胰岛素抵抗的治疗.ppt

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1胰岛素抵抗的治疗大连医科大学附属第一医院内分泌科杜建玲2胰岛素抵抗概述u胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（InsulinResistance，IR）是一种病理生理状态是一种病理生理状态u指指Ins对其靶组织生物效应的敏感性降低对其靶组织生物效应的敏感性降低（正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态）u外周肌肉组织对外周肌肉组织对Glu的摄取、利用降低，脂解作用增强的摄取、利用降低，脂解作用增强u肝肝Glu产生及输出增加，在糖负荷时对产生及输出增加，在糖负荷时对Glu的摄取减少的摄取减少3IR的临床意义uIRIR贯穿于贯穿于22型糖尿病型糖尿病（T2DM）T2DM）全过程，由单纯全过程，由单纯IRIGTIRIGTT2DMT2DM早期、后期早期、后期uIRIR存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身，称为存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身，称为IRIR综合征综合征（XX综合征、代谢综合征综合征、代谢综合征）uIRIR还见于多种生理状态及疾病还见于多种生理状态及疾病v妊娠、多囊卵巢综合征妊娠、多囊卵巢综合征v单基因病如单基因病如InsIns受体基因突变受体基因突变v一些内分泌病，如肢端肥大症、库欣综合征一些内分泌病，如肢端肥大症、库欣综合征v一些遗传综合征一些遗传综合征4治疗IR的重要意义u预防、治疗预防、治疗T2DMT2DMu预防、治疗代谢综合征预防、治疗代谢综合征u改善糖、脂代谢改善糖、脂代谢u改善胰岛改善胰岛BB细胞功能细胞功能u减少心血管并发症的发生率及病死率减少心血管并发症的发生率及病死率5IR治疗的原则和方法u基础治疗：

改良生活方式，基础治疗：

改良生活方式，健康合理饮食、降低超常的体重，健康合理饮食、降低超常的体重，适于身体情况的持久体育锻炼。

适于身体情况的持久体育锻炼。

u药物治疗：

药物治疗：

vPPARrPPARr激活剂激活剂-格列酮类：

罗格列酮、匹格列酮格列酮类：

罗格列酮、匹格列酮主要改善外周胰岛素抵抗。

主要改善外周胰岛素抵抗。

v双胍类：

二甲双胍，主要降低肝糖输出。

双胍类：

二甲双胍，主要降低肝糖输出。

v血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）ACEI）。

6噻唑烷二酮类（格列酮类）u提高提高InsIns敏感性，可用来治疗敏感性，可用来治疗T2DMT2DM的药物的药物u于于DMDM动物模型可减轻动物模型可减轻IRIR、改善糖代谢改善糖代谢u由于由于TZDsTZDs（他腙类药物他腙类药物）于实验动物可引起一些不良反应，于实验动物可引起一些不良反应，故合成过多种故合成过多种TZDTZD衍生物以期提高疗效、减轻副反应衍生物以期提高疗效、减轻副反应u经经过过多多年年的的临临床床前前实实验验研研究究，最最早早进进行行临临床床开开发发研研究究者者为为曲曲格格列列酮酮（TroglitazoneTroglitazone,TRG）TRG），随随后后用用于于临临床床者者为为罗罗格格列列酮酮（RosiglitazoneRosiglitazone,RSG）,RSG）、吡格列酮吡格列酮（PioglitazonePioglitazone,PIO）,PIO）7uTRG用于临床后，对用于临床后，对T2DM有效，可降血糖，用量较有效，可降血糖，用量较大时可降血脂。

大时可降血脂。

u观察到此药可损肝，在批准上市前安慰剂对照临床试观察到此药可损肝，在批准上市前安慰剂对照临床试验中，较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及罕验中，较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及罕见的可逆性黄疸患者。

见的可逆性黄疸患者。

u上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭，有作上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭，有作肝移植幸存及死亡的报道。

