流行性感冒诊断与治疗指南版Word文档下载推荐.docx
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病原学流感病毒属于正黏病毒科（Orthomyxoviridae），为单股、负链、分节段的RNA病毒，常为球形囊膜病毒，直径为80～120nm，丝状体常见于新分离到的病毒，长度可达数微米。
根据核蛋白和基质蛋白分为甲、乙、丙3型。
甲、乙型流感病毒均带有8个不同的RNA节段，丙型流感只有7个RNA节段，缺少编码神经氨酸酶蛋白的节段[5]。
甲和乙型毒株基因组至少各编码10种和11种蛋白。
由于基因组是分节段的，故易产生同型不同株间的基因重配。
因流感病毒RNA在复制过程中不具有校正功能，故发生突变的频率要高于其他病毒[6]。
根据甲型流感病毒表面的血凝素和神经氨酸酶蛋白结构及其基因特性又可分成许多亚型，目前已发现甲型流感病毒血凝素的16个亚型（H1～16），神经氨酸酶的9个亚型（N1～9）[7]。
甲型流感病毒的命名是以类型、分离宿主（如果宿主是人则可以省略）、分离地点、分离序列号和分离年份[血凝素和神经氨酸酶亚型，如A/Brisbane/10/2006（H3N2）]为规则。
乙型和丙型流感病毒的命名与甲型流感病毒相同，但无亚型划分。
甲型流感病毒在动物中广泛存在，目前已知的亚型包括16种血凝素亚型和9种神经氨酸酶亚型的甲型流感病毒均可在鸟类特别是水禽中存在，甲型流感病毒还可感染其他动物，如猪、马、海豹以及鲸鱼和水貂等。
目前还未发现乙型流感病毒感染除人以外的其他自然宿主。
丙型流感病毒除感染人外还可感染猪。
流感病毒很容易被紫外线和加热灭活，通常56℃、30min可被灭活。
流感病毒在pH值9时其感染性很快被破坏。
流感病毒是包膜病毒，对可影响膜的试剂均敏感，包括离子和非离子清洁剂、氯化剂和有机溶剂[7]。
流行病学流感的流行病学特点为突然暴发，迅速扩散，从而造成不同程度的流行。
流感具有一定的季节性（我国北方地区的流行高峰一般在冬季，而南方地区的流行高峰多在夏季和冬季），一般流行3～4周后会自然停止，发病率高但病死率低。
国家流感中心网站（）提供每周更新的我国流感流行病学和病原学监测信息。
一、概况流感分为散发、暴发、流行和大流行：
（1）散发：
病例呈散在分布，发病时间及地点无明显联系；
（2）暴发：
一个集体或一个地区在短时间内突然发生很多病例；
（3）流行：
较大地区的流感发病率明显超过一般的发病水平；
（4）大流行：
有时也称世界性大流行，传播迅速，流行广泛波及全世界，发病率高并有一定的患者死亡[8,9]。
世界性大流行常有2～3个波，一般说来，第1波持续时间短，发病率高；
有时可能会出现第2波感染，第2波时间长，发病率低，但很可能病死率很高；
有时还有第3波。
甲型流感常易流行，可引起世界性流感大流行。
乙型流感常为局部暴发，不引起世界性流感大流行。
丙型流感主要以散在形式出现，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流行。
二、流行史在过去超过300年的时间里，至少有6次流感大流行，其中20世纪有4次详细记录的大流行，以及2009年甲型H1N1重配病毒所导致的流感大流行。
1918年发生的流感大流行称为西班牙流感（甲型H1N1型），可能起源于美国；
1957年的亚洲流感（甲型H2N2型）起源于我国贵州；
1968年的流感大流行始于我国香港地区（甲型H3N2型）；
1977年的流感大流行又称俄罗斯流感（甲型H1N1型），可能始于我国的东北丹东地区；
2009年的新甲型H1N1流感始于墨西哥和美国[10]。
流感大流行一般在全球范围内传播6～9个月。
过去大流行的传播速度与人类交通模式和人员的交流速度有关，而且多不考虑季节因素，但目前交通模式的改变使得大流行的传播更迅速。
