脂质代谢异常与肾损害ppt.ppt

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脂质代谢异常与肾损害脂质代谢异常与肾损害脂质异常导致肾损害与降脂治疗的新认识脂质异常导致肾损害与降脂治疗的新认识高脂血症与肾脏病关系密切，它既是许多原发或高脂血症与肾脏病关系密切，它既是许多原发或继发性肾脏病的常见临床表现，本身又参与了肾继发性肾脏病的常见临床表现，本身又参与了肾脏病的发生发展。

脏病的发生发展。

由于肾小球硬化和动脉粥样硬化在病理改变的病由于肾小球硬化和动脉粥样硬化在病理改变的病理生理机制上很相似，而高脂血症在动脉粥样硬理生理机制上很相似，而高脂血症在动脉粥样硬化形成中起着重要作用，所以推测高脂血症在肾化形成中起着重要作用，所以推测高脂血症在肾小球硬化过程中也起一定作用。

小球硬化过程中也起一定作用。

1827年年Bright报道了脂代谢异常与肾功能的关系。

报道了脂代谢异常与肾功能的关系。

1860年年Virchow报告了脂质沉积与慢性肾脏疾患报告了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系。

的关系。

1916年年Munk描述了描述了NS病人肾脏内的脂质沉积。

病人肾脏内的脂质沉积。

真正对脂质和肾脏疾病进行性发展更深入的研究真正对脂质和肾脏疾病进行性发展更深入的研究是在是在1982年年Moorhead等提出的高脂血症是肾小等提出的高脂血症是肾小球硬化发生发展的独立致病因素。

球硬化发生发展的独立致病因素。

脂质导致肾损害的证据

（一）脂质导致肾损害的证据

（一）正常大鼠给予高胆固醇饮食，导致肾脏脂类沉积，正常大鼠给予高胆固醇饮食，导致肾脏脂类沉积，单核细胞浸润及肾小球系膜基质增多，进而发展到单核细胞浸润及肾小球系膜基质增多，进而发展到FSGS。

遗传性肥胖性遗传性肥胖性Zucker鼠有内源性高脂血症，也可发鼠有内源性高脂血症，也可发展为自发性肾小球硬化，饮食及药物纠正高脂血症展为自发性肾小球硬化，饮食及药物纠正高脂血症后可减轻肾脏结构和功能的损伤。

后可减轻肾脏结构和功能的损伤。

脂质导致肾损害的证据

（二）脂质导致肾损害的证据

（二）NS大鼠模型中高脂血症可促进肾脏病变进展，导致大鼠模型中高脂血症可促进肾脏病变进展，导致肾小球节段性硬化。

给予肾小球节段性硬化。

给予NS大鼠抗高血脂药物及鱼大鼠抗高血脂药物及鱼油、维生素油、维生素E降低血脂水平可以改善及延缓肾小球降低血脂水平可以改善及延缓肾小球硬化的进程。

硬化的进程。

对进行性肾脏损害动物模型的研究发现，肾皮质内对进行性肾脏损害动物模型的研究发现，肾皮质内胆固醇含量增加以及异常的磷脂及脂肪酸堆积与肾胆固醇含量增加以及异常的磷脂及脂肪酸堆积与肾小球间质疾病密切相关。

小球间质疾病密切相关。

脂质导致肾损害的证据（三）脂质导致肾损害的证据（三）在人类，高脂血症同肾损害相关的最早例证是遗传在人类，高脂血症同肾损害相关的最早例证是遗传性性LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）缺乏患者，（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）缺乏患者，该症以血浆游离胆固醇升高为特征，脂蛋白颗粒体该症以血浆游离胆固醇升高为特征，脂蛋白颗粒体积增大并充满脂质，多数患者发生进行性肾小球硬积增大并充满脂质，多数患者发生进行性肾小球硬化。

化。

III型高脂血症的患者，其血浆中富含型高脂血症的患者，其血浆中富含CH的脂蛋白增的脂蛋白增加，临床也可有肾损害的表现。

加，临床也可有肾损害的表现。

脂质导致肾损害的证据（四）脂质导致肾损害的证据（四）肾脏具有脂蛋白沉积的患者（主要为与肾脏具有脂蛋白沉积的患者（主要为与LDL及及VLDL有关的有关的ApoB和和E）较无脂蛋白沉积的患者有）较无脂蛋白沉积的患者有较严重的蛋白尿及较高的肾小球硬化倾向。

较严重的蛋白尿及较高的肾小球硬化倾向。

近几年更有国外及国内有关脂蛋白肾病的报道，且近几年更有国外及国内有关脂蛋白肾病的报道，且同同ApoE表型（表型（ApoE2/3）有一定的相关性。

）有一定的相关性。

值得强调的是在大多数高脂血症病人中出现肾损值得强调的是在大多数高脂血症病人中出现肾损害的几率并不高，说明脂质导致的肾损害需要其害的几率并不高，说明脂质导致的肾损害需要其它因素的参与，其本身并不一定是一个始动因素它因素的参与，其本身并不一定是一个始动因素而更可能是一个重要的加速因素。

