固体制剂综合车间GMP设计Word格式文档下载.docx

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图1

【分子式】C13H18O2

【分子量】206.27

【CAS编号】15687-27-1

【性状】本品为白色结晶性粉末。

在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中易溶在水中几乎不溶;

在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。

【化学名】α-甲基-4-2-甲基丙基苯乙酸

【质量标准】BP（2000）/USP25/EPⅢ/CHP2005

【包装】贮存于密封性好的容器中。

【用途】解热镇痛非甾体抗炎药。

具有抗炎、镇痛、解热作用。

治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。

适用于治疗风湿性关节炎类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。

2.性质与产品概况

2.1布洛芬胶囊的作用与特点

2.1.1胶囊剂的作用

能掩盖药物不良嗅味或提高药物稳定性：

因药物装在胶囊壳中与外界隔离，避开了水分、空气、光线的影响，对具不良嗅味或不稳定的药物有一定程度上的遮蔽、保护与稳定作用。

药物的生物利用度较高：

胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填装于囊壳中，不受压力等因素的影响，所以在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度将高于丸剂、片剂等剂型。

一般胶囊的崩解时间是30分钟以内，片剂、丸剂是1小时以内；

可弥补其他固体剂型的缺乏：

含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂等，但可制成胶囊剂。

可延缓药物的释放和定位释药：

可将药物按需要制成缓释颗粒装入胶囊中，到达缓释延效作用。

2.1.2胶囊剂的特点

本品的镇痛、消炎作用机制尚未完全说明，可能作用于炎症组织局部，通过抑制前列腺素或其他递质的合成而起作用，由于白细胞活动及溶酶体酶释放被抑制，使组织局部的痛觉冲动减少，痛觉受体的敏感性降低。

治疗痛风是通过消炎、镇痛、并不能纠正高尿酸血症。

治疗痛经的作用机理可能是前列腺素合成受到抑制使子宫内压力下降、宫缩减少。

2.1.3胶囊剂产品概况

【产品规格】0.3g

【产品性状】布洛芬缓释胶囊为缓释胶囊，内容物为颗粒物。

【产品标识量及贮存】标示量：

应为标示量93.0--107.0%。

贮存条件：

密封保存。

【用法用量】口服。

成人一次1粒，一日2次〔早晚各一次〕

【功能主治】本品系非甾体抗炎药，为解热镇痛类非处方药药品.适用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛状，无病因治疗及控制及控制病程的作用；

