抗结核药物常见不良反应及处理方法Word下载.docx

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血清病样反应，有发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等，药物热有人认为也属Ⅲ型过敏反应。

一般在用药10天内发生，热型为稽留热型或弛张型，可同时伴有皮疹。

Ⅳ型反应（细胞介导或迟发型）

主要是接触性皮炎，一般发生在与药物接触3-12个月内，在两手手臂、眼睑、颈等处，表现为皮肤搔痒、发红丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触可逐渐消退。

各种抗结核药物均可以发生。

毒性反应发生机制

●毒性反应是由于药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。

●毒性反应可分为急性和慢性。

●减少剂量和缩短用药时间可以防止毒性反应的发生。

●毒性反应一般是可逆的。

常用药物的主要不良反应—异烟肼

1）周围神经炎：

四肢感觉异常，肌肉痉挛等。

2）中枢症状：

欣快感，兴奋，记忆力减退，抑郁，中毒性脑病，癫痫发作等。

3）肝脏损害：

转氨酶升高，极少有黄疸出现，发生急性肝坏死或肝萎缩者更为罕见。

4）内分泌失调：

男性乳房增大，柯兴氏综合症，月经不调，阳萎等。

5）血液系统：

贫血，白细胞、血小板减少等。

6）过敏反应：

皮疹，药物热。

7）胃肠道反应：

恶心，呕吐，腹泻，便秘等。

常用药物的主要不良反应—利福类

1）肝损害：

多为一过性转氨酶升高，可出现黄疸，亦可引起急性坏死性肝炎。

2）胃肠道反应：

恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。

3）过敏反应：

用于间歇疗法或治疗间断后再用药时易发生过敏反应。

表现为流感样综合征等。

4）血液系统反应：

骨髓抑制，白细胞、血小板减少；

急性溶血性贫血。

5）神经系统：

头晕，头痛，疲倦等。

6）其它副反应：

血压升高，心律失常，关节肿胀。

常用药物的主要不良反应—吡嗪酰胺

PZA的肝毒性与剂量、疗程有关。

用量大、疗程长不良反应较多见。

表现为肝肿大，压痛，转氨酶升高，偶可因肝坏死而造成死亡。

2）关节痛：

PZA的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的清除作用，使尿酸升高，停药48小时内恢复正常。

