肿瘤内科发展历程与未来--黄富麟.ppt

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肿瘤内科发展历程与未来肿瘤内科发展历程与未来江苏省肿瘤防治研究所江苏省肿瘤防治研究所江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科黄富麟黄富麟自然生态环境失衡自然生态环境失衡人类生活节奏和人类生活节奏和饮食结构饮食结构半个世纪以来半个世纪以来随着随着我国我国经济建设不断发展经济建设不断发展发生了变化发生了变化精神常处于紧张状态精神常处于紧张状态机体免疫调节机体免疫调节功能失衡功能失衡危及人们健康的疾病谱危及人们健康的疾病谱发生了明显变化发生了明显变化前前言言恶性肿瘤恶性肿瘤在在我国我国已成为已成为常见病常见病多发病多发病是是疾病疾病死亡死亡主要原因之一主要原因之一如何如何预防预防控制控制肿瘤的发生肿瘤的发生降低降低发病率发病率和和死亡率死亡率及及研究多学科综合治疗方案研究多学科综合治疗方案力争提高疗效力争提高疗效是是广大肿瘤防治工作者广大肿瘤防治工作者的的奋斗目标奋斗目标2006年年WHO正式宣布正式宣布“恶性肿瘤恶性肿瘤为为可控慢性疾病可控慢性疾病”反思过去反思过去恶性肿瘤防治工作存在的问题恶性肿瘤防治工作存在的问题恶性肿瘤恶性肿瘤为为全身性疾病全身性疾病的的概念概念也也缺乏充分认识缺乏充分认识只注重只注重各专业的治疗技能各专业的治疗技能忽略忽略“基础疾病基础疾病精神调控精神调控联合治疗理念联合治疗理念”对对晚期病例缺少有效的综合治疗措施晚期病例缺少有效的综合治疗措施最佳支持最佳支持镇痛镇痛免疫调节免疫调节细胞生物及局部手段多学科细胞生物及局部手段多学科对肿瘤预防对肿瘤预防早发现早发现早诊断早诊断早治疗早治疗的的意义认识不足意义认识不足肿瘤内科肿瘤内科70-90年代年代诊治状况诊治状况引进引进国内外国内外临床经验临床经验为为我所用我所用大剂量冲击大剂量冲击小剂量持续滴注小剂量持续滴注强强调调剂剂量量强强度度及及密密度度时辰时辰节奏疗法节奏疗法重视重视开展开展临床临床结合结合基础基础及及多学科多学科协作研究协作研究遵遵循循“循证医学循证医学”指导原则指导原则制订制订“临床诊疗规范临床诊疗规范”承担承担国内外国内外临床协作研究临床协作研究及及国家国家/省级课题研究工作省级课题研究工作展望展望“肿瘤内科诊治肿瘤内科诊治”未来未来近近10年年来来随着随着细胞生物细胞生物和和药物遗传学研究药物遗传学研究的的进展进展使使恶恶性性肿肿瘤瘤个个体体化化治治疗疗的的理理想想初初显显曙曙光光肿肿瘤瘤基基因因组组研研究究判判定定预预后后预预测测疗疗效效选择选择细胞毒类细胞毒类/分子靶向药物分子靶向药物合理性合理性敏感性敏感性降低毒性降低毒性运用基因表达运用基因表达及及mRNA芯片芯片调控细胞周期调控细胞周期趋于趋于正常化正常化化学预防化学预防调控调控内分泌内分泌细胞酶细胞酶水平水平确保生活质量确保生活质量修复基因修复基因全面改善肿瘤治疗疗效全面改善肿瘤治疗疗效发病率发病率生存率生存率长期带瘤生存长期带瘤生存死亡率死亡率DPD（二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶）阳性阳性表达表达TS1敏感敏感TS（嘧啶核苷酸合成酶嘧啶核苷酸合成酶-限速酶限速酶）低表达低表达Alimta5Fu疗效疗效ERCC1高表达高表达RRM1低表达低表达的的病病例例可可选选Gemzar替代替代DDP联合方案疗效较佳联合方案疗效较佳有报道有报道ERCC1预后好预后好ERCC1低表达低表达病病例例对对含含DDP化疗化疗方案方案较为敏感较为敏感TP（胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶）阳性阳性表达表达XELODA敏敏感感BRCA1中中-低低表达表达对对DDP较敏感较敏感且且