脑水肿的发病机理及药物治疗-1_精品文档.pptx

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脑水肿的发病机理及药物治疗脑水肿的发病机理及药物治疗医院及讲者信息医院及讲者信息脑水肿颅脑损伤脑出血脑梗等脑水肿颅内压升高脑血流量下降、缺氧、脑疝神经功能不可逆损伤、甚至死亡脑实质聚集过量液体脑水肿分类血管源性脑水肿血脑屏障受损所致，大量液体和血管内蛋白质积聚于脑白质细胞间隙常见于脑创伤、脑出血、脑缺血的第二阶段脑水肿分类细胞毒性脑水肿ATP失功、细胞内外Na+转运失衡所致水肿液分布于脑细胞内，细胞间隙不但不扩大，反而缩小常见于脑缺血和肝衰脑水肿动物实验模型脑水肿动物实验模型-冻伤模型冻伤模型-液压冲击伤模型液压冲击伤模型-脑出血模型脑出血模型-水中毒模型水中毒模型-肝损模型肝损模型TheColdInjuryModelColdinjuryisperformedbyinflictingfreezestimulationonthehemisphereoftheskulloftheanimalAftercoldinjury,BBBdisruptionisindicatedbyevaluatingextravasationofEvansbluedye冻伤模型主要用于血管源性脑水肿的试验模型冻伤直接破坏血管细胞，导致不可逆的血脑屏障损伤特点：

试验的可重复性及受伤面积的准确性TheFluidPercussionInjury（FPI）ModelFluidpercussioninjuryisperformedbyaninjurytotheintactduraaftercraniectomybyimpactsofrapidlypushedfluid（B1,B2）.Aswellascoldinjury,theextravasationofEvansbluedyeisobserved（B3）.液压冲击伤模型模拟脑创伤引发的脑水肿可诱导各种降解酶如MMP-9的激活，导致血管基底膜的降解可观察到炎性介质的增加及巨噬细胞的浸润；TheCerebralHemorrhageModel通过脑实质内注射胶原蛋白酶破坏血管基底膜或者注射自体血制备脑出血模型（ICHmodel）常见的蛛网膜下腔出血模型（SAHmodel）包括：

单侧出血、双侧出血、血管内穿刺模型可同时观察到血管源性脑水肿及细胞毒性脑水肿initialhemorrhagedisturbanceofneuronalandglialfunctionsglutamatereleasemembranedepolarizationmitochondrialdysfunctioncellularswellingBBBbreakdownBBBdysfunctionthrombinandhemoglobinextravasationinflammatoryresponsesTheWaterIntoxicationModelinducesarelativedecreaseofextracellularNa+concentration，bestreflectssimulationofhyponatremiaproducedbyintraperitonealloadingofexcessivedistilledwatercorrespondingto10%40%ofthebodyweightofexperimentalanimalsadoptedasamodelofcytotoxicedema.TheLiverFailureModel急性或慢性肝细胞失功引发的肝衰会诱导肝性脑病，造成中枢神经组织严重失功。

急、慢性肝衰导致的脑水肿发病机制不同急性肝衰，ICP上升；慢性肝衰很少观察到ICP上升肝衰模型产生的脑水肿为细胞毒性脑水肿星形细胞肿胀血脑屏障未见损害一般采用硫代乙酰胺诱导肝细胞损伤氨基半乳糖诱导急性肝衰胆管结扎或门腔静脉吻合术诱导慢性肝衰评估脑水肿方法评估脑水肿方法-干湿称重法-重量法-MRI检测法Wet-DryWeightMethodacommonandsimplemethodinvasiveandnotperformedinpatientsbasedontheweightmeasurementofbraintissuebeforeandaftercompletedehydrationWatercontent（%）=100（wetweightdryweight）/wetweightWatercontent=（wetweightdryweight）/dryweightTissueswelling（%）=100（finalwetweightinitialwetweight）/initialwetweightwetweight：

Theweightbeforedehydrationdryweight：

theweightafterdehydrationTheGravimetricMethodThegravimetrictechniqueisbasedoncalculatingthepercentageofwaterfrommeasuringthedensityofthetissueinexperimentalanimalsThismethodisalsoinvasiveandnotperformedinpatientsAdvantages:

highersensitivityuseofsmallerpiecesoftissueMagneticResonanceImaging（MRI）anoninvasivemethod，usedforevaluatingbrainedemainpatientsandexperimentalanimalsTwoIndex:

apparentdiffusioncoefficient（ADC）reducedADCvaluescorrelatewithcytotoxicedemaT2imagingtheincreasedT2valuesreflectthedevelopmentofvasogenicedema脑水肿关键因子及治疗脑水肿关键因子及治疗VEGF、MMPs、AQPs、NKCC1、ETB-R、GR脑水肿生成关键因子抗水肿治疗药物作用靶点作用靶点药物分物分类抗水抗水肿类型型VEGFVEGF抑制剂；VEGF受体拮抗剂；血管源性脑水肿MMPsMMPs抑制剂；血管源性脑水肿AQPsAQ4抑制剂；AQ4激动剂细胞毒性脑水肿血管源性脑水肿NKCC1Bumetanide（布美他尼）细胞毒性脑水肿SUR1-regulatedNCCa-ATPGlibenclamide格列本脲细胞毒性脑水肿ETB-RETB-R拮抗剂血管源性脑水肿糖皮质激素受体地塞米松七叶皂苷钠血管源性脑水肿麦通纳作用机制作用与GCR/NFB信号通路，抗炎作用上调GC受体表达，抑制NFB的活化1,2抑制TNF-,IL-1等炎症因子的产生3封闭毛细血管，减少毛细血管壁上小孔的数量和直径4维持正常血管通透性抑制局部炎症细胞渗出提高SOD活性，清除氧自由基51，EXPERIMENTALANDTHERAPEUTICMEDICINE6:

419-422,20132，MolPharmacol.2010May;77（5）:

818-273，JZhejiangUnivSciB.2005Jan;6

（1）:

28-324，Arzneimittelforschung.1970May;20（5）:

699-7035，YaoXueXueBao.2004Jun;39（6）:

419-23.麦通纳显著提高糖皮质激素受体的表达脂多糖（LPS）诱导的炎症小鼠模型中，GR蛋白水平表达显著下降（p0.05）；麦通纳显著提高GR蛋白的表达，不仅在麦通纳组，且在脂多糖+麦通纳组,GR蛋白水平显著高于对照组（p0.01）a,对照组；b,麦通纳钠组（3.6mg/kg）;c,LPS组；d,地塞米松（4.0mg/kg）+LPS组；f,麦通纳（1.8mg/kg）+LPS组;g,麦通纳（3.6mg/kg）+LPS组N.Jiangetal./Phytomedicine18（2011）12761284麦通纳协同激素抗炎消肿低剂量可的松、麦通纳联合给药6h，水肿显著减轻N.Jiangetal./Phytomedicine18（2011）12761284总结脑水肿是常见的中枢神经系统病理改变，可形成脑疝等严重并发症现有的对症治疗药物（甘露醇等渗透性脱水剂）作用有限，需要开发新的抗水肿药物脑水肿动物试验模型帮助了解脑水肿发病机制，发现影响关键因子，筛选有效抗水肿药物麦通纳提高糖皮质激素受体表达，抗炎消肿