治疗非关节性的各种软组风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等；

急性的轻、中度疼痛如：

手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛头痛等；

对成人和儿童的发热有解热作用。

【副作用】本品耐受性良好，副作用低，一般为肠、胃部不适或皮疹、头痛、耳鸣。

【禁忌】该布洛芬胶囊对其他非甾体抗炎药过敏者禁用；

对孕妇及哺乳期妇女禁用；

对阿司匹林过敏的哮喘患者禁用。

【考前须知】本品为对症治疗药，不宜长期或大量使用，用于止痛不得超过5天，用于解热不得超过3天，如病症不缓解，请咨询医师或药师。

必须整粒吞服，不得翻开或溶解后服用。

不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品〔如某些复方抗感冒药〕。

在服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。

如有以下情况者，患者需慎用：

60岁以上、支气管哮喘、肝肾功能不全、凝血机制或血小板功能障碍〔如血友病〕。

以下情况患者应在医师指导下使用：

有消化性溃疡史、胃肠道出血、心功能不全、高血压。

【药物相互作用】

本品与其他解热、镇痛、抗炎药物同用时可增加胃肠道不良反响，并可能导致溃疡。

在与肝素、双香豆素等抗凝药同用时，可导致凝血酶原时间延长，增加出血倾向。

本品与地高辛、甲氨蝶呤、口服降血糖药物同用时，能使这些药物的血药浓度增高，不宜同用。

本品与呋塞米〔呋喃苯胺酸〕同用时，后者的排钠和降压作用减弱；

与抗高血压药同用时，也降低后者的降压效果。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

【药理作用】

本品能抑制前列腺素的合成，具有镇痛、解热和抗炎的作用。

且为缓释剂型，可使药物在体内逐渐释放。

每服用一次，可持续12小时止痛。

2.2布洛芬片剂

一、通常片剂的溶出度及生物利用度较丸剂好；

二、剂量准确，片剂内药物含量差异较小；

三、质量稳定，片剂为枯燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小；

四、服用、携带、运输等较方便；

五、机械化生产，产量大，本钱低，卫生标准容易到达。

成份

主要成分为：

布洛芬

其化学名称为：

α-甲基-4-〔2-甲基丙基〕苯乙酸或异丁苯丙酸

其分子式为：

C13H18O2

分子量为：

206.28。

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显白色。

作用类别

本品为解热镇痛类非处方药药品。

用法用量

1.成人常用量口服。

〔1〕抗风湿，一次0.4g～0.6g，一日3～4次类风湿关节炎比骨关节炎用量要大些

〔2〕轻或中等疼痛及痛经的止痛，一次0.2g～0.4g，每4～6小时一次。

成人用量最大限量一般为每天2.4g

2.小儿常用量口服。

每次按体重5mg/kg～10mg/kg，一日3次。

不良反响

1.消化道病症包括消化不良、胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐，出现于16%长期服用者,停药上述病症消失,不停药者大局部亦可耐受。

少数（1%）出现胃溃疡和消化道出血,亦有因溃疡穿孔者。

2.神经系统病症如头痛、嗜睡、晕眩、耳鸣少见，出现在1%～3%患者。

3.肾功能不全很少见，多发生在有潜在性肾病变者；

但少数服用者可出现下肢浮肿。

4.其他少见病症有皮疹，支气管哮喘发作、肝酶升高、白细胞减少等。

5.用药期间如出现胃肠出血，肝、肾功能损害，视力障碍、血象异常以及过敏反响等情况，即应停药。

禁忌

对阿司匹林或其他非甾体类消炎药过敏者对本品可有穿插过敏反响，对阿司匹林过敏的哮喘者，本品也可引起支气管痉挛。

对这类患者禁用本品。

考前须知

1.用于晚期妊娠妇女可使孕期延长，引起难产及产程延长。

孕妇及哺乳期妇女不宜用。

2.对血小板聚集有抑制作用，可使出血时间延长，但停药24小时即可消失。

3.可使血尿素氮及血清肌酐含量升高，肌酐去除率下降。

4.有以下情况者应慎用：

〔1〕原有支气管哮喘者，用药后可加重。

〔2〕心功能不全、高血压，用药后可致水潴留、水肿。

〔3〕血友病或其他出血性疾病〔包括凝血障碍及血小板功能异常〕，用药后出血时间延长，出血倾向加重。

〔4〕有消化道溃疡病史者,应用本品时易出现胃肠道副作用,包括产生新的溃疡。

〔5〕肾功能不全者用药后肾脏不良反响增多,甚至导致肾功能衰竭。

〔6〕长期用药时应定期检查血象及肝、肾功能。

药物相互作用

1.饮酒或与其他非甾体类消炎药同用时增加胃肠道副作用，并有致溃疡的危险。

长期与对乙酰氨基酚同用时可增加对肾脏的毒副作用。

2.与阿司匹林或其他水杨酸类药物同用时，药效不增强，而胃肠道不良反响及出血倾向发生率增高。

3.与肝素、双香豆素等抗凝药及血小板聚集抑制药同用时有增加出血的危险。

4.与呋塞米同用时，后者的排钠和降压作用减弱。

5.与维拉帕米、硝苯啶同用时，本品的血药浓度增高。

6.本品可增高地高辛的血浓度，同用时须注意调整地高辛的剂量。

7.本品可增强抗糖尿病药〔包括口服降糖药〕的作用。

8.本品与抗高血压药同用时可影响后者的降压效果。

9.丙磺舒可降低本品的排泄，增加血药浓度，从而增加毒性，故同用时宜减少本品剂量。

10.本品可降低甲氨蝶呤的排泄，增高其血浓度，甚至可达中毒水平，故本品不应与中或大剂量甲氨蝶呤同用。

药理作用

本品具有镇痛、抗炎、解热作用。

其作用机制通过对环氧酶的抑制而减少前列腺素的合成，由此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀、降低周围神经痛觉的敏感性。

