肿瘤内科发展历程与未来--黄富麟.ppt

1、肿瘤内科发展历程与未来肿瘤内科发展历程与未来江苏省肿瘤防治研究所江苏省肿瘤防治研究所江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科黄富麟黄富麟自然生态环境失衡自然生态环境失衡 人类生活节奏和人类生活节奏和饮食结构饮食结构半个世纪以来半个世纪以来 随着随着 我国我国 经济建设不断发展经济建设不断发展发生了变化发生了变化 精神常处于紧张状态精神常处于紧张状态 机体免疫调节机体免疫调节功能失衡功能失衡 危及人们健康的疾病谱危及人们健康的疾病谱 发生了明显变化发生了明显变化前前 言言恶性肿瘤恶性肿瘤 在在 我国我国 已成为已成为 常见病常见病 多发病多发病 是是 疾病疾病 死亡死亡 主要原因之一主要原因之一 如

2、何如何 预防预防 控制控制 肿瘤的发生肿瘤的发生 降低降低 发病率发病率 和和 死亡率死亡率 及及 研究多学科综合治疗方案研究多学科综合治疗方案 力争提高疗效力争提高疗效 是是 广大肿瘤防治工作者广大肿瘤防治工作者 的的 奋斗目标奋斗目标2006 年年 WHO 正式宣布正式宣布“恶性肿瘤恶性肿瘤 为为 可控慢性疾病可控慢性疾病”反思过去反思过去 恶性肿瘤防治工作存在的问题恶性肿瘤防治工作存在的问题恶性肿瘤恶性肿瘤 为为 全身性疾病全身性疾病 的的 概念概念 也也 缺乏充分认识缺乏充分认识只注重只注重 各专业的治疗技能各专业的治疗技能 忽略忽略“基础疾病基础疾病 精神调控精神调控联合治疗理念联合

3、治疗理念”对对 晚期病例缺少有效的综合治疗措施晚期病例缺少有效的综合治疗措施最佳支持最佳支持 镇痛镇痛 免疫调节免疫调节 细胞生物及局部手段多学科细胞生物及局部手段多学科对肿瘤预防对肿瘤预防 早发现早发现 早诊断早诊断 早治疗早治疗 的的 意义认识不足意义认识不足肿瘤内科肿瘤内科 70-90 年代年代 诊治状况诊治状况引进引进 国内外国内外 临床经验临床经验 为为 我所用我所用大剂量冲击大剂量冲击小剂量持续滴注小剂量持续滴注强强 调调 剂剂 量量强强 度度 及及 密密 度度时辰时辰节奏疗法节奏疗法重视重视 开展开展 临床临床 结合结合 基础基础 及及 多学科多学科 协作研究协作研究遵遵 循循“

4、循证医学循证医学”指导原则指导原则 制订制订“临床诊疗规范临床诊疗规范”承担承担 国内外国内外 临床协作研究临床协作研究 及及 国家国家/省级课题研究工作省级课题研究工作展望展望“肿瘤内科诊治肿瘤内科诊治”未来未来近近 10 年年 来来 随着随着 细胞生物细胞生物 和和 药物遗传学研究药物遗传学研究 的的 进展进展使使 恶恶 性性 肿肿 瘤瘤 个个 体体 化化 治治 疗疗 的的 理理 想想 初初 显显 曙曙 光光肿肿 瘤瘤 基基 因因 组组 研研 究究判判 定定 预预 后后预预 测测 疗疗 效效选择选择 细胞毒类细胞毒类/分子靶向药物分子靶向药物合理性合理性 敏感性敏感性 降低毒性降低毒性运用

5、基因表达运用基因表达 及及 mRNA 芯片芯片调控细胞周期调控细胞周期 趋于趋于 正常化正常化化学预防化学预防调控调控 内分泌内分泌 细胞酶细胞酶 水平水平 确保生活质量确保生活质量修复基因修复基因全面改善肿瘤治疗疗效全面改善肿瘤治疗疗效发病率发病率生存率生存率长期带瘤生存长期带瘤生存死亡率死亡率DPD(二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶)阳性阳性 表达表达 TS1 敏感敏感 TS(嘧啶核苷酸合成酶嘧啶核苷酸合成酶-限速酶限速酶)低表达低表达 Alimta 5Fu 疗效疗效ERCC1 高表达高表达 RRM1 低表达低表达 的的 病病 例例 可可 选选 Gemzar替代替代 DDP 联合方案疗效较佳联

