药剂学-第二章药物制剂设计_精品文档.ppt

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药药剂剂学学（Pharmaceutics）第二章主要内容第二章主要内容o药物制剂的处方前研究内容药物制剂的处方前研究内容o制剂设计的基本原则制剂设计的基本原则o影响制剂设计的因素影响制剂设计的因素o质量源于设计质量源于设计理念理念o药物制剂处方设计药物制剂处方设计o制剂工艺优化法制剂工艺优化法1.创新药物研发中的制剂设计创新药物研发中的制剂设计o药物的疗效：

不仅取决于药物的疗效：

不仅取决于原料药自身活性原料药自身活性，也与药物进入人体内的也与药物进入人体内的形式形式、途径途径和和作用作用过程过程等密切相关。

等密切相关。

o药物制剂设计是新药研究和开发的药物制剂设计是新药研究和开发的起点起点，是决定药品的是决定药品的安全性安全性、有效性有效性、可控性可控性、稳定性稳定性和和顺应性顺应性的重要环节。

的重要环节。

创新药物开发与制剂研究创新药物开发与制剂研究药药物物开开发发阶阶段段筛选试验筛选试验理理药药化化理理性性性性质质质质基基础础调调研研化化合合物物合合成成临床前研究临床前研究药药药药毒毒理理代代理理试试试试试试验验验验验验申申请请临临床床临床试验临床试验期期期期期期临临临临临临床床床床床床申申请请生生产产生生产产许许可可销销售售制制剂剂研研究究流流程程原原料料物物处处方方前前研研究究配配伍伍研研究究分分析析方方法法研研究究制制备备预预试试验验稳稳定定性性试试验验确确定定初初步步处处方方工工艺艺研研究究确确定定处处方方放放大大试试验验确确定定剂剂型型决定候决定候选药物选药物信息信息反馈反馈原料药理化特性原料药理化特性原料药稳定性原料药稳定性生物药剂学评价生物药剂学评价制备临床前制剂制备临床前制剂辅料的选择辅料的选择工艺稳定性工艺稳定性临床用制剂的临床用制剂的制备制备工艺参数工艺参数设备造型设备造型配伍禁忌配伍禁忌包装设计包装设计临床用制剂制备临床用制剂制备生产工艺生产工艺规格确定规格确定临床用制剂临床用制剂生产生产制剂化研究制剂化研究工业化研究工业化研究处方前研究处方前研究药物制剂设计的过程：

药物制剂设计的过程：

o处方前工作处方前工作：

包括包括理化性质、药理学、药动学理化性质、药理学、药动学有有一个较全面的认识。

应先进行试验，获得足够的一个较全面的认识。

应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方设计。

数据，再进行处方设计。

o选择合适的剂型选择合适的剂型：

根据药物的理化性质和治疗需根据药物的理化性质和治疗需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型。

要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型。

o选择合适的辅料或添加剂选择合适的辅料或添加剂，通过各种测定方法考，通过各种测定方法考察制剂的各项指标。

察制剂的各项指标。

o优化处方和制备工艺优化处方和制备工艺，采用实验设计优化法对处，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。

方和制备工艺进行优选。

2.制剂设计的基础制剂设计的基础o药物制剂设计的药物制剂设计的目的目的是根据临床用药的需要及是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的药物的理化性质，确定合适的给药途径给药途径和和药物药物剂型剂型。

o药物制剂设计的目标药物制剂设计的目标n保证药物迅速到达作用部位保证药物迅速到达作用部位n避免或减少药物在体内转运过程中的破坏避免或减少药物在体内转运过程中的破坏n降低或消除药物的刺激性与毒副作用降低或消除药物的刺激性与毒副作用n保证药物的稳定性保证药物的稳定性一、制剂设计的目的一、制剂设计的目的二、制剂设计的基本原则制剂设计的基本原则o安全性（安全性（safety）紫杉醇注射液加入聚氧乙烯蓖麻油（增溶剂）o有效性（有效性（effectiveness）硝酸甘油舌下给药2-5分钟起效，缓释透皮贴剂24ho可控性（可控性（controllability）质量可控性：