它通过下丘脑体温调节中心而起解热作用。

贮藏

密闭保存。

3.原辅料及质量要求

3.1制备

3.1.1处方

布洛芬60g蔗糖粉216.5g糖精钠2.5g

聚维酮〔PVP〕1g微晶纤维素15g羧甲基淀粉钠5g

香精适量制成1000片

3.1.2制法

将布洛芬、微晶纤维素、蔗糖粉过60目筛后，置混合器内与糖精钠、羧甲基淀粉钠混合均匀。

混合物用聚维酮的异丙醇溶液制粒，枯燥，18目筛整粒喷入香精，密闭片刻。

3.3.3处方分析

序号

名称

用途

备注

1

主药

白色结晶性粉末，稍有异臭，几乎无味。

在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中几乎不溶。

2

聚维酮

黏合剂

聚维酮是一种水溶性的合成聚合物，主要成分为N-乙烯吡咯烷酮。

3

蔗糖粉

稀释剂

用于固体制剂处方中作为稀释剂，当需要将微小的活性成分与蔗糖小粒子混合可以到达含量均匀度。

4

糖精钠

甜味剂

糖精钠是最古老的甜味剂，它不被人体代谢吸收，在各种食品生产过程中都很稳定。

5

微晶纤维素

润滑剂

本品为白色或类白色粉末，无臭，无味。

本品在水、乙醇、丙酮或甲苯中不溶。

6

羧甲基淀粉钠

崩解剂

白色粉末，无臭无味。

不溶于甲醇、乙醇及其他有机溶剂，溶于水，水溶液呈微酸性。

3.2辅料的选用原那么

任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。

在胶囊剂的处方中除主药粉末外，还常常根据需要参加稀释剂、润滑剂〔或助流剂〕、崩解剂等附加剂。

由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。

因此辅料是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的根底，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、平安性、产品质量、疗效等有重要影响。

选择辅料一般基于如下原那么：

参加辅料应增加药物的物理及化学稳定性；

辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性；

选用辅料应能提高至少不阻碍制剂的药效；

辅料的参加不会增添制剂的毒副反响，最好能改善制剂质量。

3.3产品的质量标准

【鉴别】在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保存时间与对照品溶液主峰的保存时间一致。

【检查】释放度。

采用按照释放度测定法〔说明：

附录×

D第一法〕。

按照释放度测定法，至少采用三个时间取样，在规定取样时间点，吸收溶液适量，及时补充一样体积的温度37度正负5°

溶出介质，滤过，自取样至滤过应在30秒内完成。

照各品种项下规定的方法测定，计算每片〔粒〕度释放量。

【结果判定】除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合标准。

6片〔粒〕中，每片〔粒〕在每个时间点测得到的释放度，按标示量计算，均未超出规定X围。

6片〔粒〕中，在每个时间点测得的释放量，如有1-2片〔粒〕超出规定X围，但未超出规定X围的10%，且在每个时间点测得的平均释放量未超出规定X围。

6片〔粒〕中，在每个时间点测得的释放量，如有1-2片〔粒〕超出规定X围，其中只有1片〔粒〕超出规定X围的10%，但未超出规定X围的20%，且其平均释放量未超出规定X围，应另取6片〔粒〕复试；

初、复试的12片〔粒〕中，在每个时间点测得的释放量，如有1-3片〔粒〕超出规定X围，其中只有1片〔粒〕超出规定X围的10%，但未超出规定X围的20%，且其平均释放量未超出规定X围。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

以醋酸钠缓冲液〔取醋酸钠6.13g，加水750ml使溶解，用冰醋酸调节pH值至2.5〕-乙腈〔40：

60〕为流动相；

检测波长为263nm。

理论板数按布洛芬峰计算不低于2500.

