药物（抗组胺和/或短效类固醇药物），以更慢滴注速度重新开始。

禁止大剂量注射或给用未经稀释药液。

建议本品滴注管与5%葡萄糖滴注管相连接以进一步稀释并最大限度地减少血栓形成和血管外漏危险。

滴注可通过外周静脉给药。

本品禁用于肌肉和皮下注射。

浮现手足红肿综合症（PPE）剂量调节　　浮现手足红肿综合症（PPE），可以减小剂量或延迟给药。

本品剂量调节指南参见表1。

表中毒性级别依照美国国立肿瘤研究所毒性评价原则（NCI-CTC）设定。

表1、浮现PPE症状剂量调节方案

前次予以本品后周数

毒性级别

第4周

第5周

第6周

1级

（轻度红斑，水肿或脱皮但不影响寻常行为活动）

继续给药；

如病人之前曾发生过3,4级皮肤毒性反映，给药应推迟一周。

减量25%继续给药，并恢复4周给药间隔。

2级

（红斑，脱皮或水肿，有影响但可以进行正常活动。

小水泡或溃疡不大于2厘米。

）

给药推迟一周

3级

（发热，溃疡或肿胀影响行走或正常行为，不能正常穿衣。

停止治疗

4级

（扩散或局部感染并发症，或卧床不起或住院）

浮现口腔炎时剂量调节　　当病人浮现口腔炎症状时，可按表2进行剂量调节。

表2、浮现口腔炎剂量调节方案

（无痛溃疡，红斑或轻度疼痛）

如病人之前曾发生过3,4级口腔炎，给药应推迟一周。

或遵医嘱停止治疗。

（疼痛性红斑，水肿或溃疡但可以进食）

（疼痛性红斑，水肿或溃疡不能进食）

（需要接受肠道内或肠道外营养支持治疗）

浮现血液毒性剂量调节　　白细胞减少症是这一人群浮现最多不良反映，嗜中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症也有浮现。

当病人ANC计数＜1,000/mm3和/或血小板计数＜50,000/mm3时需要暂时暂停本品。

当ANC计数＜1,000/mm3时，可在随后治疗中同步予以粒细胞集落刺激因子（G-CSForGM-CSF）治疗，以维持血细胞数量。

特殊病人

肝功能不全病人：

曾对少量肝功能不全病人（胆红素值达4mg/dl）予以20mg/m2本品，血浆清除率和清除半衰期未见变化。

依照以往使用盐酸多柔比星经验，对于肝功能不全病人应减少给药量。

建议当胆红素高于如下数值时考虑减少用量：

血清胆红素1.2～3.0mg/dl，采用惯用量1/2；

不不大于3.0mg/dl时，采用惯用量1/4。

肾功能不全病人：

由于多柔比星由肝脏代谢和经胆汁排泄，故使用本品时剂量不需要调节。

脾切除病人：

当前尚无本品用于脾切除病人经验，故不推荐使用。

【不良反映】

如下引自国外上市盐酸多柔比星脂质体临床文献资料。

对AIDS-KS病人进行临床开放和对照研究显示，与盐酸多柔比星脂质体有关最常用不良反映是骨髓抑制，几乎近一半病人发生。

白细胞减少是病人最常用不良反映，也可见贫血和血小板减少。

这些反映普通在治疗初期便可见，但仅是暂时性。

临床实验中很少有因严重骨髓抑制而停药事件发生。

在浮现血液学毒性反映时，应按“浮现血液毒性剂量调节”办法进行解决。

在临床研究使用盐酸多柔比星脂质体过程中，浮现较常用有临床意义实验室检查异常（≥5%），还涉及碱性磷酸酶升高以及天冬酰胺转移酶和胆红素升高，但这些检查异常被以为与基本疾病关于，而与盐酸多柔比星脂质体无关。