3）胃肠道反应：

食欲不振，恶心，呕吐。

4）过敏反应：

偶见发热、皮疹、对光过敏、皮肤暴露部位呈鲜红色。

常用药物的主要不良反应—乙胺丁醇

1）表现为：

视力下降，视野缩小，眼球运动疼痛，干燥感，异物感，辨色力减弱等

2）其他神经系统反应：

：

周围神经炎，表现为下肢麻木，异物爬行感，感觉过敏及活动障碍，个别可出现听神经损害，听力障碍，声带麻痺等。

皮疹，严重可到剥脱性皮炎，血小板减少性紫癜，支气管痉挛导致呼吸困难、过敏性休克等。

4）其他副反应：

关节痛，低钙血症，消化道反应，阿斯综合征，帕金森氏病等。

常用药物的主要不良反应—链霉素

1）耳毒性：

以前庭损害较多见，耳蜗损害较迟发生。

表现为眩晕、运动失调、耳鸣、耳聋。

2）肾毒性：

多见蛋白尿、管型尿、少数出现肾功能减退。

３）变态反应：

皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多、血管神经性水肿、剥脱性皮炎、过敏性休克等。

４）口唇、面或四肢麻木：

与链霉素本身及所含杂质有关。

５）骨髓抑制：

粒细胞、血小板减少、再生障碍性贫血。

６）神经肌肉接头阻滞作用：

链霉素对神经肌肉机制正常者的阻滞作用不强，但在同时应用肌肉松弛剂咸麻醉剂者，则可能发生神经肌肉接头阻滞现象，表现为急剧出现的呼吸停顿。

７）其它反应：

口炎、阴囊炎、腹泻、凝血酶时间延长。

常用药物的主要不良反应—卡那及丁卡

很少损害前庭器，主要损害耳蜗，听力减退，耳聋多为双侧，少数为永久性耳聋。

KM应用早期即可出现，常持续存在，停药后可迅速消失。

嗜酸细胞增多多见，药物热、皮疹不常见，偶可见过敏性休克。

4）其他副反应：

KM可暂时损害舌咽神经，表现为舌后1/3味觉丧失，也有可能阻滞神经肌肉接头，偶可引起白细胞减少，凝血酶时间延长。

常用药物的主要不良反应—卷曲霉素

1）听神经损害：

耳鸣，听力下降，耳聋，很少影响前庭功能。

表现为蛋白尿、血尿、尿中白细胞增多、BUN、肌酐升高，肾损害为可逆性。

3）电解质紊乱：

低血钾，低血镁，低血钙，碱中毒。

麻木，恶心，呕吐，食欲减退，一过性转氨酶升高，皮疹，过敏性休克，神经肌肉接头阻滞作用等。

常用药物的主要不良反应—对氨基水杨酸钠

1）胃肠道反应：

恶心，呕吐，食欲不振，上腹疼痛或灼热感，腹胀，腹泻，甚至胃溃疡及出血。

2）过敏反应：

皮疹，药物热，剥脱性皮炎，流感样综合征，淋巴结肿大，过敏性肺炎，过敏性休克，嗜酸细胞增多，白细胞增多或类白血病反应，肺结核病灶周围炎等。

3）肝、肾损害：

转氨酶轻、中度升高，严重可引起急性肝坏死。

蛋白尿，腰痛，尿频，尿痛，少数出现肾功能衰竭

4）内分泌障碍：

甲状腺机能减退，粘液性水肿，甲状腺代偿性肥大，血糖降低，男性乳房肥大。

常用药物的主要不良反应—丙硫异烟胺

1）消化道反应：

口腔有金属味道，恶心，呕吐，腹泻，口角炎，舌炎及肝功能障碍。

2）精神神经系统副反应：

抑郁，自杀企图，失眠，皮肤蚁走感，周围神经炎，复视。

3）皮肤黏膜副反应：

痤疮，脱发，皮疹，色素沉着。

4）内分泌改变：

男性乳房女性化，甲状腺增生，月经紊乱，低血钾，阳萎。

5）其他：

体位性低血压，粒细胞减少。

常用药物的主要不良反应—氟喹诺酮类药物

恶心，呕吐，腹部不适或腹痛、腹泻等。

2）神经系统反应：

头痛，头晕，失眠等。

3）超敏反应：

皮疹，瘙痒，药物热等。

4）骨骼肌肉系统：

主要表现为肌肉酸痛、肌腱疼痛，甚至断裂：

影响骨骺形成，故儿童、孕妇禁用。

5）　光敏反应。

常用药物的主要不良反应—环丝氨酸

●外周神经炎

●精神症状