【测定法】

用内容量移液管，精细量取本品适量，用甲醇定量稀释制成每1ml中含布洛芬0.5mg的溶液，精细量取2ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；

另取布洛芬对照品，同法测定。

按外标法依峰面积计算即得。

3.4工艺路线流程

3.4.1胶囊工艺路线流程

布洛芬组分蔗糖粉组分糖精钠组分聚维酮组分羧甲基淀粉钠组分〔润滑剂〕

胶囊填充

空胶囊

胶囊

除尘清洗

包装

胶囊质量检察系统

粉碎/过筛

混合

混合粉

废品

3.4.2片剂工艺路线流程

过筛

4.工艺路线的设计

4.1制备流程

4.1.1粉碎

粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。

起粉碎作用的机械力有冲击力〔impact〕，压缩力〔pression〕，研磨力〔attrition或rubbing〕和剪切力〔cutting或shear〕。

在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。

〔1〕粉碎的目的、意义

目的主要在于减小粒度，增加比外表积，其意义如下：

a）有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。

b）有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性。

c）有利于制剂中各成分的混合均匀等。

4.1.2筛分

筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进展别离的操作。

筛分法是借助筛网将物料进展别离的方法。

筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。

筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。

这对药品质量以及制剂生产的顺利进展都有重要的意义。

筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛

4.1.3混合

混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。

混合操作以含量均匀一致为目的。

混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、分散性强等特点。

混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。

合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。

4.1.4制粒

制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它是胶囊生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。

4.1.5枯燥

枯燥是利用热能使物料中的湿分〔水分或其他溶剂〕汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得枯燥产品的操作。

枯燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。

4.1.6整粒，总混

制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在枯燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响制粒的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比拟均匀且易于流动的药物颗粒。

整粒要求颗粒过20目钢丝筛。

4.1.7填充、压片

片剂压片

片剂优点：

一、通常片剂的溶出度及生物利用度较丸剂好

二、剂量准确，片剂内药物含量差异较小

三、质量稳定，片剂为枯燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小

填充过程，必须控制操作间相对湿度保持在60%以下。

4.1.8包装

包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成局部，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。

单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。

包装分为内包装和外包装。

内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。

根据药品管理法的规定：

药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。

标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反响和考前须知。

标签应色调鲜明，字迹清晰，易于区分，防止混淆。

说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反响等。

药品包装由容器和装潢两局部组成。

容器涉及到选用的材料和造型。

装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。

从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。

操作间相对湿度必须低于60%。

5.物料衡算

5.1物料衡算根底

物质的质量守恒定律是物料衡算的根底，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。

∑G1=∑G2+∑G3+∑G4

式中：

∑G1—输入物料量总和；

∑G2—输出物料量总和；

∑G3—物料损失量总和；

∑G4—物料积累量总和。

当系统内部积累量为零时，上式可以写为：

∑G1=∑G2+∑G3

5.2物料衡算条件

年产量：

5亿粒

一年按250个工作日计算，每天两个班次，每班实际工作6小时。

处方：

1000粒

布洛芬60g

蔗糖粉216.5g

糖精钠2.5g

聚维酮〔PVP〕1g

微晶纤维素15g

羧甲基淀粉钠5g

5.3原辅料物料衡算

计算损耗率：

原辅料预处理损耗0.8%，整粒损耗1.5%，压片损耗0.49%，湿法制粒到整粒过程损耗1.5%，胶囊填充损耗0.49%，铝塑包装材料2%，纸盒包装材料0.1%，纸箱包装材料0.1%，瓶子损耗率0.1%。

得率：

（1-0.8%）x（1-1.5%）x（1-0.49%）x100%=97.23%;

损耗：

1-97.23%=2.77%。

单品产量：

5亿粒/年

日产量：

粒

班产量：

时产量：

1.片剂包装

包装规格〔瓶装〕及说明：

100片/瓶，100瓶/箱。

需要：

个〔瓶子〕，

个〔纸箱〕，

X〔说明书〕;

说明书：

X；

瓶子：

个；

纸箱：

2.胶囊包装

包装规格及说明：

12粒/板，2板/盒，100盒/箱子。

包装材料需要：

板，

X〔说明书〕，

个〔盒〕，

个〔箱〕。

损耗量：

个〔盒子〕，

个〔纸箱〕。

铝塑包装材料：

规格：

55mm×

76mm

每板面积：

0.055m×

0.076m=0.00418m2

按5亿粒算，铝箔消耗量：

需要PVC量：

空胶囊量：

粒；

②损耗：

粒。

包装机每小时产量：

板/h.