依照报道，在使用盐酸多柔比星脂质体过程中，血红蛋白和血小板减少发生率较低（＜5%），白细胞减少导致脓毒血症更为少见（＜1%）。

上述某些检测指标异常产生也许与HIV感染关于，而非盐酸多柔比星脂质体导致。

其她发生率较高（≥5%）不良反映有：

恶心，无力，脱发，发热，腹泻，与滴注关于急性反映和口腔炎等。

滴注反映重要有潮红，气短，面部水肿，头痛，寒颤，背痛，胸部和喉部收窄感，低血压。

在多数状况下，不良反映发生在第一种疗程。

采用某种对症解决，暂停滴注或减缓滴注速率后通过几种小时即可消除这些反映。

据报道，持续滴注常规盐酸多柔比星病人可见口腔炎，接受盐酸多柔比星脂质体病人亦时有报道。

这并不影响病人完毕治疗。

普通无需调节剂量，除非口腔炎影响病人进食，此时可延长给药间期或减量。

盐酸多柔比星脂质体临床研究中常发生呼吸系统不良反映（≥5%），这也许与AIDS病人机会性感染关于。

KS病人使用本品后可见机会性感染，在HIV引起免疫缺陷病人中常用发生。

在临床研究中，最常用机会性感染是念珠菌病，巨细胞病毒感染，单纯疱疹，卡氏肺囊虫肺炎及单纯鸟分支杆菌感染。

其她不很常用不良反映（＜5%）有手掌-足底红斑性感觉迟钝，口腔念珠菌病，恶心，呕吐，体重下降，皮疹，口腔溃疡，呼吸困难，腹痛，过敏反映涉及过敏症，血管扩张，头晕，厌食，舌炎，便秘，感觉异常，视网膜炎和意识模糊。

手掌-足底红斑性感觉迟钝是一种有痛感红色斑症。

普通病人在治疗6周或更长时间后会浮现这种反映。

该反映也许与剂量和用法有关，通过延长给药间期1～2周或减量后可以缓和，多数病人症状在一两周后即可消失。

严重时可使用糖皮质激素进行治疗。

少数病人症状体现严重，并浮现严重衰弱征象，也许需要停药。

用常规多柔比星制剂治疗时充血性心衰发生率高。

虽然对10例接受盐酸多柔比星脂质体累积用量>

460mg/m2AIDS-KS病人作心肌内膜活组织检查时，9例并未显示蒽环类药物性心肌病，但在使用盐酸多柔比星脂质体发生仍应注意心肌病变风险。

建议AIDS-KS病人用药剂量为每2或3周20mg/m2，当累积剂量>

460mg/m2时仍要注意心脏毒性，这要通过20个疗程，历时约40～60周。

虽然至今尚未见由于盐酸多柔比星脂质体血管外渗而导致局部坏死报道，但盐酸多柔比星脂质体仍被以为是一种刺激性药物。

动物研究显示，盐酸多柔比星以脂质体形式给药减少了外渗伤害也许。

如果发生任何血管外渗迹象（如：

刺痛、红斑）都应及时中断滴注而从另一静脉重新开始。

用冰敷外渗部位30分钟有助于减轻局部反映。

盐酸多柔比星脂质体不可用于肌肉和皮下注射。

既往接受放疗产生皮肤不良反映在使用盐酸多柔比星脂质体时偶见复发。

【禁忌】

本品禁用于对本品活性成分或其她成分过敏病人。

也不能用于孕妇和哺乳妇女。

对于使用α干扰素进行局部或全身治疗有效AIDS-KS病人禁用本品。

【注意事项】

如下引自国外上市盐酸多柔比星脂质体临床文献资料。

心脏损害：

所有接受盐酸多柔比星脂质体治疗病人均应经常进行心电图监测，发生一过性心电图变化如T波平坦，S-T段压低和心律失常等时不必及时中断盐酸多柔比星脂质体治疗。

然而，QRS复合波减小则是心脏毒性重要指征。

当浮现这一变化时，应考虑采用检测蒽环类药物心脏损害最可靠办法进行检查，如心肌内膜活检。

与心电图相比，考察和监测心脏功能更为特异办法是通过超声心动描记术或多孔动脉造影术（MUGA）测定左室射血分数。

在使用盐酸多柔比星脂质体前应常规采用这些办法检测，在治疗期间应定期复查。

当盐酸多柔比星脂质体累积剂量超过450mg/m2时必要在每次用药前考虑评估心脏功能。

每当怀疑浮现心脏病变时，如左室射血分数低于治疗前和（或）低于预后相应值（＜45%），均应进行心肌内膜活检，必要对继续治疗益处与产生不可逆性心脏损害危险进行认真评价。