三、传染源流感患者和隐性感染者是流感的主要传染源。
从潜伏期末至发病的急性期均有传染性。
成人和年龄较大的儿童患季节性流感（无并发症）期间，呼吸道分泌物中的病毒一般持续排毒3～6d。
住院的成人患者在发病后1周或更长的时间内均具有传染力。
婴幼儿流感以及人禽流感病例中，长期排毒的患者很常见（1～3周）。
包括艾滋病在内的免疫功能缺陷患者也会出现排毒时间延长[10]。
四、传播途径流感病毒主要通过空气飞沫传播，也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播。
接触患者的呼吸道分泌物、体液和污染病毒的物品也可能引起感染。
通过气溶胶经呼吸道传播有待进一步确认。
五、易感人群人群普遍易感。
流感病毒常常发生变异，例如甲型流感病毒在人群免疫压力下，每隔2～3年就会有重要的抗原变异株出现，感染率最高的人群通常是青少年。
六、重症病例的高危人群[4,11]人群出现流感样症状后，特定人群较易发展为重症病例，应给予高度重视，应尽早进行流感病毒相关检测及其他必要检查。
特定人群包括：
（1）妊娠期妇女；
（2）伴有以下疾病或状况者：
慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制（包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下）、生活在养老院或其他慢性病疗养机构的被看护人员及19岁以下长期服用阿司匹林者；
（3）肥胖者：
体重指数（bodymassindex，BMI）>
30kg/m2；
（4）年龄发病机制和病理表现一、发病机制带有流感病毒颗粒的飞沫吸入呼吸道后，病毒的神经氨酸酶破坏神经氨酸，使黏蛋白水解，糖蛋白受体暴露。
甲、乙型流感病毒通过血凝素结合上皮细胞含有唾液酸受体的细胞后启动感染[5]。
嗜人类流感病毒的α2，6受体存在于上、下呼吸道，主要存在于支气管上皮组织和肺泡Ⅰ型细胞，而嗜禽流感病毒的α2，3受体主要存在于远端细支气管、肺泡Ⅱ型细胞和肺泡巨噬细胞。
丙型流感病毒的受体为9–0–乙酰基–乙酰神经氨酸。
流感病毒通过细胞内吞作用进入细胞。
病毒包膜上含有M2多肽的离子通道在细胞内被酸性pH值激活，使核衣壳蛋白释放到胞质（脱壳）并被转运到宿主细胞核，病毒基因组在细胞核内进行转录和复制。
病毒核蛋白在胞质合成后，进入胞核和病毒RNA结合形成核壳体并输出到细胞质。
病毒膜蛋白经完整加工修饰后，嵌入细胞膜内。
核壳体与嵌有病毒特异性膜蛋白的细胞膜紧密结合，以出芽的方式释放子代病毒颗粒（芽生）。
血凝素清除病毒与细胞膜之间及呼吸道黏液中的唾液酸，以便于病毒颗粒能到达其他的上皮细胞。
最后，宿主的蛋白酶将血凝素水解为血凝素1和2，使病毒颗粒获得感染性。
流感病毒成功感染少数细胞后，复制出大量新的子代病毒颗粒，这些病毒颗粒通过呼吸道黏膜扩散并感染其他细胞[5]。
季节性流感病例中只有极少数出现病毒血症或肺外组织感染的情况。
在人禽H5N1流感病例中，下呼吸道的病毒载量要比上呼吸道高，咽喉部比鼻腔高，有时会出现病毒血症、胃肠道感染及肺外传播，偶可出现中枢神经系统感染。
可在心脏、肝、脾、肾、肾上腺、肌肉及脑膜中检出病毒，也可从有中枢神经系统症状患者的脑脊液中检出病毒。
流感病毒感染后支气管的炎症反应和肺功能的异常可持续数周至数月。
肺功能检查可出现限制性和阻塞性通气功能障碍、伴有肺泡气体交换异常、一氧化碳弥散能力降低及气道反应性增高。
流感临床症状可能与促炎症细胞因子及趋化因子有关[12,13,14,15]。
流感病毒体外感染人呼吸道上皮细胞，可导致白细胞介素（IL）–6、IL–8、IL–11、肿瘤坏死因子（TNF）–α、受激活调节正常T细胞表达和分泌因子（regulateduponactivationnormalTcellexpressedandsecreted，RANTES）及其他介质的产生。
