耐药结核病诊治与管理.ppt

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耐药结核病诊治与管理耐药结核病诊治与管理湖南省胸科湖南省胸科（结核病）医院结核病）医院杨坤云杨坤云2015.42015.4内容内容概述概述相关概念相关概念耐药结核病的诊断耐药结核病的诊断耐药结核病的治疗耐药结核病的治疗耐药结核病人的管理耐药结核病人的管理一、概一、概述述什么是结核病？

什么是结核病？

耐多药结核病“蓄势待发的流行病”“不受边界限制的致命性传染病”全球大约全球大约85%的的MDR-TB患者患者分布在分布在27个国家个国家1000009000080000700006000050000400003000020000100000亚美尼亚阿塞拜疆孟加拉国白俄罗斯保加利亚中国刚果爱沙尼亚埃塞俄比亚格鲁吉亚印度印尼哈萨克斯坦吉尔吉斯斯坦拉脱维亚立陶宛马来西亚尼日利亚巴基斯坦菲律宾马拉维俄罗斯南非塔吉克斯坦乌克兰乌兹别克斯坦越南27个高个高负负担国家担国家MDR数量数量全球MDR-TB高负担国家全球大约全球大约85%的的MDR-TB患者分布在患者分布在27个国家个国家lWHO/IUATLD最新监测估计：

在新病人中，10.2%对一种抗结核耐药，MDR-TB耐药率1.1%；复治病人中18.4%对一种抗结核耐药，MDR-TB耐药率7.0%.l估计全球每年新出现50多万MDR-TB病人。

中国疫情2007年全国耐药基线调查结果：

我国新涂阳病人中耐多药率为5.71%，广泛耐多药率为0.47复治涂阳病人中耐多药率为25.64%，广泛耐多药率为2.06总耐多药率为8.32%，广泛耐多药率为0.68%国家级耐药监测中总的耐药率新病例新病例（N=3037N=3037）复治病例复治病例（N=892N=892）合合计（N=3929N=3929）耐耐药率率（%）耐耐药率率（%）耐耐药率率（%）任何任何对INHINH耐耐药16.016.038.538.519.019.0任何任何对RFPRFP耐耐药6.76.729.429.49.69.6任何任何对EMBEMB耐耐药4.94.917.217.26.56.5任何任何对SMSM耐耐药27.727.737.237.228.928.9任何任何对OFXOFX耐耐药2.72.78.78.73.53.5任何任何对KMKM耐耐药2.02.04.84.82.32.3MDR-TB中的耐药状况在在新病例的新病例的MDR-TB病例中病例中：

SM耐药率为78%，EMB耐药率为54%OFX耐药率为27%，Km耐药率为10%在复治病例的在复治病例的MDR-TB病病例中例中:

SM耐药率为69%EMB耐药率为57%OFX耐药率为28%Km耐药率为16%耐药性肺结核耐药率l总耐药率42.1%，新患者42.7%复治患者38.5%l耐多药率6.8%，新患者5.4%复治患者15.4%l广泛耐药率2.1%，新患者1.2%复治患者7.7%*2010年全国结核病流行病学抽样调查资料年全国结核病流行病学抽样调查资料l我国目前估计有12万MDR-TB病人，WHO估计我国MDR-TB病人约占全球的1/4。

lWHO已将我国作为全球27个耐多药结核病高负担国家之一。

耐多耐多药结核病例中仍有四分之三的人核病例中仍有四分之三的人没有得到没有得到诊断。

断。

WHO.Globaltuberculosisreport2012由于耐多药结核病难以治愈，其治疗费用大大增加，耐药结核病的治疗费用比一般结核病要高100-200倍，医疗负担十分沉重。

同时患者流动求医的现象也比比皆是，增大耐药菌传播机会，加大传播范围，增强传播力度。

导致耐药结核病波及人群更加广泛，其中青壮年占据较大比例，耐药结核病长久得不到治愈直接影响我国社会的稳定和经济的持续发展，生产受损、家庭生活受到威胁。

二、耐药结核病相关概念单耐药单耐药（DRTB）：

结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对一种一线药物抗结核药物耐药。

多耐药（多耐药（PDRTB）：

结核病患者感染的结核杆菌在体外被证实对不同时包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药。

耐多药（耐多药（MDRTB）：

结核病患者感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平这两种主要一线抗结核药物同时产生了耐药。

严重耐多药严重耐多药（XDRTB）：

结核病患者感染的结核杆菌体外被证实除了至少对两种主要一线抗结核药物异烟肼、利福平耐药外，还对任何一种氟喹诺酮类抗生素产生耐药，以及三种二线抗结核注射药物中的至少一种耐药。