在定期复查无心电图变化状况下，心肌病变而产生充血性心衰也许会突然发生，亦可在停药后数周才浮现。

在用蒽环类药物治疗期间，上述各种监测心脏功能评估实验和办法应按如下顺序使用：

心电图监测，左室射血分数，心肌内膜活检。

当测定成果显示出心脏损害与使用盐酸多柔比星脂质体关于时，应认真权衡继续治疗益处与心脏损伤利害关系。

对于有心血管病史病人，只有当利不不大于弊时才干接受盐酸多柔比星脂质体治疗。

心功能不全病人接受盐酸多柔比星脂质体治疗时要谨慎。

对已经用过其她蒽环类药物病人，应注意观测。

盐酸多柔比星总剂量拟定亦应考虑既往（或同步）使专心脏毒性药物，如其她蒽环类/蒽醌类药物，或氟尿嘧啶之类药物。

骨髓抑制：

许多使用盐酸多柔比星脂质体治疗AIDS-KS病人均有艾滋病或许多合用药物等引起基本骨髓抑制。

对于此类病人，骨髓抑制看来是剂量限制性不良反映。

由于也许发生骨髓抑制，故在用药期间应经常检查血细胞计数，至少在每次用药前作检查。

持续性骨髓抑制可导致重复感染和出血。

糖尿病人：

应注意盐酸多柔比星脂质体每瓶内含蔗糖，并且滴注时用5%葡萄糖注射液稀释。

滴注关于反映：

见不良反映某些。

对驾车和操作机器影响：

虽然至今研究中盐酸多柔比星脂质体并不影响驾驶能力，但使用盐酸多柔比星脂质体偶尔浮现（＜5%）头晕和瞌睡。

因此有上述反映病人应避免驾车和操作机器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

本品对大鼠有胚胎毒性，对家兔有胚胎毒性和堕胎作用，不能排除致畸作用。

当前尚无孕妇使用本品经验，因而本品禁用于孕妇，建议育龄妇女或其配偶在使用本品治疗期间及停药后6个月内避孕。

当前尚不清晰乳汁中与否分泌本品。

鉴于受乳婴儿也许因本品而致严重不良反映，因而哺乳期妇女在接受本品前应停止授乳。

【小朋友用药】

关于18岁如下病人使用本品安全性和有效性尚未拟定。

【老年用药】

60岁以上病人使用本品安全性和有效性尚未拟定，国外同类产品临床研究中群体药代成果表白，年龄在21～75岁病人使用本品药动学无明显差别。

【药物互相作用】

未对本品正式进行药物互相作用研究，但对于已知与多柔比星可产生互相作用药物，在合用时需注意。

虽无正式研究报告，但本品与其她盐酸多柔比星剂型同样，也许会增强其她抗癌治疗毒性。

已有报道用盐酸多柔比星会加重环磷酰胺导致出血性膀胱炎，增强巯嘌呤肝细胞毒性。

因此同步使用其她细胞毒性药物，特别是骨髓毒性药物时需谨慎。

【药物过量】

盐酸多柔比星急性过量可加重粘膜炎，白细胞减少和血小板减少等毒性反映。

急性用药过量患者浮现严重骨髓抑制可采用住院、抗生素疗法、输注血小板和粒细胞等办法，粘膜炎加重可采用对症治疗等办法进行治疗。

【临床实验】

1、国外上市盐酸多柔比星脂质体临床文献

最初临床研究筹划由两组非对照开放小样本实验构成。

这些研究涉及相似患者群（基本上无例外全为白种男性，同性恋，平均年龄为38岁，AIDS晚期，扩展性卡波氏肉瘤，体现为CD4细胞数低，临床实验组中AIDS病人多数为低危病人）。

参加实验病人在与艾滋病有关卡波氏肉瘤病人中具备代表性。

有247例病人参加第一项研究是以盐酸多柔比星脂质体进行无对照开放多中心实验。

病人接受平均剂量为20mg/m2，共接受个治疗周期，治疗间隔为2周。

临床终点涉及治疗反映和生活质量。

该研究成果如下：

完全缓和（CR）

6.3%

某些缓和（PR）

74.4%

稳定（SD）

18.5%

疾病进展（PD）

0.8%

在进行长期随访中，仅有某些病人接受上市推荐用药方案，对不同用药方案疗效反映进行记录学分析，差别不明显。

到当前为止，平均缓和持续时间为117天，与疼痛有关生活质量数据有所改进。

137例与艾滋病有关卡波氏肉瘤病人参加第二项研究是无对照开放实验。

盐酸多柔比星脂质体中位剂量为20mg/m2，3周重复一次，共进行793个治疗周期，中位合计剂量为110mg/m2，有效率如下：

0%

61.8%

26.5%

11.8%

从有效性和所有病人（涉及此前接受过化疗）疼痛减轻来看，从该研究获得成果是令人鼓舞，中位缓和持续时间为92天。

截至研究结束时，共有37例病人死亡，生存期延长效果不明显。

两组研究分析依照白血球减少症、全身性疾病（涉及机会性感染）CD4细胞数进行了调节，并发现原患有粒细胞减少症病人（ANC＜200cells/mm3）整体反映率（69.3%）与粒细胞基本水平高患者相似（76.6%）。