可预知性和重现性重现性：

质量稳定性o稳定性（稳定性（stability）稳定性：

物理、化学和微生物的稳定性处方本身的配伍稳定性和工艺过程的药物稳定性制剂在贮藏和使用期间的稳定性10天影响因素考察：

高温、高湿、强光照射o顺应性（顺应性（compliance）患者或医护人员对药物的接受程度脂质体制剂脂质体制剂减少减少刺激刺激前提前提重要保证重要保证基础基础治疗指数治疗指数（Therapeuticindex）o定义：

是衡量定义：

是衡量药物药物安全度的指标。

常用安全度的指标。

常用半数致死量半数致死量（LD50）和和半数有效量半数有效量（ED50）的比值来表示。

的比值来表示。

治疗指数大表示毒性治疗指数大表示毒性低，疗效高，用药此较安全低，疗效高，用药此较安全nLD50：

medianlethaldose，半数致死量表示在规定时间内，通过半数致死量表示在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细菌数指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细菌数或毒素量。

或毒素量。

在毒理学中，半数致死量，简称在毒理学中，半数致死量，简称LD50，是描述有毒物质或是描述有毒物质或辐射的毒性的常用指标。

辐射的毒性的常用指标。

nED50：

50%effectivedose,半数有效量，半数有效量，在量反应中指能引起在量反应中指能引起50%最大反应强度的药量最大反应强度的药量，在质反应中指引起在质反应中指引起50%实验对象出现阳实验对象出现阳性反应时的药量性反应时的药量。

药物的药物的ED50越小，越小，LD50越大说明药物越安全。

越大说明药物越安全。

治疗窗治疗窗（TherapeuticWindow）o定义：

产生治疗效应的药物浓度范围。

定义：

产生治疗效应的药物浓度范围。

o治疗窗的意义治疗窗的意义：

药物浓度太低不产生治疗效应，：

药物浓度太低不产生治疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性。

浓度太高则产生难以耐受的毒性。

在这两个浓在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常称为称为“治疗窗治疗窗”（或称为治疗范围）。

（或称为治疗范围）。

一个理一个理想的治疗方案可以定义为维持药物的血浆浓度想的治疗方案可以定义为维持药物的血浆浓度在治疗窗内。

在治疗窗内。

o药物的生物活性受药物的药物的生物活性受药物的理化性质理化性质和和剂型剂型的影响，吸收的影响，吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。

程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。

o药物的有效剂量随剂型和给药途径而变化。

药物的有效剂量随剂型和给药途径而变化。

o不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。

不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。

o药物必须设计成适宜的剂型才能发挥疗效，药物必须设计成适宜的剂型才能发挥疗效，给药途径给药途径与与药物性质药物性质决定剂型。

决定剂型。

三、给药途径和剂型的确定三、给药途径和剂型的确定剂型剂型溶出释放溶出释放通过生物膜吸收通过生物膜吸收剂型因素剂型因素药物本身药物本身生理因素生理因素给药途径给药途径剂型剂型口服溶液剂、糖浆、混悬剂、乳剂、凝胶剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂直肠栓剂、软膏剂、乳膏剂、粉末剂、溶液剂局部软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、气雾剂、经皮贴剂注射注射剂（溶液型、混悬型、乳剂型）、植入剂、透析溶液呼吸道气雾剂（溶液型、混悬型、乳剂型、粉末型）、吸入剂、喷雾剂黏膜溶液剂、吸入剂鼻腔溶液剂、喷剂眼部溶液剂、眼膏剂、乳膏剂耳部溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂适合不同给药途径的剂适合不同给药途径的剂型型制剂的给药途径制剂的给药途径o疾病的种类和特点疾病的种类和特点o不同的给药途径不同的给药途径o不同的用药部位不同的用药部位o对吸收快慢要求的不同对吸收快慢要求的不同

（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定

（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定对制剂有不同对制剂有不同的要求的要求崩崩解解分分散散溶溶解解消化道消化道肝肝脏脏胶胶囊囊剂剂颗颗粒粒剂剂散散剂剂溶溶液液剂剂血液血液肾脏肾脏尿尿中中排排泄泄组织组织经经皮皮代谢代谢作用部分作用部分片片剂剂肌肌注注皮皮下下注注射射栓栓剂剂口口腔腔片片舌舌下下片片吸吸入入剂剂静静注注粪粪中中排排泄泄各种剂型中药物的体内各种剂型中药物的体内转运过程转运过程起效时间起效时间剂型剂型几秒静脉注射几分钟肌内注射、皮下注射、口腔速溶片剂、喷雾剂、气雾剂几分钟到几小时短效注射剂、溶液剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、缓控释片剂几小时肠溶包衣制剂几天到几周贮库作用长效注射剂、植入剂不确定局部应用制剂不同剂型的起效时间不同剂型的起效时间oo口服给药口服给药通过口腔摄入药物，主要在胃肠道内吸收而转运至体循环。