●抑郁症

●惊厥

常用药物的主要不良反应—复合剂

1.固定剂量复合剂

H+R+Z+E,

H+R+Z,

H+R,

2.异烟肼对氨基水杨酸片

1953年由瑞士研发，H和PAS的化合物，延缓INH的乙酰化，提高血液中H的浓度，减少其肝功能损害

不良反应的处理原则

●1.不良反应的判定：

是否？

程度？

危害？

后果？

●2.发生不良反应后抗结核药物的使用原则

●3.激素的应用

●4.对症治疗（抗组胺药、解毒、补液促排泄）

不良反应的判定

一、病史的采集

出现症状与用药的时间关系

时间顺序

是判断是否为药物不良反应的主要依据

采集基线值

用药前记录患者的症状体征（体温、脉搏、皮肤黄染、皮疹等）以及进行基线化验检查（如肝、肾功能、血常规、尿常规）。

二、体格检查

　对可疑出现药品不良反应的患者，应该重视体格检查，及时发现患者没有主诉的体征，比如黄疸、肝脾肿大、皮肤及粘膜出血点、皮疹等，还应该注意观察患者的精神状态。

三、实验室检查

●定期进行实验室检查（血常规、尿常规、肝功能、肾功能等）。

●是否有？

●严重程度？

●波及脏器？

●四、除激发及再激发试验

●除激发试验（dechallenge）

在用药过程中出现药品不良反应，停药后反应消退，就增强了对药品反应的怀疑。

●再激发试验（rechallenge）

是用来证实某些药品存在时可激发疾病，当去除该药品时疾病即消失或恢复正常，再次给与该药试验剂量，症状重现，即可确定该药品再激发试验阳性。

关联性评价

●肯定：

用药及反应发生时间顺序合理；

停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据数天以后）；

再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；

同时有文献资料佐证；

并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。

●很可能：

无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。

●可能：

用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；

但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。

●可能无关：

ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。

●待评价：

报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。

●无法评价：

报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。

不良反应与药物相关性的判断

时间关系佐证资料停药减轻再用药混杂因素

肯定++++—

很可能+++？

—

可能++±

？

？

±

可能无关——±

？

待评价需补充材料

无法评价材料不足，无法补充

发生不良反应后抗结核药物的使用原则

（一）出现头痛、末梢神经炎及精神异常，轻者对症治疗，给维生素B6、安定等，重者停用异烟肼、氟喹诺酮类、丙硫异烟胺。

（二）出现听力逐渐下降，或出现耳鸣、眩晕症状并逐渐加重，应及时停用氨基糖苷类药品。

（三）ALT↑

ALT≤2ULN:

密切观察

3ULN≥ALT≥2ULN:

注意观察病情变化，适当给予辅助药品治疗

ALT≥3ULN:

及时停用部分结核药或全部停用

急慢性肝坏死:

应及时停用全部抗结核药品，并住院进行观察及抢救。

（四）出现轻微过敏反应可严密观察并判断何种药品引起，必要时调换药品。

重症过敏反应（如流感综合症、骨髓抑制、剥脱性皮炎、急性溶血性反应等）应及时停用全部药品，必要时住院治疗。

（五）较重胃肠道反应可将药品分次服用或给予对症治疗。

仍不缓解者，应停用引起反应的药品，更改治疗方案。

（六）视神经炎多由乙胺丁醇引起，应及时更换药品。

（七）关节疼痛多由吡嗪酰胺或乙胺丁醇等药品引起。

经对症治疗无好转者或症状特别重者应停药观察，或换用其它药品治疗。

（八）引起严重不良反应（如：

过敏性休克、剥脱性皮炎、骨髓抑制、急性溶血反应、血小板减少性紫癜、视神经损害、听力下降、肝功能衰竭）的药品，一般不再重新使用。

激素作用机理

（1）

1.抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理

2.小剂量→细胞免疫↓

大剂量→B细胞↓→浆细胞↓→抗体↓

3.激素具有阻断抗原抗体复合物形成，抑制肥大细胞→组织胺↓

细胞膜通透性↓→过敏介质形成↓

4.激素的强大抗炎作用，抑制白细胞和巨噬细胞移行至血管外，降低其游走、吞噬和消化等功能，因而减弱对炎症区域的浸润

5.激素尚能抑制磷酸酯酶A2，减少磷脂释放花生四烯酸，从而减少前列腺素，白三烯的形成。

激素的使用方法

原则：

早期

适量

短程

抗组胺药物的应用

原理：

H1受体阻断药与组胺竞争靶细胞上的H1受体而发挥抗组胺作用，其主要药理作用为：

①抑制血管渗出和减少组织水肿；

②抑制平滑肌收缩，从而拮抗组胺引起的支气管、胃肠道等平滑肌收缩以及毛细血管扩张和通透性增加；

③抗胆碱、止痛、麻醉作用。

解毒、对症处理

●原方案中含有INH，则应选用大剂量B6来解救INH中毒

●PZA引起的尿酸升高可以应用别嘌呤醇或丙磺舒加速尿酸排泄

●其他对症治疗：

护胃、止呕、镇静。

补液促进排泄

●根据患者心肾功能状况，要适量增加静脉补液量，促进药物排泄，尽可能降低损害药物的血药浓度。

每日补液量应在3000～5000ml，注意出入量平衡，注意水、电解质平衡，严防心功能不全。

各脏器、系统常见药品

不良反应的处理

一、肝脏损害的治疗原则

抗结核药物对肝脏造成损伤的机理总体来说是毒性作用与变态反应，究竟属于哪一种反应在临床上尚缺乏简洁的鉴别手段，由于患者多表现为重症肝损害，病情进展快，变化多，因此临床毋须区别而要积极进行综合治疗。

　肝损害高危人群：

老年人、乙、丙肝病毒携带者、嗜酒、营养不良、肝脏疾病患者等。

肝脏本身的特点

①结构特点：

肝为竇状结构、肝内膜为有孔内膜

②血流特点：

肝血流量约占心输出量的25%，口服给药时，药物经胃肠道吸收后必须经过肝的首过代谢才能进入体循环，此外药物进入体循环后可再次通过肝，故肝脏比其他器官更多地暴露于药物的高浓度下

③分布特点：

药物进入肝后，很快与肝的转运蛋白结合，从而限制了药物像肝外的反向扩散而被转运至肝内质网代谢或经肝小管膜分泌入胆汁。

因大多数药物为亲脂性，必须经肝转变为亲水性物质才能经尿液和胆汁排泄，这种转变过程使药物对肝产生潜在的毒性作用

④遗传因素：

药物在肝脏的代谢

药物

↓口服/肌注/静脉

肝脏

↓P450（Ⅰ相期）

代谢产物

　　　　　　┏━━━━━━━━━┓

药理作用毒性作用

　　　　　　　　　　↓谷光苷肽,硫酸葡萄胺（Ⅱ相期）

水溶性物质

　　　　　　　　　　↓

排泄

药物致肝脏中毒的原理

┏━━━━━━━━━━┓

┏━━━━━━━━━━━┓P450

内质网线粒体┏━━━━━━┳━━━━━┓

↓亲电物质自由基脂质过氧化物

Aa代谢失调抑制蛋白合成　　┗━━━━━━━━━━━━┛

谷胱苷肽缺乏抑制甘油三脂↓

　↓　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　破坏细胞膜

影响解毒过程　　　　脂肪聚集　　　　　　　　　↓

　┗━━━━━━━━━┛　　　　　　　　释放溶酶体酶

　　　　　　┃　　　　　　　　　　　　　　　　　↓

　　　　　　┃　　　　　　　　　　　　　　　溶酶体崩溃

┃水解酶释放

┗━━━━━━━━━━━━━─→肝细胞受损

肝损害定义

引起肝损害的主要药物：

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺，其次是乙胺丁醇和氟喹诺酮类药。

1、间隔2周以上、连续2次检测ALT＞40U/L（正常值上限）或TB＞19μmol/L（正常值上限）；

2、单次检测ALT80U/L（正常值上限2倍）或TB＞38μmol/L（正常值上限2倍）。

　凡符合其中之一即可定义为肝损害。

　如转氨酶/碱性磷酸酶＞5时，提示肝细胞损害，转氨酶/碱性磷酸酶＜2时，提示胆管损害，2－5间时，为混合性损害。

肝损害严重程度分级：

1、肝功能异常：

40U/L＜ALT≤80U/L，患者无相关症状和体征。

2、轻度肝损害：

80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜TB≤57μmol/L，或间隔2周以上、2次检测ALT＞40U/L（正常值上限）或TB＞19μmol/L（正常值上限），病人无症状或仅有轻微症状。

