药物制剂质量研究_精品文档.pptx

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药物制剂质量研究药物制剂质量研究方法选择与验证方法选择与验证山广志山广志中国医学科学院中国医学科学院北京协和医学院北京协和医学院医药生物技术研究所分析测试中心医药生物技术研究所分析测试中心2014.10南京安全有效质量可控、方法学验证方法学验证产品考察产品考察确定质量限度确定质量限度检测方法选择检测方法选择质量目标质量目标是是/否否订入标准订入标准QbD终产品工艺研究工艺研究放行放行标准准关关键中中间体体质控控药物质量研究药物研发的要求研究对象是什么？

研究对象是什么？

研究目的是什么？

研究目的是什么？

如何达到目的？

如何达到目的？

达到何种程度？

达到何种程度？

杂质情况杂质情况主成分情况主成分情况安全有效质量可控什么样的药物是安全的？

什么样的药物是安全的？

如何证明药物是安全的？

如何证明药物是安全的？

什么样的药物是有效的？

什么样的药物是有效的？

如何保证药物的有效性？

如何保证药物的有效性？

方法方法选择选择与与验证验证好药好药标准情况标准情况【鉴别鉴别】【检查检查】【含量测定（效价）含量测定（效价）】【性状性状】外观外观色、臭、溶解度色、臭、溶解度化学化学色谱色谱光谱光谱杂质的定量或限度检查（有关物质、杂质的定量或限度检查（有关物质、无机元素、残留溶剂）无机元素、残留溶剂）制剂中其他成分（降解产物、防腐剂）制剂中其他成分（降解产物、防腐剂）溶出度、释放度等功能检查的检测方法溶出度、释放度等功能检查的检测方法有效成分的含量测定有效成分的含量测定目视目视资料留存资料留存是否专属是否专属是否存在干扰是否存在干扰内毒素、无菌、微生物限度内毒素、无菌、微生物限度其他方法（起码证实方法的专属性）其他方法（起码证实方法的专属性）方法准确性方法准确性精密性精密性质量标准中的项目及方法要求【鉴别鉴别】【检查检查】【含量测定（效价）含量测定（效价）】【性状性状】UV、旋光、密度、熔点化学、UV、IR、NMR、旋光HPLC、GC、容量法、酶法、生物测定法质量标准中常见检测方法化学、比色、pH、HPLC、GC、TLC、IC、CE、溶出（释放）度、原子吸收、水分检测方法选择和设置任何分析测试的目的都是为了获得稳定、可靠和准确的数据今天你“QbD”了么？

本品“仿质量”还是“仿标准”？

质量标准是控制产品质量的基本手段和范围检测方法是质量标准的手段仿药典品种如何验证方法？

三类药如何仿？

进口注册标准国外药典我该用什么方法。

？

创新药的检测方法如何选择？

仪器有确定的技术指标，经过检测仪器有确定的技术指标，经过检测证实其适用于需要验证的方法证实其适用于需要验证的方法证明方法能够实现预期目的，证明方法能够实现预期目的，证明方法能够实现预期目的，证明方法能够实现预期目的，按预期要求运行按预期要求运行按预期要求运行按预期要求运行证实系统运行能够达到预期目标，证实系统运行能够达到预期目标，证实系统运行能够达到预期目标，证实系统运行能够达到预期目标，得到准确实验结果得到准确实验结果得到准确实验结果得到准确实验结果证明样品分析结果的准确性证明样品分析结果的准确性证明样品分析结果的准确性证明样品分析结果的准确性系统适用性系统适用性系统适用性系统适用性试验试验试验试验质量控制质量控制质量控制质量控制检查检查检查检查分析仪器分析仪器分析仪器分析仪器确认确认确认确认分析方法分析方法分析方法分析方法验证验证验证验证影响数据质量的因素检测方法的选择适用性适用性先进性经济性经济性通用性通用性方法与技术的方法与技术的“更新换代更新换代”方法能够满足实验室方法能够满足实验室间方法传递的要求间方法传递的要求方法能够充分反映质控目标方法能够充分反映质控目标方法准确、灵敏、简便、易行方法准确、灵敏、简便、易行含量和杂质分析方法的选择含量与杂质分析是否采用同一个条件HPLCorUHPLCor2DLCorGC正相or反相orHILICICorCEor离子对含量与杂质采用何种检测器UV检测器是否ok折光、ELSD、CAD、NQADCD、EDMS？