临床人体感染试验中，鼻腔灌洗液中的一系列细胞因子均升高，包括干扰素–α（IFN–α）、IFN–γ、TNF–α、IL–6、IL–8、IL–1β、IL–10、单核细胞趋化因子–1（MCP–1）和巨噬细胞炎性蛋白（MIP）–1α/MIP–1β，血液中的IL–6和TNF–α也会升高。
H5N1人禽流感死亡病例中MCP–1、趋化因子及IFN–γ诱导的单核因子等细胞因子过度表达，这可能是造成人禽流感患者重症肺炎和多器官损伤的部分原因。
二、病理病理变化主要表现为呼吸道纤毛上皮细胞呈簇状脱落，上皮细胞化生，固有层黏膜细胞充血、水肿伴单核细胞浸润等。
致命性重度流感病毒性肺炎病例的病理改变以出血、严重气管支气管炎和肺炎为主，其特点是支气管和细支气管细胞广泛坏死、纤毛上皮细胞脱落、纤维蛋白渗出、炎性细胞浸润、透明膜形成、肺泡和支气管上皮细胞充血、间质性水肿及单核细胞浸润等病理改变。
后期改变包括弥漫性肺泡损害、淋巴性肺泡炎、化生性上皮细胞再生，甚至出现组织广泛纤维化。
严重者可因为继发细菌感染引起肺炎，多为弥漫性肺炎，也有局限性肺炎。
流感病例外周血象检查一般白细胞总数不高或偏低，淋巴细胞相对增加，重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞下降；
重症患者胸部X线检查可显示单侧或双侧肺炎，少数可伴有胸腔积液等。
肺炎的严重程度与细胞介导的免疫反应有关，但免疫病理反应对疾病影响程度不清楚。
流感死亡病例中常伴有其他器官病变，尸体解剖发现1/3以上的病例出现脑组织弥漫性充血、水肿以及心肌细胞肿胀和间质出血、淋巴细胞浸润及坏死等炎症反应[5]。
临床表现和实验室检查流感的潜伏期一般为1～7d，多数为2～4d。
一、临床表现
（一）流感的临床症状及体征[16]1．单纯型流感：
最常见，突然起病，高热，体温可达39～40℃，可有畏寒、寒战，多伴头痛、全身肌肉及关节酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，常有咽喉痛及干咳，可有鼻塞、流涕及胸骨后不适等。
颜面潮红，眼外眦部球结膜轻度充血。
如未出现并发症，多呈自限性过程，多于发病3～4d后体温逐渐恢复，全身症状好转，但咳嗽及体力的恢复常需1～2周。
轻症者如普通感冒，症状轻，2～3d可恢复。
2．中毒型流感：
极少见，表现为高热、休克及弥漫性血管内凝血（DIC）等，病死率高。
3．胃肠型流感：
除发热外，以呕吐、腹泻为显著特点，儿童多于成人。
2～3d即可恢复。
（二）特殊人群的临床表现1．儿童：
在流感流行季节，超过40%的学龄前儿童及30%的学龄儿童罹患流感。
一般健康儿童感染流感病毒可能表现为轻型流感，主要症状为发热、咳嗽、流涕、鼻塞、咽痛及头痛，少部分出现肌痛、呕吐及腹泻。
婴幼儿流感的临床症状往往不典型，可出现高热惊厥。
新生儿流感少见，但易合并肺炎，常有败血症表现，如嗜睡、拒奶、呼吸暂停等。
在小儿，流感病毒引起的喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见。
2．老年人：
指65岁以上的流感患者。
因老年人常常存有呼吸系统及心血管系统等的原发病，因此老年人感染流感病毒后病情多较重，病情进展快，肺炎发生率高于青壮年人。
其他系统损伤主要包括流感病毒性心肌炎导致的心电图异常、心功能衰竭及急性心肌梗死，也可并发脑炎及血糖控制不佳等。
3．妊娠妇女：
中晚期妊娠妇女感染流感病毒后除发热、咳嗽等症状外，易发生肺炎，可迅速出现呼吸困难、低氧血症甚至ARDS，可导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内。
可加重原有基础疾病，病情严重者可以导致死亡。