而更可能是一个重要的加速因素。

高脂血症对正常肾脏引起肾损害程度相对较轻，高脂血症对正常肾脏引起肾损害程度相对较轻，若有肾脏疾病存在，肾单位减少或高血压时则肾若有肾脏疾病存在，肾单位减少或高血压时则肾损害严重。

损害严重。

脂质导致肾损害的机制脂质导致肾损害的机制单核巨噬细胞浸润单核巨噬细胞浸润泡沫细胞形成泡沫细胞形成脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成增脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成增加加脂质引起的细胞毒性脂质引起的细胞毒性脂质引起细胞因子和细胞外介质分泌增加脂质引起细胞因子和细胞外介质分泌增加炎症是脂质异常导致肾脏损害的关炎症是脂质异常导致肾脏损害的关键因素键因素脂质引起单核巨噬细胞浸润脂质引起单核巨噬细胞浸润在多种高脂血症动物模型中均发现肾小球内单核巨在多种高脂血症动物模型中均发现肾小球内单核巨噬细胞浸润增加，提示高血脂可诱导单核巨噬细胞噬细胞浸润增加，提示高血脂可诱导单核巨噬细胞参与肾小球损伤参与肾小球损伤Rovin等报告等报告LDL在体外可刺激系膜细胞内单核细在体外可刺激系膜细胞内单核细胞特异性趋化因子（胞特异性趋化因子（MCP1）mRNA表达增加，表达增加，致单核细胞化学趋化活性增加。

致单核细胞化学趋化活性增加。

脂质引起单核巨噬细胞浸润脂质引起单核巨噬细胞浸润OXLDL比比LDL促进系膜细胞分泌有生物活性的促进系膜细胞分泌有生物活性的MCSF、MCP1的作用更强。

的作用更强。

LDL可以导致肾小球内皮细胞的膜流动性降低，增可以导致肾小球内皮细胞的膜流动性降低，增强其与单核细胞的结合使其黏附于血管内皮强其与单核细胞的结合使其黏附于血管内皮脂质引起肾脏内泡沫细胞形成脂质引起肾脏内泡沫细胞形成系膜细胞和巨噬细胞可以通过脂蛋白受体及清道夫系膜细胞和巨噬细胞可以通过脂蛋白受体及清道夫受体摄入沉积的受体摄入沉积的LDL及及OXLDL变成泡沫细胞。

变成泡沫细胞。

巨噬细胞和泡沫细胞产生一系列介质引起组织损伤，巨噬细胞和泡沫细胞产生一系列介质引起组织损伤，引起系膜细胞进一步增殖及系膜基质增加，或通过引起系膜细胞进一步增殖及系膜基质增加，或通过影响局部血液动力学和血管通透性等参与肾小球损影响局部血液动力学和血管通透性等参与肾小球损伤伤。

脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成增加基质合成增加LDL对系膜细胞的刺激具有对系膜细胞的刺激具有“双相效应双相效应”，即低浓，即低浓度刺激细胞增殖，高浓度抑制细胞增殖并对细胞有度刺激细胞增殖，高浓度抑制细胞增殖并对细胞有毒性作用。

毒性作用。

ox-LDL在较低浓度即抑制细胞增殖并表现出细胞毒在较低浓度即抑制细胞增殖并表现出细胞毒性。

性。

LDL和和ox-LDL与人系膜细胞作用与人系膜细胞作用24小时对其增殖的影响小时对其增殖的影响（ug/ml）LDL和和ox-LDL与人系膜细胞作用与人系膜细胞作用24小时对其毒性的影小时对其毒性的影响响（ug/ml）脂质引起系膜细胞增殖和细胞外基质脂质引起系膜细胞增殖和细胞外基质积聚增加积聚增加近来日本的学者提出富含近来日本的学者提出富含ApoB的血脂成分的的血脂成分的VLDL及及LDL一样可引起系膜细胞的增生。

一样可引起系膜细胞的增生。

Greiber等报告低剂量等报告低剂量Lp（a）均可以剂量依赖性诱）均可以剂量依赖性诱发系膜细胞增生，而高浓度则抑制细胞增生并具有发系膜细胞增生，而高浓度则抑制细胞增生并具有细胞毒作用。