3、中度肝损害：

120U/L＜ALT≤200U/L，或57μmol/L＜TB≤95μmol/L；

或80U/L＜ALT≤120U/L和TB＞38μmol/L（或伴有肝损害症状和体征）。

4、重度肝损害：

ALT＞200U/L（正常值上限5倍），或TB＞95μmol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。

肝衰竭：

（1） 

ALT＞200U/L（正常值上限5倍）；

（2） 

胆红素每日上升17.11umol/L或总胆红素171umol/L；

（3） 

凝血酶原活动度＜40%；

（4） 

病人极度乏力、厌食、呕吐；

（5） 

肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；

（6） 

出现腹水、浮肿、出血倾向；

（7） 

发病7-10天内出现精神症状；

（8） 

肝性脑病，肝肾功能衰竭。

　以上客观检查

（1）

（2）（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中各具备两条。

①药物性肝炎，70－80%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、肝肿大、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。

肝功能检查异常。

②急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝—肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死亡。

③肝内胆汁淤积，全身一般情况尚好，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。

④单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无明显症状。

药物性肝损害的诊断依据：

①应用有损肝脏的抗结核药物

②有肝损害症状和/或体征

③肝功能异常达到肝损害标准

④除外其他原因引起的肝损害

⑤关联性评价

药物性肝损害关联性评价

●合理的时间关系：

初次应用相关抗结核药后5天至用药结束；

再次用药开始至结束期间发生的肝损害。

●怀疑的药品类型：

已知对肝脏有损害的抗结核药物或药物组合。

●停药或减量后，不良反应消失或减轻的标准：

停药或减量后30天内ALT或/和TB降低50%。

●再次使用后再次激发肝损害。

药物性肝损害的临床对策

1.去除病因

2.促进黄疸的消退

3.加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复

4.对症、支持治疗

停药指征

①单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶＜3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。

②转氨酶≥3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。

③转氨酶＞5ULN，有明显症状或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施。

●去除一切加重肝脏负担的因素

●黄疸的出现代表肝脏损害严重，在总胆红素持续升高，特别是每日上升17.1umol/L往往提示重症肝损害，预后不佳

●黄疸的危害：

胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧坏死

●早期短程应用激素治疗。

防止因胆汁淤积造成的肝细胞缺氧性坏死。

激素治疗时间不宜过长，其用法强的松60mg每日一次，三天后减为60mg隔日一次，黄疸消退后强的松逐渐减量，一般在二～三周内停用。

●茵栀黄口服液等退黄治疗。

①强力宁等甘草酸二胺类药物治疗

②应用还原型谷胱甘肽

③因治疗方案中含有INH,故需应用大剂量的维生素B6来解救

④促进肝细胞再生

4、对症治疗

1.一般治疗：

卧床休息，每日补充足够的液量和热量，每日补夜3000ml左右，及大量维生素C,B等。

2.积极处理腹胀：

（1）酸化结肠

（2）增加消化酶

（3）促进胃肠蠕动

4、支持治疗

补充蛋白质。

患者肝功能受损，蛋白合成受影响，重症患者可出现低蛋白血症，可静脉补充支链氨基酸，饮食中以蛋、奶等优质蛋白为宜。

饮食补充蛋白质以不腹胀为原则。

二、肾功能损害处理

（1）

●高危人群：

高龄、糖尿病、脱水状态、其他损害肾脏的药物同用

●引起肾损害的药物：

氨基糖苷类、利福类、EMB

●肾损害类型:

急性间质性肾炎:

利福平、乙胺丁醇、异烟肼、对氨基水杨酸钠、氟喹诺酮类。

急性肾小管坏死

少见但易引起急性肾功能衰竭:

氨基糖苷类抗生素

●监测：

用药前评估、用药后监测尿常规、肾功能。

●处理：

①停用肾毒性药物，或所有药物；

②激素治疗；

③维持体液平衡，纠正电解质紊乱；

④透析：

血透、腹膜透析。

●抗结核药物：

更换无肾毒性药物，根据肌酐清除率，调整所有药物剂量。