耐利福平结核病（耐利福平结核病（RRTB）：

结核病患者感染的结核杆菌在体外被证实对利福平耐药。

提示TB-（轻，重）,无论耐药或不耐药，当有气短、呼吸困难、喘息症状时或呼吸面积减少（病变广泛，肺不张，胸膜腔疾病）或支气管痉挛所导致的症状、体征不会因结核病的治疗而缓解呼吸系统疾病症状体征大同小异、无特异性，耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区别-及时鉴别出耐药非常重要。

最具效力的鉴别手段是痰结核菌培养和耐药性的测定。

筛查对象耐多药肺结核的筛查对象主要包括以下5类高危人群：

1.慢性排菌患者/复治失败患者；2.密切接触耐多药肺结核患者的涂阳肺结核患者；3.初治失败患者；4.复发与返回的患者；5.治疗3月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者。

具备最高耐药概率人群类治疗方案失败的患者和慢性结核病患者这些病人通常具有两次以上失败的经历，具有最高的耐多药结核病发病率，经常超过80。

方案不合理：

接受类方案治疗时实际单一用药初始MDR-TB（密切接触者）医院，诊所，实验室卫生工作人员。

耐药结核病高流行区的居民（新患者中耐药比例非常高）频繁出入于收容所的人员，监狱羁押犯，均具有较高的耐药风险耐药结核病的诊断步耐药结核病的诊断步骤和方法骤和方法耐药结核病是实验室诊断DR-TB，PDR-TB,MDR-TB，XDR-TB,RR-TB实际上都是实验室细菌学的定义。

临床医师在什么环节考虑到患者产生了耐药？

通过了解患者的既往病史，治疗史与当前的临床表现（关联性）考虑其有否耐药可能性耐药结核病早期诊断的重要性：

耐药结核病早期诊断的重要性：

-减少在人群中的传播减少在人群中的传播MDR-TB依靠细菌学检查获得结果临床医师应警惕或及时发现MDR-TB患者，特别对风险群体（HIV/AIDS，矽肺，糖尿病，免疫功能低下疾病）；MDR-TB密切接触者。

耐药结核病的诊断步骤耐药结核病的诊断步骤MDR结核病结核病可疑者可疑者根据经验初根据经验初步判定步判定确定结核病确定结核病SC菌种鉴定菌种鉴定药敏结果药敏结果诊断诊断耐药结核病耐药结核病培养，药敏试验的方法抗酸菌涂片结核分枝杆菌培养固体培养基液体培养基菌种鉴定药敏试验药物敏感试验改良罗氏含抗结核药物培基分离培养基结核分枝杆菌（比例法）（绝对浓度法）获得药敏结果（敏感，耐药）分枝杆菌分离培养分枝杆菌分离培养1.固体培养法全球应用最广泛的结核菌培养技术是基于罗氏培养基的固体培养2.液体培养法（通常也称为“快培”）常用的液体培养技术多基于Middlebrook培养基。

细菌学诊断方法固体培养法（改良罗氏培养基）固体培养法（改良罗氏培养基）生长缓慢，在一般培养基上分裂一代需要18-20小时，根据接种菌量的多少，一般2-8周肉眼可见菌落生长。

结核分枝杆菌生长缓慢是一系列的遗传基因决定，具有疏水性外层使营养物质不易吸收是生长缓慢的原因之一。

优优点：

点：

快速快速7-147-14天培养阳性，药敏只需天培养阳性，药敏只需5-75-7天天培养阳性率高于培养阳性率高于L-JL-J法法注：

（阴性结果注：

（阴性结果4242天报告）天报告）缺缺点：

点：

污染率略高于污染率略高于L-JL-J法，产品依赖进口，价格较贵。

法，产品依赖进口，价格较贵。

BDBACTECMGIT960药敏试验的方法（基于表型）绝对浓度法比例法液体培养法基于固体培养基；时间：

基于固体培养基；时间：

4周周基于液体培养基，时间：

基于液体培养基，时间：

1周周INH/RFP/SM/EMB/PZA多种药物多种药物实时荧光定量PCR（XpertMTB/RIF）线性探针杂交法（LiPA）基因芯片（GeneChip）分子生物学方法分子生物学方法Gene-Xpert美国Cepheid公司XpertMTB/RIF检测试剂盒，采用GeneXpert检测系统能直接从病人新鲜痰液里同时检测MTB及对RIF的药物敏感性。