但上述作用可被抗氧化酶所抑制。

细胞毒作用。

但上述作用可被抗氧化酶所抑制。

LDL和和ox-LDL与与HMC作用作用48小时上清小时上清IV型胶原蛋白浓度型胶原蛋白浓度（ng/ml）（ug/ml）不同浓度不同浓度LDL和和OXLDL刺激系膜细胞刺激系膜细胞分泌纤维连结蛋白（分泌纤维连结蛋白（FN）599.33124.55284.8846.48*4200mg/ml493.66101.58259.9149.81*4100mg/ml243.5349.57191.7343.31450mg/ml212.1031.47127.9734.04425mg/ml150.1156.81129.4951.914空白对照OXLDLLDLFN浓度（ug/ml）样本数组别*P0.05,*P0.02,P0.02,P0.005三种主要基质成分免疫组化染色半定量分析三种主要基质成分免疫组化染色半定量分析7肾病高脂饮食组6肾病标准饮食组6非肾病高脂饮食组7非肾病标准饮食组LNIV型胶原FNN脂质引起细胞外基质积聚增加的机制脂质引起细胞外基质积聚增加的机制Rebeccaks等研究更发现等研究更发现LDL刺激大鼠系膜细胞产刺激大鼠系膜细胞产生生FN增加与增加与LDL引起引起PKC激活后促进激活后促进TGF-mRNA表达增加有关。

表达增加有关。

KeaneWF认为ox-LDL而非而非LDL增加系膜增加系膜细胞胶原胞胶原合成且其程度与合成且其程度与LDL的氧化程度有关，与系膜的氧化程度有关，与系膜细胞胞的增殖状的增殖状态无关。

无关。

脂质引起细胞外基质积聚的机制脂质引起细胞外基质积聚的机制Kim等研究发现等研究发现LDL促进系膜细胞促进系膜细胞IV胶原胶原mRNA及及其其TIMP-2mRNA表达，而对表达，而对72kd胶原酶胶原酶mRNA没没有影响，认为有影响，认为LDL可能通过促使胶原合成增加以及可能通过促使胶原合成增加以及减少其降解共同促进基质增多。

减少其降解共同促进基质增多。

脂蛋白导致的细胞毒性脂蛋白导致的细胞毒性正常情况下正常情况下LDL进入系膜区后由系膜细胞或吞噬细进入系膜区后由系膜细胞或吞噬细胞通过表面受体摄取并通过清道夫机制而清除，如胞通过表面受体摄取并通过清道夫机制而清除，如果这些清除机制缺陷或由于功能肾单位的损失而超果这些清除机制缺陷或由于功能肾单位的损失而超过其负荷时则发生脂蛋白在系膜区沉积。

过其负荷时则发生脂蛋白在系膜区沉积。

脂蛋白导致的细胞毒性脂蛋白导致的细胞毒性沉积的沉积的LDL可以被活性氧分子氧化修饰为可以被活性氧分子氧化修饰为OX-LDL，也可以进行糖基化、乙醛化、甲醛化或氨甲酰化，也可以进行糖基化、乙醛化、甲醛化或氨甲酰化等修饰，修饰后的等修饰，修饰后的LDL更具肾毒性，可以增加引起更具肾毒性，可以增加引起肾小球损伤的自由基、细胞因子及生长因子的释放。

肾小球损伤的自由基、细胞因子及生长因子的释放。

炎症是脂质导致肾脏损害的关键因素炎症是脂质导致肾脏损害的关键因素炎症与感染大大加速了动脉粥样硬化的进程炎症与感染大大加速了动脉粥样硬化的进程炎症因子可阻断高血脂对系膜细胞表面炎症因子可阻断高血脂对系膜细胞表面LDL受体表受体表达的负反馈调节达的负反馈调节炎症因子可诱导系膜细胞表达清道夫受体炎症因子可诱导系膜细胞表达清道夫受体LDL、ox-LDL可刺激细胞因子可刺激细胞因子mRNA在系膜细胞表在系膜细胞表达达全身和局部的炎症可明显放大脂质异常对肾脏的损全身和局部的炎症可明显放大脂质异常对肾脏的损害害抑制炎症对减轻脂质异常导致肾脏损害具有重要意抑制炎症对减轻脂质异常导致肾脏损害具有重要意义义肾脏疾病合并脂代谢紊乱的治疗进展肾脏疾病合并脂代谢紊乱的治疗进展他汀类药物抗氧化剂Lipopheresis羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（还原酶抑制剂（HRI），），又称他汀类药物，是经典和有效的降脂药物。

又称他汀类药物，是经典和有效的降脂药物。

HRI降脂作用的机制在于抑制细胞内源性胆固降脂作用的机制在于抑制细胞内源性胆固醇产生，反馈调节肝脏细胞表面醇产生，反馈调节肝脏细胞表面LDL受体大受体大量表达，增加对血浆中量表达，增加对血浆中LDL的摄取，使血浆的摄取，使血浆胆固醇水平下降。

胆固醇水平下降。

他汀类药物治疗肾脏疾病中的应用他汀类药物治疗肾脏疾病中的应用无论是肾病综合症、糖尿病肾病还是肾功能不无论是肾病综合症、糖尿病肾病还是肾功能不全抑或肾移植术后患者均存在着较