同样，全身性疾病基本水平风险高病人（79%）与低风险病人（68%）治疗反映率也相似。

CD4计数关于状况是：

CD4数量＜50cells/mm3和CD4＞50cells/mm3病人反映率相似。

然而，＜50cells/mm3患者中有1%完全缓和，而CD4水平最高患者中有10%完全缓和。

为了充分证明盐酸多柔比星脂质体有效性，进行了盐酸多柔比星脂质体（20mg/m2）与ABV[多柔比星（20mg/m2）、博莱霉素（10U/m2）及长春新碱（1mg/m2）]前瞻性随机平行对照多中心研究，盐酸多柔比星脂质体组和ABV组每2周给药一次，最多6次。

该研究涉及258名中至重度卡波氏肉瘤患者（患者记录：

男性98%，高加索人75%，平均年龄38岁，同性恋>

90%），用盐酸多柔比星脂质体和ABV治疗病人数分别为133和125例，和前述研究同样，大某些病人成为预后不佳人群。

重要疗效终点指标基于治疗反映率（5个原则：

完全缓和，临床完全缓和，某些缓和，稳定，疾病进展），而临床受益是建立在患者癌性疼痛、与肿瘤有关全身症状和体征、体力状况评分（KPS）和两种生活质量评分（QOL）基本上评价。

一项评价QOL问卷专门针对与艾滋病有关卡波氏肉瘤，其他评价采用了“药物疗效研究”（MedicalOutcomesStudy）获得办法，该办法使用了“药物疗效研究“中与HIV有关项目，并通过比较无症状HIV感染者和带有艾滋病有关综合症病人而得到验证。

治疗终点完全/某些反映率证明了一种有助于盐酸多柔比星脂质体组明显记录学差别，盐酸多柔比星脂质体组和ABV组反映率分别为46%和26%。

两组缓和持续时间相似（盐酸多柔比星脂质体组与ABV组平均缓和持续时间分别为92.5天与84.8天，中位缓和持续时间分别为90天与92天）。

除瘤体大小以外其她病灶特性（如厚度、结节、水肿、颜色和疼痛）成果表白与基值相比，两组均有所改进。

死亡不是其中一项研究终点，但盐酸多柔比星脂质体中位生存期为160天，ABV为153天。

关于QOL答卷，在九个方面中有五个利于盐酸多柔比星脂质体组记录学明显差别：

总健康水平、疼痛、社交功能、体力水平和健康隐患。

关于针对与卡波氏肉瘤有关问卷，在九个方面中有四个有助于盐酸多柔比星脂质体组明显记录学差别：

肺功能障碍/疼痛，头部/肢体活动受限，运动受限以及睡眠障碍。

综上所述，这一研究表白盐酸多柔比星脂质体与ABV方案有相似效果，在某些方面优于ABV组，如，疾病症状和容颜改进方面。

尽管ABV组中没有一种药物是批准用来治疗AIDS-KS，但这种选取是较合理，由于，它是当前公认治疗晚期AIDS-KS有效组合方案。

阳性对照研究（30-11）设计为盐酸多柔比星脂质体组与BV组（博莱霉素与长春新碱）随机比较实验。

通过与已有治疗办法比较来判断盐酸多柔比星脂质体对受试者有效性，评价患有中至重度卡波氏肉瘤病人用药安全性和耐受性。

共有241例中至重度卡波氏肉瘤病人参加，其中218例可用于疗效评价。

盐酸多柔比星脂质体和BV（15mg/m2博莱霉素和1.4mg/m2长春新碱）均为静脉给药，盐酸多柔比星脂质体每三周给药一次，剂量为20mg/m2，BV组治疗周期为三周。

病人接受盐酸多柔比星脂质体治疗平均周期数为4.8周，BV为3.7周。

疗效重要终点指标设为治疗反映：

完全缓和，临床完全缓和，某些缓和，稳定以及疾病进展。

次要终点涉及对病人癌性疼痛测定，与全身性损伤有关症状和征兆描述，体力状态（KPS）和两种生活质量（QOL）问卷。

其中一种评价QOL问卷专门针对与艾滋病有关卡波氏肉瘤。

从治疗终点获得成果如下：

脂质体药物组

博莱霉素和长春新碱组

完全缓和

临床完全缓和

3.3%

某些缓和

35.5%

14.2%

稳定

32.2%

45.0%

疾病进展

9.9%

21.7%

两种治疗中，均无病人体现出完全缓和。

治疗终点指标中，临床完全缓和/某些缓和差别明显（P＜0.001）（盐酸多柔比星脂质体组和BV组反映率分别为38.8%与14.2%），阐明盐酸多柔比星脂质体疗效优于BV组。