肝移植幸存及死亡的报道。

u继欧洲停用继欧洲停用TRG后，美国也于后，美国也于2000年年3月停用，由于月停用，由于此药可引起严重肝毒性，而且经临床试验目前已有作此药可引起严重肝毒性，而且经临床试验目前已有作用更强、肝毒性低的用更强、肝毒性低的RSG及及PIO。

u在此以后，用于临床者主要为罗格列酮（在此以后，用于临床者主要为罗格列酮（RSG）及吡及吡格列酮（格列酮（PIO）。

）。

8格列酮类的作用机制u格列酮类的作用靶点为：

过氧化物酶增殖体激活物受格列酮类的作用靶点为：

过氧化物酶增殖体激活物受体体（过氧化物酶体增殖活化受体，过氧化物酶体增殖活化受体，PPARsPPARs）uPPARsPPARs属激素核受体超家族成员，属激素核受体超家族成员，是是由配体激活的核由配体激活的核转录因子转录因子u有有PPARPPAR、PPARPPAR、PPARPPAR三种亚型三种亚型u格列酮类的靶点为格列酮类的靶点为PPARrPPARru不同不同TZDTZD与与PPARrPPARr的亲和力不同，形成的的亲和力不同，形成的TZD-TZD-PPARrPPARr复复合体的空间构型亦有差异，其调控的靶基因亦不完全合体的空间构型亦有差异，其调控的靶基因亦不完全相同相同9TZDs激活PPARr的过程uTZDsTZDs激活靶组织中激活靶组织中PPARrPPARruPPARrPPARr与维甲酸类受体与维甲酸类受体（视黄醛视黄醛XX受体，受体，RXR）RXR）形成异二形成异二聚体聚体u后者与靶基因启动子区的后者与靶基因启动子区的PPARPPAR反应元件反应元件（PPREsPPREs）结合结合u在无配体情况下募集共抑制因子在无配体情况下募集共抑制因子（corepressorscorepressors），对对转录起抑制作用转录起抑制作用u当当TZDsTZDs与与PPARrPPARr结合并使其构型发生改变时，共抑制结合并使其构型发生改变时，共抑制因子解离，转而募集共激活因子因子解离，转而募集共激活因子（coactivorscoactivors），PPARrPPARr由转录抑制型转变为转录激活型由转录抑制型转变为转录激活型u调控靶基因转录（脂蛋白脂酶、葡萄糖转运子调控靶基因转录（脂蛋白脂酶、葡萄糖转运子-4-4等等）u多种多种PROPRO合成合成，参与，参与GluGlu转运和利用以及脂代谢过程转运和利用以及脂代谢过程10PPAR激活后调控特定基因的表达共抑制因子SMAR,NcoR等共激活因子SRC-1,CBP等被调控的基因（codingsequence）PPARTZDRXRretinoicAGGTCAXAGGTCALPL,PEPCK,aP2PI3K,GLUT-4PPRE（DR-1）11TZDs加强Ins信号转导u增加脂肪细胞、肝细胞中增加脂肪细胞、肝细胞中InsIns受体的表达受体的表达u阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进InsIns受体底物受体底物-1（-1（IRS-1）IRS-1）的磷酸化的磷酸化u增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇-3-3激酶激酶（PI-3K）PI-3K）的调节亚基的调节亚基（p859I-3K）p859I-3K）的表达的表达u加强加强Cb1Cb1相关蛋白相关蛋白（CAP）CAP）基因的表达基因的表达uCAPCAP为一既能与为一既能与cCb1cCb1，又能与又能与InsIns受体相互作用的信号受体相互作用的信号蛋白，参与蛋白，参与InsIns刺激的刺激的cCb1（cCb1（一种原癌基因产物一种原癌基因产物）的酪的酪氨酸磷酸化，在氨酸磷酸化，在InsIns信号转导中发挥重要作用信号转导中发挥重要作用uCAPCAP为第一个被证实的参加为第一个被证实的参加InsIns信号转导的信号转导的PPARrPPARr敏感敏感基因基因12TZDs调控脂肪细胞所产生的激素、细胞因子u下调瘦素（Leptin）的表达。

瘦素作用：

v脂肪细胞：

刺激脂肪分解v胰岛B细胞：

抑制Ins表达和分泌v影响Ins信号转导，参与IR的形成u下调TNF表达。

TNF作用：

v直接干扰Ins早期信号转导v抑制脂肪合成，增加脂肪分解v抑制GLUT-4的表达v增加PAI-1的分泌u减少PAI-1的分泌vPAI-1升高为IR的特征之一vPAI-1增加患心血管疾病的危险性13TZDs增强外周组织对Glu的转运uTZDs提高Glu转运子-4（GLUT-4）的含量及活性u可为TZDs的直接作用，或代谢改善的结果TZD改善胰岛B细胞功能u于T2DM病人，使血Ins、CP、Pro-Ins下降u于Zucker肥胖DM鼠，可增加胰岛面积、B细胞数量和Ins含量，而二甲双胍无此作用14格列酮类的临床效果15

