血管紧张素转换酶抑制剂研究进展与临床应用_精品文档.ppt

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血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶抑制剂抑制剂研究进展与临床应用研究进展与临床应用u近年来，以高血近年来，以高血压压和冠心病和冠心病为为代表的心血管疾病已成代表的心血管疾病已成为严为严重影响人重影响人类类健康的主要疾病之一，各种治健康的主要疾病之一，各种治疗疗心血管疾病的心血管疾病的药药物不断面世。

卡托普利物不断面世。

卡托普利（Captopril）、依那普利（）、依那普利（Enalapril）等血管）等血管紧张紧张素素转换转换酶酶抑制抑制剂剂（angiotensin-convertingenzymeinhibitors，ACEI）在）在临临床抗高血床抗高血压压的治的治疗疗中得到了广泛中得到了广泛应应用。

用。

uACEI是是20世世纪纪80年代年代发发展起来的一展起来的一类类新型抗高血新型抗高血压压和抗充血性心力和抗充血性心力衰竭衰竭药药，并在抗高血，并在抗高血压药压药作用途径方面取得了突破，作用途径方面取得了突破，WHO于于1993年建年建议议将其作将其作为为治治疗轻疗轻度高血度高血压压的首的首选药选药物。

物。

发发展展历历史史n19701970年，年，巴西科学家从蛇毒中分离出多种可抑制血管巴西科学家从蛇毒中分离出多种可抑制血管紧张紧张素素转换转换酶酶（ACEACE）的物）的物质质，同年研制出首个，同年研制出首个ACEIACEI并命名并命名为为卡托普利，于卡托普利，于19811981年在美国上市；年在美国上市；19761976年，日本年，日本药药学家从学家从酞酞嗓系列嗓系列诱导诱导体中体中筛筛选选出第出第22代代ACEIACEI药药物依那普利，并于物依那普利，并于19841984年在德国上市。

之后年在德国上市。

之后ACEIACEI的研究的研究发发展迅速，上市新展迅速，上市新药药近百种，用于近百种，用于临临床达床达2020种，如种，如赖赖诺诺普利（普利（LisinoprilLisinopril，19871987年在美国和新西年在美国和新西兰兰上市）、福辛普利上市）、福辛普利（FosinoprilFosinopril，19911991年在美国上市）、佐芬普利（年在美国上市）、佐芬普利（ZofenoprilZofenopril，20012001年在意大利上市）等。

年在意大利上市）等。

作用机制与作用机制与结结构特点构特点肾肾素素-血管血管紧张紧张素系素系统统（RASRAS）是人体）是人体调节调节血血压压的重要激素系的重要激素系统统。

当。

当血血压压降低降低时时，肾脏肾脏分泌分泌肾肾素，血管素，血管紧张紧张素原在素原在肾肾素催化下水解素催化下水解产产生生血管血管紧张紧张素素（AngAng），），AngAng经经ACEACE作用而形成血管作用而形成血管紧张紧张素素（AngAng）。

）。

AngAng具有很具有很强强的收的收缩缩血管活性，使血血管活性，使血压压升高；升高；AngAng也也能刺激能刺激肾肾上腺皮上腺皮质质分泌分泌醛醛固固酮酮（ALDALD），），ALDALD能促能促进肾脏对进肾脏对水和水和钠钠离子的重吸收，增加体液容量，升高血离子的重吸收，增加体液容量，升高血压压。

ACEIACEI均有均有2-2-甲基甲基萘萘氧丙醇胺氧丙醇胺-L-L-脯氨酸分子片段，通脯氨酸分子片段，通过过与与ACEACE活性活性部分的部分的锌锌配位体配位体结结合而合而发发生作用，生作用，根据其根据其结结合基合基团团可分可分为为三三类类：

以以巯巯基基结结合，如卡托普利；合，如卡托普利；以磷酸基以磷酸基结结合，如福辛普利；合，如福辛普利；以以羧羧基基结结合，如依那普利。

合，如依那普利。

ACEIACEI与与ACEACE的的亲亲和力和力较较强强，结结合后抑制其合后抑制其活性，活性，阻断阻断较较低活性的低活性的AngAng转转化化为为高活性的高活性的AngAng，抑制，抑制ALDALD的分的分泌，从而泌，从而发挥发挥其多方面的其多方面的药药理作用。

理作用。

药药理作用与理作用与临临床用途床用途降低血降低血压压抑制抑制RASRAS:

ACEIACEI对对血血浆浆中的中的RASRAS有直接抑制作用，有直接抑制作用，通通过过抑制抑制ACEACE的活性，使血的活性，使血浆浆中的中的AngAng浓浓度降低，度降低，对对抗抗AngAng的的缩缩血管作用。