前处理方法是否有效？

药物有效性的基石-对照品理化检测用理化检测用国家药品标准物质国家药品标准物质系指用于药品质量标准中物理和化学测试用，具有确定特性，用以鉴别、检查、含量测定、校准设备的对照品。

国家药品标准物质管理办法2011.10.1国家药品标准物质研制技术要求一级国家标准物质具有很好的质量特性，其特性量值采用定义法或其他精准、可靠的方法进行计量二级国家标准物质具有良好的质量特性，其特性量值采用准确、可靠的方法或直接与一级标准物质相比较的方法进行计量。

国家药品标准物质分类化学对照品生物标准品生物参考品对照药材/对照提取物体外诊断试剂标准品药用辅料对照品药包材对照物质国家药品标准物质1.含量测定用化学对照品：

含量测定用化学对照品：

系指具有确定的量值，用于测定药品中特定成分含量的标准物质。

2.鉴别或杂质检查用化学对照品：

鉴别或杂质检查用化学对照品：

系指具有特定化学性质，用于鉴别或确定药品某些特定成分的标准物质。

3.对照药材对照药材/对照提取物：

对照提取物：

系指用于鉴别中药材或中成药中某一类成分或组分的对照物质。

4.校正仪器校正仪器/系统适用性试验用对照系统适用性试验用对照品：

品：

系指具有特定化学性质用于校正检测仪器或供系统适用性实验用的标准物质。

供鉴供鉴别用别用供检供检查用查用供含供含量测量测定用定用供系统供系统适用性适用性用用对照品的特点均匀均匀量值准确量值准确稳定稳定药品标准物质研制管理机构药典药典管理机构管理机构品种品种中国药典中国食品药品检定研究院（NIFDC）2780国际药典（Ph.Int）WHO委托欧洲药事管理局（EDQM、NIBSC）542美国药典（USP）美国药典会（USP）3048欧洲药典（Ph.Eur）欧洲药事管理局（EDQM）2548英国药典（BP）英国药典会（BPCL）英国政府化学分析实验室（LGC）3109日本药典（JP）日本公定书协会（PMRJ）246对照品（标准品）、工作对照品、杂质对照品对照品用于鉴别、检查、含量测定和校正检定仪器性能的标准物质。

标准品用于生物检定、抗生素或生物药品生物检定、抗生素或生物药品中含量或效价测定的标准物质，以效价单位（U）表示。

一级对照品在特定的背景下具有适宜的质量、其量值不需要再与另外的标准物质进行对比的对照品二级对照品经与一级对照品对照而得来的对照品。

确证的范围及检测的程度小于一级对照品。

（亦称：

工作对照品）杂质对照品标准物质建立的要求制备标定保存和分发质量标准中收载的标准物质需要具有可行性和适用性可大量制备高纯物质方法专属性强稳定性良好质量标准合理、可靠对照品标定程序及项目制定标制定标化方案化方案标化标化实验实验分装分装标化标化报告报告发放发放/储储存存/稳定稳定性性标化方案起草查阅各国质量标准原料的检验报告原料的稳定性数据及引湿性确定对照品用途，了解原料性质制定标化项目及要求形成初稿，负责人审核标化项目无国家对照品的品种性状（比旋度）鉴别（MS、IR、NMR、UV）检查有关物质（国内外药典方法）水分/干燥失重残留溶剂炽灼残渣含量测定（对标、容量法）标化项目有国家对照品的品种性状&鉴别检查有关物质水分/干燥失重含量测定（对标法）u当国家对照品换批时，必须重新标定u三个实验室的数据对照品标定项目首批UVIRNMRMS元素分析X-ray衍射官能团分析常用HPLC（DAD）GCTLCCEDSC相容度法UV、IR、NMR容量法旋光度水分、残留溶剂、干燥失重标化实验如实记录实验过程中的现象溶解过程，溶液状态有关物质计算方式归一化法自身对照法外标法HPLC有关物质：

平行2份干燥失重：

精密称定2份，每份称样量约1.0g水分：

分装前平行3份；分装后取X支炽灼残渣：

1份引湿性：

DVS/药典附录引湿性含量测定：

对照品和原料各平行2份，每份不低于20mg分装分装条件的确定引湿性用途使用方式分装记录温湿度数量分装后均匀性的考察水分有关物质包装容器必须能够保证内容物的稳定性玻璃（塑料）安瓿主要用于易氧化及液体原料常规品种可采用西林瓶包装对于易于氧化或潮解的品种，必须控制分装间的湿度并在氮（氩）气氛围下分装最小包装单元的实际装量与标示的装量应符合规定的允差要求，固体原料的装量一般为标示量的10%标化报告