（一）改善糖代谢uRSG每日4mg或8mg，1次服或分2次服，PIO每日1545mg，1次服，可明显改善T2DM患者FBG、PBG及HbA1cu大剂量效果较小剂量更显著，FBG及HbA1c愈高者，治疗后改善程度愈明显，HbA1c平均下降约1.5%uTZD的抗DM作用较传统SU类持久，一项RSG（每日8mg）与格列本脲（GB）（按需调整剂量）对比研究中，GB组FBG下降较RSG组迅速，前者于8周、后者于16周达最佳效果，二组下降程度相仿，但GB组于38周、52周时FBG逐渐回升，而RSG组效果一直维持，至52周时，RSG组FBG低于GB组16

（一）改善糖代谢u600余例用RSG患者随访至2年，170余例随访至2.5年，FBG仍维持原状而未回升u按UKPDS经验，SU类（格列本脲、氯磺丙脲）及二甲双胍治疗第一年FBG下降最显著，第2年起即逐步回升，于第6年回复到治前水平，RSG降FBG疗效可维持至22.5年，提示TZD类的抗DM作用可能较为持久u对于肥胖的及不肥胖的T2DM患者，TZD皆有效，对于老年患者也适用17

（二）减轻IR，改善B细胞功能1、Glu-Ins钳夹试验u于T2DM患者用RSG（14例，每日8mg）及安慰剂（17例）治疗前后所作Glu钳夹试验的结果显示，RSG组治疗后Ins敏感性提高了78%，而安慰剂组不变u另一项PIO45mg/日13例，4个月后肝Glu产生率降低（p0.05），总Glu处置率提高（p0.01），而安慰剂组（6例）皆无显著变化u以上结果说明TZDs治疗后Ins对外周组织及肝的敏感性皆提高18192、治疗前后血浆Ins、CP、Pro-Ins浓度变化uT2DM时，血中Ins前体：

Pro-Ins及3233裂解Pro-Ins增高，其与Ins比率高于正常人，表明患者胰岛B细胞功能发生障碍，未经完全修饰的Ins前体物释放增多u经RSG治疗52周后，血浆Ins、CP较治前下降，Prp-Ins及3233裂解Pro-Ins皆降低，其下降程度超过Ins；而对照的格列本脲组血浆Ins、Pro-Ins较治前皆上升20u以上结果提示经RSG治疗后，Ins敏感性提高，B细胞分泌Ins的负担减轻，功能障碍（释放未成熟的前体物）亦好转u呈高度IR的动物DM模型：

雌性C57b1/ksJdb/db小鼠，在饲料中加入RSG后、1周、4周血糖降低，4周时血浆及胰腺中Ins皆较对照DM小鼠为低，证实RSG明显改善IR，使高血糖下降，并提示药物对胰岛B细胞有保护作用213、稳态模型评价法（HOMA）u根据RSG治疗前后（26周）FBG及Ins测定，按HOMA计算:

uIR:

（空腹Ins（mU/ml）FBG（mmol/L）/22.5）及uB细胞功能BCF:

（空腹Ins（mU/ml）20/FBG（mmol/L）-3.5）u结果IR及B细胞功能皆有显著改善u此种效果在联合应用二甲双胍或SU时也可显示出来222324（四）其他作用11、对血脂的影响、对血脂的影响u用用RSGRSG治治疗疗后后，HDL-CHDL-C逐逐渐渐上上升升，总总胆胆固固醇醇（TC）TC）及及LDL-CLDL-C亦亦上上升升，LDL-CLDL-C/HDL-CHDL-C比比值值保保持持无无明明显显变变化化，至至5252周周时时及及以以后后二二者者比比值稍降低值稍降低u甘甘油油三三酯酯（TG）TG）介介于于200200400400mg/dlmg/dl者者，治治后