除瘤体大小以外其她病灶特性（如厚度、结节、水肿、颜色和疼痛）成果表白：

与基值相比，盐酸多柔比星脂质体治疗组有明显改进（P<

0.006）。

对卡波氏肉瘤皮肤和胃肠病灶，盐酸多柔比星脂质体组和BV组在基值变化和体力状态方面变化差别不明显。

QOL中认知功能和穿衣困难两项与基值相比差别明显，盐酸多柔比星脂质体组优于BV组。

上述这些研究成果显示，盐酸多柔比星脂质体对CD4计数低（＜200CD4淋巴细胞/mm3）及有广泛皮肤粘膜内脏疾病和与艾滋病有关卡波氏肉瘤病人治疗有效。

与BV相比，盐酸多柔比星脂质体具备更好顺应性和更高治疗反映率。

2、当前国内尚未进行卡泊氏肉瘤人群本品与上市同类产品对比临床有效性和多次给药安全性实验。

不推荐治疗期间本品与同类产品进行互相代替。

【药理毒理】

多柔比星抗肿瘤确切机理尚不清晰。

普通以为它具备抑制DNA、RNA和蛋白合成细胞毒作用。

这是由于这种蒽环类抗生素能嵌入DNA双螺旋相邻碱基对之间，从而抑制DNA复制所需解链过程。

如下引自国外上市盐酸多柔比星脂质体临床前文献资料。

用盐酸多柔比星脂质体对动物进行多剂量给药研究中所显示毒性与人体长期滴注盐酸多柔比星成果相近。

盐酸多柔比星脂质体系将盐酸多柔比星包封于PEG化脂质体中，因而其毒性反映限度有所不同：

心脏毒性：

兔研究表白，使用盐酸多柔比星脂质体心脏毒性低于普通盐酸多柔比星制剂。

皮肤毒性：

在大鼠和犬进行重复给药实验中，用相称于临床应用剂量可见严重皮肤炎症和溃疡形成。

在犬研究中，减少给药剂量或者延长给药间隔可减少这些损伤发生率和严重限度。

在长期静脉滴注用药病人中也可见近似皮肤损害，如手掌-足底红斑性感觉迟钝。

过敏反映：

在犬重复给药毒理研究中，予以脂质体（安慰剂）可见如下急性反映：

低血压、粘膜苍白、流涎、呕吐和活动过多而后活动减少及嗜睡。

犬使用盐酸多柔比星脂质体可见和多柔比星相似但不严重反映，预给抗组胺药物可减轻低血压反映。

然而这一反映并无生命危险，犬在停药后可迅速恢复正常。

局部毒性：

皮下耐受性实验显示盐酸多柔比星脂质体与盐酸多柔比星相比，在发生药物外渗下所产生局部刺激或损害较轻。

致突变性与致癌性：

虽然盐酸多柔比星脂质体尚未进行该方面研究，但盐酸多柔比星脂质体药理活性成分盐酸多柔比星具备致突变和致癌作用。

脂质体（安慰剂）无致突变作用和致癌作用。

生殖毒性：

小鼠予以盐酸多柔比星脂质体单剂量（36mg/kg）导致轻至中度卵巢或睾丸萎缩。

大鼠重复给药（≥0.25mg/kg/天）会导致睾丸重量下降和精子减少。

犬重复给药（1mg/kg/天）后观测到曲细精管弥散性变性和精子明显减少。

【药代动力学】

国外上市盐酸多柔比星脂质体人体药代动力学研究文献

盐酸多柔比星脂质体在卡泊氏肉瘤患者进行药代动力学研究成果见下表。

在相似剂量下，盐酸多柔比星脂质体中绝大多数是以脂质体包裹形式存在盐酸多柔比星（约占测得量90%～95%），参比药物血药浓度和AUC值明显高于常规盐酸多柔比星制剂。

在滴注给药后48～96小时，对卡波氏肉瘤和正常皮肤进行活组织检查：

在接受20mg/m2盐酸多柔比星脂质体治疗病人中，给药48小时后卡波氏肉瘤中多柔比星总浓度（脂质体包裹和未包裹）比正常皮肤均高19倍（范畴3～53）。

卡泊氏肉瘤患者药代动力学参数20mg/m2（n=23），在滴注30分钟时测定

参数

平均值±

原则差

血浆峰浓度*（μg/ml