发病2d内未行抗病毒治疗者病死率明显增加。
4．免疫功能缺陷人群：
免疫功能缺陷人群如器官移植人群、艾滋病患者及长期使用免疫抑制剂者，感染流感病毒后发生重症流感的危险性明显增加，由于易出现流感病毒性肺炎，发病后可迅速出现发热、咳嗽、呼吸困难及发绀，病死率高。
（三）重症病例的临床表现[17,18]1．流感病毒性肺炎：
季节性甲型流感（H1N1、H2N2和H3N2等）所致的病毒性肺炎主要发生于婴幼儿、老年人、慢性心肺疾病及免疫功能低下者。
2009年甲型H1N1流感还可在青壮年、肥胖人群、有慢性基础疾病者和妊娠妇女等人群中引起严重的病毒性肺炎，部分患者发生难治性低氧血症[19]。
人感染高致病性禽流感病毒引起的肺炎常可发展成急性肺损伤（acutelunginjury,ALI）或ARDS，病死率高[20,21,22]。
2．肺外表现：
（1）心脏损害：
心脏损伤不常见，主要有心肌炎及心包炎，可见肌酸激酶水平升高，心电图异常，而肌钙蛋白异常少见，多可恢复，重症病例可出现心力衰竭；
（2）神经系统损伤：
包括脑脊髓炎、横断性脊髓炎、无菌性脑膜炎、局灶性神经功能紊乱及急性感染性脱髓鞘性多发性神经根神经病（吉兰–巴雷综合征，Guillain–Barré
syndrome）；
（3）肌炎和横纹肌溶解综合征：
在流感中罕见，主要症状有肌无力及肾功能衰竭，肌酸激酶水平升高。
危重症患者可发展为多器官功能衰竭（MODF）和DIC等，甚至死亡。
（四）并发症[17]1．继发细菌性肺炎：
发生率为5%～15%。
流感发病后2～4d病情进一步加重，或在流感恢复期病情反而加重，出现高热、剧烈咳嗽、咳脓性痰及呼吸困难，肺部可闻及湿性啰音及肺实变体征。
外周血白细胞总数和中性粒细胞显著增多，以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin–resistantstaphylococcusaureus，MRSA）或流感嗜血杆菌等为主。
2．其他病原菌感染所致肺炎：
包括衣原体、支原体、嗜肺军团菌及真菌（如曲霉）等，对流感患者的肺炎经常规抗感染治疗无效时，应考虑到真菌感染的可能。
3．其他病毒性肺炎：
常见的有鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒及副流感病毒等，在COPD患者中发生率高，并可使病情加重，临床上难以和流感病毒引起的肺炎鉴别，相关病原学和血清学检测有助于鉴别诊断。
4．急性脑病合并内脏脂肪变性综合征（Reye综合征）：
偶见于14岁以下的儿童，尤其是使用阿司匹林等水杨酸类解热镇痛药物者。
二、影像学表现多数患者不累及肺脏。
发生肺炎者影像学检查可见斑片状、多叶段渗出性病灶；
进展迅速者，可发展为双肺弥漫性渗出性病变或实变，个别病例可出现胸腔积液。
三、实验室检查
（一）一般实验室检查1．外周血象：
白细胞总数一般不高或降低。
2．血液生化检查：
部分病例出现低钾血症，少数病例肌酸激酶、天冬氨酸转移酶、丙氨酸转移酶、乳酸脱氢酶及肌酐等升高。
（二）病原学相关检查主要包括病毒分离、病毒抗原、核酸和抗体检测。
病毒分离为实验室检测的'
金标准'
；
病毒的抗原和核酸检测可以用于病例的早期诊断；
抗体检测可以用于回顾性调查，但对病例的早期诊断意义不大。
有关检测方法可从国家流感中心网站（）下载全国流感监测技术指南，已获国家食品药品监督管理局批准的检测试剂可参考产品说明书（）。
1．病毒核酸检测：
以逆转录PCR（RT–PCR），最好采用时实RT–PCR法检测呼吸道病毒标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰）中的流感病毒核酸。
病毒核酸检测的特异度和敏感度最好，且能快速区分病毒类型和亚型，一般能在4～6h内获得结果。
2．病毒分离培养：