6、合方案疗效较佳 有报道有报道 ERCC1预后好预后好ERCC1 低表达低表达 病病 例例 对对 含含 DDP 化疗化疗 方案方案 较为敏感较为敏感TP(胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶)阳性阳性 表达表达 XELODA 敏敏 感感BRCA1 中中-低低 表达表达 对对 DDP 较敏感较敏感 且且 死亡风险死亡风险 突变突变VS 野生型野生型 使用使用 CPT-11 WBC及及 腹泻毒性明显腹泻毒性明显 TOPII-阳性表达阳性表达 Vp-16 敏感敏感(包括蒽环类包括蒽环类)-tubulin 低表达低表达 TAX NVB 较敏感较敏感 UGT1A1 杂合子杂合子 细胞毒类药物疗效细胞毒类药物疗效 可能

7、有关的基因靶点可能有关的基因靶点个体化治疗个体化治疗-药物疗效药物疗效 与与 基因表达基因表达-相关性相关性 Iressa 对对 EGFR 基因突变基因突变 肺腺癌肺腺癌 疗效较好疗效较好 如如 20 外显子突变外显子突变突变突变 可可 导至导至 耐药耐药 当当 19-21 外显子突变外显子突变 Tarceva 对对 肺腺肺腺/鳞癌鳞癌 有效有效 Imatinib 对对 GIST-KIT外显子外显子 11 比比 9 突变型突变型 疗效高疗效高 C-225 对对 结直肠癌结直肠癌 KRAS-野生型野生型 有效有效 而而 BRAF PK3CA 基基 因突变因突变 则无效则无效 KRAS 基因表达基

8、因表达 及及 FISH 检测检测 EGFR 表达表达治疗治疗 以利于以利于 预防预防耐药耐药 提高缓解率提高缓解率 等等 有待进一步探索有待进一步探索 分子靶向类药物分子靶向类药物 疗效疗效 与与 有关基因靶点有关基因靶点 状况状况 对对 NSCLC 疗效疗效 未明确未明确 如何与细胞毒药物序贯或后续如何与细胞毒药物序贯或后续个体化治疗个体化治疗-药物疗效药物疗效 与与 基因表达基因表达-相关性相关性 相关性相关性 的的 临床研究临床研究细胞毒类药物细胞毒类药物 基因靶点基因靶点 表达表达与与 某些某些 实体肿瘤实体肿瘤 治疗治疗效果效果 及及 预后预后ERCC-1IALT 试验试验 回回 顾

9、顾 性性 研研 究究 表表 明明 Olaussen KA et al N Eng J Med 2006 355 983-991-核苷酸切除修复核苷酸切除修复交叉互补组交叉互补组1 参与参与 DNA 链链 切割切割 和和 损伤损伤的的 识别识别 ERCC-1 基因表达水平基因表达水平 直接影响直接影响 DNA 的的 修复修复低水平表达低水平表达 的肿瘤患者的肿瘤患者 对对 铂铂类药物类药物 敏感敏感 反之反之 可产生耐药可产生耐药 ERCC1 低表达低表达 患患者者 受益于含顺铂受益于含顺铂 辅助化疗辅助化疗 对对 未接受未接受辅助辅助 化疗化疗 的的 ERCC-1 高表达高表达 患者患者 生存

10、期生存期 较较 低表达低表达 患者长患者长ERCC-1-Excision repair cross-complementation group1RRM-1参与参与 DNA 合成合成 及及 GEMZAR 的的 抗肿瘤抗肿瘤 通路通路 基础研究基础研究 显示显示 RRM-1 是是 唯一唯一 影响影响 GEMZAR 疗效疗效 的的 因子因子临床研究临床研究 也显示也显示 RRM-1 的的 表达表达 可可 预测预测 GEMZAR 的的 疗效疗效低表达低表达 者者 疗效好疗效好 高表达高表达 者者 疗效差疗效差(13.7m vs 3.6m)Rosell R et al Clin Cancer Res 2

11、004 10 1318-1325 Bepler G et al.J Clin Oncol 2006 24 377s RRM-1(Ribonucleotide Reductase M-1)核苷酸还原酶调节因子核苷酸还原酶调节因子-1BRCA-1 对对 NSCLC 治疗治疗 的的 研究研究 也也 显示显示 BRCA-1 低低 中中 表达者表达者 Taron M et al Hum Mol Genet 2004 13 2443-2449 参与参与 有丝分裂有丝分裂 过程过程 在在 DNA 的的 损伤修复中损伤修复中 起起 关键作用关键作用 基础研究基础研究 显示显示 在在 乳腺癌细胞株中乳腺癌细胞株