通过口腔摄入药物，主要在胃肠道内吸收而转运至体循环。

q口服给药是最自然、最简单、最方便、口服给药是最自然、最简单、最方便、最安全最安全的给药方式；的给药方式；q药物经胃肠道黏膜和上皮细胞吸收药物经胃肠道黏膜和上皮细胞吸收q缺点：

缺点：

起效慢起效慢，吸收没有规律性，药物易被胃肠道中的分泌物或酶破坏，吸收没有规律性，药物易被胃肠道中的分泌物或酶破坏q设计要求设计要求n在胃肠道内吸收良好。

良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收在胃肠道内吸收良好。

良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；是发挥疗效的重要保证；n避免胃肠道的刺激作用；避免胃肠道的刺激作用；n药物在胃肠道的吸收是口服制剂的最大问题，克服首过效应；药物在胃肠道的吸收是口服制剂的最大问题，克服首过效应；n具有良好的外部特征，如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；具有良好的外部特征，如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；n适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。

易于吞咽的小体积剂型。

oo注射给药注射给药途径有注射给药途径有皮下皮下、肌内肌内、静脉静脉、血管内、腹腔、颅内注射等。

、血管内、腹腔、颅内注射等。

q注射给药药物生物利用度高，静脉给药不存在吸收过程；注射给药药物生物利用度高，静脉给药不存在吸收过程；生物利用度生物利用度100100；q剂量准确，起效迅速，可迅速通过体循环将药物运送至全身各剂量准确，起效迅速，可迅速通过体循环将药物运送至全身各处，可用于临床急救；但一般病人无法自行给药；有注射疼痛；处，可用于临床急救；但一般病人无法自行给药；有注射疼痛；q注射剂是将药物溶于水或溶剂制成溶液剂、乳剂、混悬剂等。

注射剂是将药物溶于水或溶剂制成溶液剂、乳剂、混悬剂等。

q对于溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂或无菌粉末，对于溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂或无菌粉末，用时溶解。

用时溶解。

q制剂质量要求高，如静脉注射剂要求无菌、无热原、刺激性小等。

制剂质量要求高，如静脉注射剂要求无菌、无热原、刺激性小等。

生产工艺复杂，成本高；生产工艺复杂，成本高；q需长期注射给药时，可用缓释微球注射；需长期注射给药时，可用缓释微球注射；oo直肠给药q一般有溶液型、栓剂、乳剂，发挥局部作用而不是作用；一般有溶液型、栓剂、乳剂，发挥局部作用而不是作用；q栓剂以固体形式进入直肠、阴道或尿道，然后迅速融化，栓剂以固体形式进入直肠、阴道或尿道，然后迅速融化，释放药物。

释放药物。

q适用对象：

适用对象：

口服在胃肠道被破坏的药物口服在胃肠道被破坏的药物患者失去意识口服吞咽困难患者失去意识口服吞咽困难药物不经肝脏进入血液，口服在肝中灭活的药物药物不经肝脏进入血液，口服在肝中灭活的药物oo局部（皮肤）给药q皮肤给药方便安全，多用于局部给药，局部起效；皮肤给药方便安全，多用于局部给药，局部起效；q新型透皮吸收制剂可局部给药全身起效；但皮肤对药物吸收新型透皮吸收制剂可局部给药全身起效；但皮肤对药物吸收有较强的屏障作用；有较强的屏障作用；q皮肤用制剂要求制剂与皮肤有良好的亲和性，铺展性、黏着性皮肤用制剂要求制剂与皮肤有良好的亲和性，铺展性、黏着性等，对皮肤无刺激性；不影响皮肤正常功能；等，对皮肤无刺激性；不影响皮肤正常功能；q局部给药剂型：

软膏剂、乳膏剂和糊剂。

局