在人体的血管作用。

在人体的肾脏肾脏、脑脑、心、心脏脏等局等局部部组织组织中也存在血管中也存在血管紧张紧张素受体，素受体，局部局部组织组织的的RASRAS对对血管血管紧张紧张度的度的调调控起重要作用，控起重要作用，ACEIACEI对组织对组织中的中的ACEACE也有抑制作用，也有抑制作用，是血是血压压平平稳稳下降的重要下降的重要环节环节。

降低交感神降低交感神经兴奋经兴奋性性:

AngAng可促可促进肾进肾上上腺素能神腺素能神经经末梢末梢释释放去甲放去甲肾肾上腺素（上腺素（NENE），），ACEIACEI通通过过降低降低AngAng水平，使交感神水平，使交感神经兴奋经兴奋性下降，减少性下降，减少NENE的合成和的合成和释释放，使血管舒放，使血管舒张张，血，血压压下降。

下降。

抑制抑制缓缓激激肽肽降解降解:

ACEACE是一种激是一种激肽肽酶酶，可可降解降解缓缓激激肽肽，缓缓激激肽肽具有具有较较强强的的扩扩血管作用。

血管作用。

ACEIACEI抑制抑制ACEACE活性，使活性，使缓缓激激肽肽降解减少，从而保留其降解减少，从而保留其扩扩血管作用。

血管作用。

减少减少ALDALD分泌分泌:

ACEIACEI通通过过减少减少AngAng对对靶器官的作用，靶器官的作用，使使ALDALD释释放减少，减放减少，减轻轻水水钠钠潴留，有利于降低血潴留，有利于降低血压压，减，减轻轻心心脏负脏负荷。

荷。

因因为为ACEIACEI在在扩张扩张血管、减少外周阻力、血管、减少外周阻力、调节调节体液平衡方面的明体液平衡方面的明显显效效果，使其成果，使其成为临为临床一床一线线抗高血抗高血压药压药物。

物。

ACEIACEI可用于可用于轻轻、中度和、中度和严严重重高血高血压压，其作用与年，其作用与年龄龄和性和性别别无关，无关，单药单药治治疗对疗对60%60%70%70%的高血的高血压压患者都有效，患者都有效，在血在血压压下降的同下降的同时时不引起反射性心率加快，不出不引起反射性心率加快，不出现现水水钠钠潴留。

潴留。

ACEIACEI与利尿与利尿剂剂合用可增加合用可增加ACEIACEI的作用，与的作用，与钙钙离子拮抗离子拮抗剂剂合用可增加各自的作用，与合用可增加各自的作用，与受体阻断受体阻断剂剂合用作用增加合用作用增加较较少。

少。

改善心改善心脏脏功能功能心肌重构包括心室壁心肌重构包括心室壁变变薄、心腔薄、心腔扩张扩张和心肌肥厚，高血和心肌肥厚，高血压压是引起左是引起左心室肥厚（心室肥厚（LVHLVH）的重要原因。

）的重要原因。

LVHLVH可可导导致心室舒致心室舒张张功能减退，并功能减退，并逐步出逐步出现现收收缩缩功能障碍、心肌功能障碍、心肌泵泵血减少及心力衰竭。

血减少及心力衰竭。

AngAng能刺激心能刺激心肌肌细细胞增生，胞增生，参与心肌肥厚的参与心肌肥厚的发发病病过过程。

程。

ACEIACEI抑制抑制肾肾素和素和AngAng的活性，阻止的活性，阻止缓缓激激肽肽降解，降解，扩张扩张血管，降低血管，降低心室壁的心室壁的张张力和膨力和膨胀胀程度，程度，减少减少对对心肌心肌细细胞壁肥厚因子的刺激，从胞壁肥厚因子的刺激，从而抑制和逆而抑制和逆转转心肌肥厚。

心肌肥厚。

对对培培哚哚普利的研究普利的研究证实证实，其具有持，其具有持续续24h24h的良好降的良好降压压作用，并能作用，并能显显著阻止和逆著阻止和逆转转LVHLVH。

ACEIACEI能能扩张扩张冠状冠状动动脉，减脉，减轻轻心心脏脏前后前后负负荷，降低荷，降低心肌耗氧，心肌耗氧，对对抗心抗心脏脏RASRAS的的缩缩血管和水血管和水钠钠潴留作潴留作用，中断心力衰竭用，中断心力衰竭时时的心的心脏恶脏恶性循性循环环。

研究表明，。

研究表明，ACEIACEI对轻对轻、中、重度心力衰竭均有效，可、中、重度心力衰竭均有效，可显显著降著降低心力衰竭患者的死亡率，是公低心力衰竭患者的死亡率，是公认认的治的治疗疗和和预预防慢防慢性心力衰竭的首性心力衰竭的首选药选药物。