死亡风险死亡风险突变突变VS野生型野生型使用使用CPT-11WBC及及腹泻毒性明显腹泻毒性明显TOPII-阳性表达阳性表达Vp-16敏感敏感（包括蒽环类包括蒽环类）-tubulin低表达低表达TAXNVB较敏感较敏感UGT1A1杂合子杂合子细胞毒类药物疗效细胞毒类药物疗效可能有关的基因靶点可能有关的基因靶点个体化治疗个体化治疗-药物疗效药物疗效与与基因表达基因表达-相关性相关性Iressa对对EGFR基因突变基因突变肺腺癌肺腺癌疗效较好疗效较好如如20外显子突变外显子突变突变突变可可导至导至耐药耐药当当19-21外显子突变外显子突变Tarceva对对肺腺肺腺/鳞癌鳞癌有效有效Imatinib对对GIST-KIT外显子外显子11比比9突变型突变型疗效高疗效高C-225对对结直肠癌结直肠癌KRAS-野生型野生型有效有效而而BRAFPK3CA基基因突变因突变则无效则无效KRAS基因表达基因表达及及FISH检测检测EGFR表达表达治疗治疗以利于以利于预防预防耐药耐药提高缓解率提高缓解率等等有待进一步探索有待进一步探索分子靶向类药物分子靶向类药物疗效疗效与与有关基因靶点有关基因靶点状况状况对对NSCLC疗效疗效未明确未明确如何与细胞毒药物序贯或后续如何与细胞毒药物序贯或后续个体化治疗个体化治疗-药物疗效药物疗效与与基因表达基因表达-相关性相关性相关性相关性的的临床研究临床研究细胞毒类药物细胞毒类药物基因靶点基因靶点表达表达与与某些某些实体肿瘤实体肿瘤治疗治疗效果效果及及预后预后ERCC-1IALT试验试验回回顾顾性性研研究究表表明明OlaussenKAetalNEngJMed2006355983-991-核苷酸切除修复核苷酸切除修复交叉互补组交叉互补组1参与参与DNA链链切割切割和和损伤损伤的的识别识别ERCC-1基因表达水平基因表达水平直接影响直接影响DNA的的修复修复低水平表达低水平表达的肿瘤患者的肿瘤患者对对铂铂类药物类药物敏感敏感反之反之可产生耐药可产生耐药ERCC1低表达低表达患患者者受益于含顺铂受益于含顺铂辅助化疗辅助化疗对对未接受未接受辅助辅助化疗化疗的的ERCC-1高表达高表达患者患者生存期生存期较较低表达低表达患者长患者长ERCC-1-Excisionrepaircross-complementationgroup1RRM-1参与参与DNA合成合成及及GEMZAR的的抗肿瘤抗肿瘤通路通路基础研究基础研究显示显示RRM-1是是唯一唯一影响影响GEMZAR疗效疗效的的因子因子临床研究临床研究也显示也显示RRM-1的的表达表达可可预测预测GEMZAR的的疗效疗效低表达低表达者者疗效好疗效好高表达高表达者者疗效差疗效差（13.7mvs3.6m）RosellRetalClinCancerRes2004101318-1325BeplerGetal.JClinOncol200624377sRRM-1（RibonucleotideReductaseM-1）核苷酸还原酶调节因子核苷酸还原酶调节因子-1BRCA-1对对NSCLC治疗治疗的的研究研究也也显示显示BRCA-1低低中中表达者表达者TaronMetalHumMolGenet2004132443-2449参与参与有丝分裂有丝分裂过程过程在在DNA的的损伤修复中损伤修复中起起关键作用关键作用基础研究基础研究显示显示在在乳腺癌细胞株中乳腺癌细胞株中下调下调BRCA-1mRNA水平水平可可增加增加顺铂顺铂的的敏感性敏感性而而上调上调BRCA-1的的表达表达可预示可预示乳腺乳腺卵巢癌卵巢癌细胞株细胞株对对顺铂顺铂的的耐药耐药比比高表达者高表达者明显降低死亡风险明显降低死亡风险提示提示BRCA-1基因基因高表达高表达患者患者预示预示对对铂类铂类药物药物疗效疗效差差或或耐药耐药-tubulinJBR10研究研究显示显示-tubulin低表达低表达者者预后差预后差但更受益但更受益SevePetalMolCancerTher20054（12）:

2001-2007SevePetalClinCancerRes2005258

（2）191-195SavePetalClinCancerRes200713994-999-tubulin（微管蛋白微管蛋白-）微管微管的的主要成份主要成份参参与与细胞细胞的的有丝分裂有丝分裂及及TAX/NVB类类药物药物的的抗肿瘤抗肿瘤途径途径研究研究显示显示-tubulin低表达低表达TAX/NVB类类化疗药物化疗药物的的于于NP化疗化疗疗效较好疗效较好反之反之则则疗效差疗效差各种各种NSCLC组织学类型组织学类型的的TS表达表达水平水平存在存在差异差异ScagliottietalCancer20061107（7）1589-96ScagliottiGetalASCO2009abs7521TS（Thymidylatesynthetase）胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶鳞鳞癌癌TS水水平平明明显显高高于于腺腺癌癌大大细细胞胞癌癌中中位位TS水水平平明明显显高高于于腺腺癌癌鳞癌鳞癌TS过表达过表达可能会可能会降低降低对对Alimta的的敏感性敏感性一线治疗敏感性一线治疗敏感性与与基因表达基因表达的的相关性相关性ERCC-1高表达高表达TS低表达低表达BRCA1中中高表达高表达RRM1高表达高表达TS高表达高表达tublin低表达低表达RRM1低表达低表达Alimtal+TXTEGFR突变突变阴性阴性女性女性腺癌腺癌不不吸吸烟烟TXT+GemzarEGFR突变突变阳性阳性男性男性腺鳞癌腺鳞癌不不吸吸烟烟IressaTarcvaeNSCLC选择选择细胞毒细胞毒及及分子靶向分子靶向类类药物药物*TS（嘧啶核苷酸合成的限速酶嘧啶核苷酸合成的限速酶）表达表达与与5Fu/Alimtal+DDP类类联合疗效联合疗效呈呈负相关负相关值值得得探探讨讨的的问问题题1.细细胞靶向类药胞靶向类药效效与与基因基因表达表达的的相相关关性性?

2.药药物物联联合合方方案案?

如如何何选选择择IIIIII线线治治疗疗?

3.治治疗疗有有效效病病例例的的疗疗程程问问题题?

4.细细胞胞分分子子类类药药物物的的毒毒付付反反应应及及处处理理原原则则?

5.同同类类药药物物有有无无交交叉叉耐耐药药?

如如何何处处理理耐耐药药?

6.靶靶向向类类药药物物治治疗疗疗疗效效评评价价标标准准?

7.细胞分子基因靶点检测方法的稳定性可靠性问题细胞分子基因靶点检测方法的稳定性可靠性问题?

表皮生长因子受体表皮生长因子受体（EGFR）家族家族酪酪氨氨酸酸激激酶酶抑抑制制剂剂抗抗EGFR单单克克隆隆抗抗体体XErbB信信号号传传导导途途径径模模式式图图细细细细胞胞胞胞增增增增殖殖殖殖细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期Sos细细细细胞胞胞胞生生生生存存存存PI3