需求：

粒/min。

原材料纯度：

100%〔布洛芬纯度99%〕

原材料损耗

2.77%

铝塑包装损耗

2%

纸盒损耗

0.1%

纸箱损耗

瓶子损耗

空胶囊损耗

0.05%

每年的原辅料需求量：

每年原辅料需求量=总年产量片数×

每片含量/收率/纯度

每年原辅料需求量：

布洛芬：

蔗糖粉：

糖精钠：

聚维酮〔PVP〕：

微晶纤维素：

羧甲基淀粉钠：

总量：

154588kg

每年损耗量：

总消耗量：

4285kg

产量=总投料量-总消耗量=

附录表4-5物料消耗一览表

年用量

年损耗量

每班次用量

每班次损耗量

布洛芬〔kg〕

蔗糖粉〔kg〕

糖精钠〔kg〕

聚维酮〔PVP〕

31167

111334

1286

515

7714

2572

864

3084

36

15

214

72

62.33

222.668

2.572

1.03

15.428

5.144

1.73

6.128

0.072

0.03

0.428

0.144

6.工艺的设备选型及说明

6.1工艺设备设计与选型的步骤

工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容：

①定型机械设备和制药机械设备的选型；

②计量贮存容器的计算：

③定型化工设备的选型；

④确定非定型设备的形式、工艺要求、台数、主要规格。

第一阶段是解决工艺过程中的技术问题，例如过滤面积、传热面积、枯燥面积以及各种设备的主要规格等。

6.1.1工艺设备设计与选型概述

工艺设备设计、选型与安装是工艺设计的重要内容，所有的生产工艺都必须有相应的生产设备，同时所有的生产设备都是根据生产工艺要求而设计选择确定的。

所以设备的设计与选型是在生产工艺确定以后进展。

选择适当型号的设备，符合设计要求的设备，是完成生产任务、获得良好效益的重要前提。

制药设备可分为机械设备和化工设备两大类，一般说来，药物制剂生产以机械设备为主〔大局部为专用设备〕，化工设备为辅。

目前制剂生产剂型有片剂、针剂、粉针、胶囊、冲剂、口服液、栓剂、膜剂、软膏、糖浆等多种剂型，每生产一种剂型都需要一套专用生产设备。

6.1.2工艺设备设计与选型的任务

〔1〕确定单元操作所用设备的类型。

〔2〕根据工艺要求决定工艺设备的材料。

〔3〕确定标准设备型号或牌号以及台数。

〔4〕对于非定型设备，通过设计与计算，确定设备主要构造和工艺尺寸。

〔5〕编制工艺设备一览表。

6.1.3工艺设备设计与选型的原那么

在选择设备时，要选用运行可靠、高效、节能、操作维修方便、符合GMP要求的设备，要贯彻先进可靠、经济合理、系统最优等原那么：

满足GMP中有关设备选型、选材的要求

满足工艺要求

设备能力与生产相适应，并获最大的单位产量；

②适应品种变化，保证产品质量；

③设备成熟可靠，操作方便可靠；

④有合理的温度、压强、流量、液位的检测、控制系统；

⑤能改善环境保护。

设备材质的选择应满足物料的要求〔如耐腐蚀〕及不对物料造成污染，无毒副作用

对有干净需求的设备，与物料直接接触局部材质应为不锈钢。

6.1.4主要设备选型与计算

先进的工艺、优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。

设备是根据生产任务和设备的生产能力的比照而选定的。

一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。

但是不要相差很大，以免造成浪费。

本设计所选设备是从相关资料以及网上搜索、比拟得出的。

6.2粉碎筛分混合设备

①.粉碎设备

粉碎机类型很多，根据对粉碎产物的粒度要求和其它目的选择适宜的粉碎机。

常用的典型粉碎机有球磨机、冲击式粉碎机、流能磨。

其中的冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，具有“万能粉碎机〞之称。

本设计采用的即为万能粉碎机。

主要用途本机适用于制药、化工、食品等行业的物料粉碎之用。

根据原料量：

154588*2=309176kg，每年工作250天，2班每天，有效