12、中 下调下调 BRCA-1 mRNA 水平水平 可可 增加增加 顺铂顺铂 的的 敏感性敏感性 而而 上调上调 BRCA-1 的的 表达表达可预示可预示 乳腺乳腺 卵巢癌卵巢癌 细胞株细胞株 对对 顺铂顺铂 的的 耐药耐药 比比 高表达者高表达者 明显降低死亡风险明显降低死亡风险 提示提示 BRCA-1 基因基因高表达高表达 患者患者 预示预示 对对 铂类铂类 药物药物 疗效疗效 差差 或或 耐药耐药-tubulin JBR10 研究研究 显示显示 -tubulin 低表达低表达 者者 预后差预后差 但更受益但更受益 Seve P et al Mol Cancer Ther 2005 4(12)

13、:2001-2007 Seve P et al Clin Cancer Res 2005 258(2)191-195 Save P et al Clin Cancer Res 2007 13 994-999-tubulin(微管蛋白微管蛋白-)微管微管 的的 主要成份主要成份 参参 与与 细胞细胞 的的 有丝分裂有丝分裂 及及 TAX/NVB 类类 药物药物 的的 抗肿瘤抗肿瘤 途径途径研究研究 显示显示-tubulin 低表达低表达 TAX/NVB 类类 化疗药物化疗药物 的的 于于 NP 化疗化疗 疗效较好疗效较好 反之反之 则则 疗效差疗效差 各种各种 NSCLC 组织学类型组织学类型

14、的的 TS 表达表达 水平水平 存在存在 差异差异 Scagliotti et al Cancer 2006 1 107(7)1589-96 Scagliotti G et al ASCO 2009 abs 7521 TS(Thymidylate synthetase)胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶鳞鳞 癌癌 TS 水水 平平 明明 显显 高高 于于 腺腺 癌癌大大 细细 胞胞 癌癌 中中 位位 TS 水水 平平 明明 显显 高高 于于 腺腺 癌癌鳞癌鳞癌 TS 过表达过表达 可能会可能会 降低降低 对对 Alimta 的的 敏感性敏感性一线治疗敏感性一线治疗敏感性 与与 基因表达基因表达 的的 相

15、关性相关性ERCC-1 高表达高表达TS 低表达低表达BRCA1 中中 高表达高表达RRM1 高表达高表达TS 高表达高表达tublin 低表达低表达RRM1 低表达低表达Alimtal+TXTEGFR 突变突变 阴性阴性女性女性 腺癌腺癌不不 吸吸 烟烟TXT+GemzarEGFR 突变突变 阳性阳性男性男性 腺鳞癌腺鳞癌不不 吸吸 烟烟IressaTarcvaeNSCLC 选择选择 细胞毒细胞毒 及及 分子靶向分子靶向 类类 药物药物*TS(嘧啶核苷酸合成的限速酶嘧啶核苷酸合成的限速酶)表达表达 与与 5Fu/Alimtal+DDP 类类 联合疗效联合疗效 呈呈 负相关负相关 值值 得得

16、探探 讨讨 的的 问问 题题 1.细细 胞靶向类药胞靶向类药 效效 与与 基因基因 表达表达 的的 相相 关关 性性?2.药药 物物 联联 合合 方方 案案?如如 何何 选选 择择 I II III 线线 治治 疗疗?3.治治 疗疗 有有 效效 病病 例例 的的 疗疗 程程 问问 题题?4.细细 胞胞 分分 子子 类类 药药 物物 的的 毒毒 付付 反反 应应 及及 处处 理理 原原 则则?5.同同 类类 药药 物物 有有 无无 交交 叉叉 耐耐 药药?如如 何何 处处 理理 耐耐 药药?6.靶靶 向向 类类 药药 物物 治治 疗疗 疗疗 效效 评评 价价 标标 准准?7.细胞分子基因靶点检测方法的稳定性可靠性问题细胞分子基因靶点检测方法的稳定性可靠性问题?表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)家族家族酪酪 氨氨 酸酸 激激 酶酶 抑抑 制制 剂剂抗抗 EGFR 单单 克克 隆隆 抗抗 体体XErbB 信信 号号 传传 导导 途途 径径 模模 式式 图图细细细细 胞胞胞胞 增增增增 殖殖殖殖细细细细 胞胞胞胞 周周周周 期期期期 Sos细细细细 胞胞胞胞 生生生生 存存存存PI3