从呼吸道标本中分离出流感病毒。
在流感流行季节，建议流感样病例快速抗原诊断和免疫荧光法检测阴性的患者也应进行病毒分离。
3．病毒抗原检测（快速诊断试剂检测）[23]：
快速抗原检测方法可采用免疫荧光方法检测呼吸道病毒标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物中的黏膜上皮细胞），使用单克隆抗体区分甲、乙型流感，一般可在数小时内获得结果。
其他还有胶体金试验（免疫层析法原理），一般可在10～30min获得结果。
对快速检测结果的解释应结合患者的流行病学史和临床症状综合考虑：
在非流行期，阳性筛查结果有可能是假阳性；
在流行期，阴性的筛查结果可能是假阴性；
这两种情况均应考虑使用RT–PCR或病毒分离培养进一步确认。
4．血清学诊断：
检测流感病毒特异性IgM和IgG抗体水平。
动态检测的IgG抗体恢复期比急性期4倍或以上升高有回顾性诊断意义。
诊断一、需要考虑流感的临床情况[23]1．在流感流行时期，出现下列情况之一，需要考虑是否为流感：
（1）发热伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道症状；
（2）发热伴原有慢性肺部疾病急性加重；
（3）婴幼儿和儿童发热，未伴其他症状和体征；
（4）老年人（年龄≥65岁）新发生呼吸道症状，或出现原有呼吸道症状加重，伴或未伴发热；
（5）重病患者出现发热或低体温。
2．在任何时期，出现发热伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道症状，并且可以追踪到与流感相关的流行病学史，如患者发病前7天内曾到过有流感暴发的单位或社区，与流感可疑病例共同生活或有密切接触，从有流感流行的国家或地区旅行归来等。
二、需要进行病原学检查的病例[23]若有条件，对出现以上情况的病例，可进行病原学检查以确诊。
对于确诊与否会对临床处理产生影响的病例，宜积极进行病原学检查：
（1）需决定是否应及时启动抗病毒治疗的高危病例；
（2）是否确诊对进行其他诊断检查有影响的病例；
（3）需决策是否应用抗生素治疗的病例；
（4）等待诊断结果实施相应感染控制措施的病例；
（5）进行流行病学采样调查的病例。
三、确诊标准[3,4,23]具有以下1种或1种以上病原学检测结果阳性的患者，可以确诊为流感：
（1）流感病毒核酸检测阳性（可采用实时RT–PCR和RT–PCR方法）；
（2）流感病毒快速抗原检测阳性（可采用免疫荧光法和胶体金法），需结合流行病学史进行综合判断；
（3）流感病毒分离培养阳性；
（4）急性期和恢复期双份血清的流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高。
四、重症流感的判断标准[18,24]流感病例出现下列1种或1种以上情况者为重症流感病例：
（1）意识改变：
反应迟钝、嗜睡、躁动及惊厥等；
（2）呼吸困难和（或）呼吸频率加快：
成人及5岁以上儿童>
30次/min，1～5岁>
40次/min，2～12月龄>
50次/min，新生儿至2月龄>
60次/min；
（3）严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；
（4）少尿：
成人尿量–1·
h–1，或每日尿量婴幼儿2，学龄前儿童2，学龄儿童2，14岁以上儿童2）鉴别诊断一、普通感冒流感的临床症状无特殊性，易与普通感冒相混淆。
通常，流感的全身症状比普通感冒重，追踪流行病学史有助于鉴别；
普通感冒的流感病原学检测阴性，或可找到相应的感染原证据。
两者的鉴别要点[25,26,27,28,29]见表1。
表1流感和普通感冒的主要区别与特点
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