物。

ACEIACEI可通可通过过抑制抑制RASRAS、清除氧自由基、改善血流、清除氧自由基、改善血流动动力学来增加冠脉血流量，改善心肌缺血，保力学来增加冠脉血流量，改善心肌缺血，保护护心心脏脏收收缩缩功能，减少心肌缺血功能，减少心肌缺血-再灌注再灌注损伤损伤。

对对苯那苯那普利的研究普利的研究发现发现，其可逆，其可逆转转左心室肥厚，促左心室肥厚，促进进缺血缺血-再灌注心肌肌再灌注心肌肌质质网网CaCa22-ATP-ATP酶酶活性恢复，减少氧活性恢复，减少氧自由基自由基损损害，减害，减轻轻缺血缺血-再灌注心功能再灌注心功能损伤损伤。

抗抗动动脉粥脉粥样样硬化硬化AngAng能能诱导诱导原癌基因原癌基因C-fosC-fos、C-mycC-myc、C-junC-jun及生及生长长因子的基因表达，因子的基因表达，导导致血管致血管细细胞的生胞的生长长和增殖，并有助于内皮和增殖，并有助于内皮细细胞胞释释放嗜酸性化学物放嗜酸性化学物质质，使，使嗜酸粒嗜酸粒细细胞黏附和聚集，最胞黏附和聚集，最终诱发终诱发粥粥样样斑斑块块形成。

另外，形成。

另外，细细胞内胞内钙钙超超载载也可也可导导致致动动脉粥脉粥样样硬化。

硬化。

ACEIACEI通通过过抑制抑制AngAng生成、降低生成、降低细细胞内胞内钙钙超超载载而而发挥发挥抗抗动动脉粥脉粥样样硬化的作用。

氧自由基（硬化的作用。

氧自由基（ORFORF）是血管内皮）是血管内皮损伤损伤和低和低密度脂蛋白氧化的重要因素，密度脂蛋白氧化的重要因素，ACEIACEI抑制儿茶酚胺氧化抑制儿茶酚胺氧化产产生的自由基而生的自由基而发挥发挥其清除自由基的作用。

氧自由基的清除可保其清除自由基的作用。

氧自由基的清除可保护损伤护损伤的心肌，同的心肌，同时还时还可起到可起到强强化内皮源舒化内皮源舒张张因子的作用，使其因子的作用，使其调节动调节动脉粥脉粥样样硬化，避免血栓硬化，避免血栓形成。

形成。

实验证实验证明，明，喹喹那普利具有降低血那普利具有降低血浆浆胆固醇和三胆固醇和三酰酰甘油的作用，使甘油的作用，使动动脉粥脉粥样样硬化明硬化明显显减减轻轻。

保保护肾脏护肾脏作用作用RASRAS使使肾肾血流量和血流量和肾肾小球小球滤过滤过性下降，性下降，远远曲小管曲小管钠转钠转运增加，运增加，导导致水、致水、钠钠排泄减少，是多种排泄减少，是多种肾肾病病发发生及生及发发展的重要因素。

展的重要因素。

ACEIACEI在在药药理上阻断理上阻断RASRAS，抑制，抑制肾肾内内AngAng生成，生成，扩张肾动扩张肾动脉，同脉，同时时增加增加肾肾血流量，增加血流量，增加肾肾小球小球滤过滤过率，有利于尿率，有利于尿钠钠的排泄，减的排泄，减缓缓慢性慢性肾脏肾脏疾病和疾病和肾脏损伤肾脏损伤的的发发展。

展。

同同时时，ACEIACEI还还可降低可降低肾肾小球毛小球毛细细血管血管压压和减少蛋白和减少蛋白滤过滤过，蛋白尿，蛋白尿的减少可减的减少可减轻肾轻肾小管小管间质间质的的损伤损伤，从而减慢有糖尿病和无糖尿病从而减慢有糖尿病和无糖尿病性性肾脏肾脏病的病的发发展，展，对对保保护肾脏护肾脏起到重要作用。

起到重要作用。

临临床研究床研究证实证实，低，低分子肝素与福辛普利分子肝素与福辛普利联联合治合治疗疗糖尿病糖尿病肾肾病，能减病，能减轻肾轻肾小球高小球高滤过滤过状状态态和和细细胞外基胞外基质过质过度聚度聚积积，延，延缓肾缓肾小球硬化小球硬化.增加胰增加胰岛岛素敏感性素敏感性胰胰岛岛素敏感性降低是血素敏感性降低是血压压升高的重要机制之一，理想的抗