（一）概述

（一）概述

（二）原料的来源与检验

（二）原料的来源与检验（三）结论（三）结论标化报告

（一）概述

（一）概述类别类别各国药典收载情况：

各国药典收载情况：

EP、USP、JP国内药品标准国内药品标准结构式、分子式、分子量结构式、分子式、分子量

（二）原料检验：

（二）原料检验：

1.性状性状根据质量标准项下的描述判定质量的优劣；根据质量标准项下的描述判定质量的优劣；若没有质量标准，也要将样品实际性状记录下来若没有质量标准，也要将样品实际性状记录下来理化性质：

比旋度、折光系数、引湿性等理化性质：

比旋度、折光系数、引湿性等2.鉴别鉴别结构确证：

结构确证：

UV、IR、NMR、MS、元素分、元素分析、析、X衍射、衍射、HPLC/TLC/GC鉴别、关键官能团的专属鉴别、关键官能团的专属性鉴别性鉴别标化报告3.检查检查纯度纯度TLC、HPLC、GC、DSC干燥失重或者水分干燥失重或者水分残留溶剂残留溶剂炽灼残渣炽灼残渣4.含量测定含量测定容量法容量法UV法法HPLC法法标化报告定值方法影响对照品准确定值的因素HPLC纯度水分炽灼残渣残留溶剂引湿性稳定性稳定性考察先密后疏原则考察项目有关物质水分/干燥失重含量测定可接受的变化限度对照品的使用的注意事项使用方式本品使用前不需处理，可直接使用X干燥3小时后使用使用时自测水分注意事项：

开瓶后一次使用完毕仅供国家药品标准规定项下使用说明书网上下载，按说明书操作更换新批次后，根据品种监测情况，一般对上一批次设置3-6个月仍可使用的缓冲期对照品局限性尽管同一批对照品不同标定方法的含量有很好的相关性，但并不完全相同，有时差别会很大。

如：

头孢呋肟酯对照品，HPLC标定为96.9%，供含量测定用；UV为98.8%，供溶出度测定。

中国药典凡例明确规定Chp对照品仅用于正文中所规定的分析方法。

常将含量测定用的标准品或对照品用于溶出度检查，而含量测定方法与溶出度分析方法又不同，故极易引起问题！

效期和说明书中国药品生物制品检定所提供的标准品大部分均无使用说明书和使用期限。

大都沿用新的批号出现、旧的批号自动停止的管理方式。

二级对照品（工作对照品）的标定一级对照品的规格小、价格高、购买周期长的缺点，对于实验室对照品用量大的企业来说，使用二级对照品成了实验室的首选。

选定样品优质，高纯标定样品选择“合理”的方法标定13人、3样、3机。

RSD应小于0.5%（HPLC法）标定2建议按照“新”对照品标定一次，与“对标”结果应相符。

分装西林瓶，单次使用量，一次用完。

效期1或2年（据稳定性数据），不超过样品效期储存28期间核查半效期杂质对照品是否需要设置杂质对照品外标法定量？

自身对照行不行？

加校正因子行不行？

系统适用性（定位）？

相对保留时间行不行？

降解能否获得？

是否有相似替代品？

技术门槛？

！

杂质对照品的研制获得方式：

定向合成、富集纯化、分离纯化结构确证纯度检查是否稳定，能否满足长期供应？

“量体裁衣”方法学验证方法验证的步骤USP规定实验室应采用试验方式进行方法验证：

“应通过实验室的研究制定成一定的分析方法验证程序，证明方法的性能参数符合预期的分析应用要求。

”验证过程应满足以下条件：

易于使用；能够用计算机系统自动控制；每次分析的成本；样品能量；运行时间；以及环境、健康和安全要求分析方法验证的法规要求方法验证的目的证明所采用方法适合于相应检测项目的要求，能够真实反映产品质量，做到质量可控！

新分析方法用于常规检测前必须验证方法转移到新的实验室后需要进行重现验证（或方法确认）新药申报，质量标准中的分析方法必须验证！

生产工艺变更、制剂组分变更、分析方法修订时，质量标准中的分析方法必须验证！

方法验证的指导原则中国药典2010年版二部附录XIXA（只有项目没有标准）ICHQ2（A/B）FDA