一种巢式实时荧光定量PCR体外诊断技术，针对rpoB基因81bp利福平耐药RRDR区间设计引物、探针，检测其是否发生突变，进而用于诊断患者是否结核以及是否对利福平耐药（rpoB序列存在突变）。

快速、准确。

检测时间为2h，不需要手动操作，敏感性和特异性都高于现有的检测方法Xpert检测法Xpert技术是集痰标本处理、DNA提取、核酸扩增、Mtb特异核酸检测、利福平耐药基因rpoB突变检测于一体的结核病和耐药结核病2010年12月，WHO批准了Xpert的应用。

该技术也被WHO誉为结核病诊断中革命性的突破。

分子线性探针测定法2008年，分子线性探针测定法（LPA）已得到了WHO的认可与推荐，该方法用于诊断RFP耐药具有极高的精确度；而对于诊断INH耐药特异度也很好，但敏感度稍差。

该方法优点为，其诊断MDR-TB仅需2448h，且可直接检测涂片阳性痰标本，方法较为简单。

基因芯片法基因芯片法可快速检测结核临床分离株RFP和INH的耐药性以及多种分枝杆菌的菌种鉴定，但其特异度较低。

耐药结核病的治疗化学治疗仍是控制化学治疗仍是控制耐药结核病的主要手段耐药结核病的主要手段耐药成因耐药成因人为因素是人为因素是耐药结核病耐药结核病流行流行的主要原因的主要原因67%不规则不规则18%不合理不合理既往用药史既往用药史药敏试验药敏试验交叉耐药性交叉耐药性依从性与耐受性依从性与耐受性选择用选择用药要素药要素选择用药时需关注的几大要素选择用药时需关注的几大要素抗结核药物分组抗结核药物分组一线口服一线口服抗结核药物抗结核药物HRZE注射用抗结核药物注射用抗结核药物SMKMAMKCM氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物OFX氧氟沙星氧氟沙星LFX左氧氟沙左氧氟沙星星MFX莫西沙星莫西沙星二线口服抗结核药物二线口服抗结核药物疗效不确切的抗结核药物疗效不确切的抗结核药物PAS对氨水杨对氨水杨酸钠酸钠CS环丝氨酸环丝氨酸Eto乙硫异烟乙硫异烟胺胺/Pto丙硫异丙硫异烟胺烟胺未被推荐为常规用药未被推荐为常规用药（氨苄青霉素氨苄青霉素/克拉维酸克拉维酸,氨苯吩嗪氨苯吩嗪,克拉霉素克拉霉素）、利奈唑胺、亚胺培、利奈唑胺、亚胺培南，大剂量异烟肼南，大剂量异烟肼单耐耐药，多耐，多耐药和耐多和耐多药结核病化核病化疗方案方案汇总表表已耐已耐药物物方案方案耐耐1种种药H3R.Z.S.EOfx（Lfx）/6R.Z.EOfx（Lfx）R3H.Z.S.E.Ofx（Lfx）/9E.H.Z.Ofx（Lfx）耐耐2种种药含含H耐耐药3R.Ofx（Lfx）.Am（Km）.ZE/9R.Ofx（Lfx）.ZE含含R耐耐药3H.Ofx（Lfx）.Am（Km）.ZE/9H.Ofx（Lfx）.ZE耐耐3，4种种药6R（H）.Ofx（Lfx）.Am（Km）ZP/12R（H）.Ofx（Lfx）.ZP耐多耐多药至少耐至少耐RH6Am（Km,Cm）.Ofx（Lfx）.P.（Cs）.Z.Pto（E）/18Ofx（Lfx）.P.（Cs）Z.Pto（E）注：

注：

组成耐成耐药结核病有效化核病有效化疗方案有困方案有困难时，可考，可考虑应用用PaPa加入加入组成方案。

成方案。

组成有效方案有困成有效方案有困难而而对RR低低浓度耐度耐药时可考可考虑RftRft（RfbRfb）加入方案。

）加入方案。

方案设计原则建立在既往用药史上本地区耐药株流行情况依据药物敏感试验结果至少四种或以上有效药物，注意交叉耐药，同类药物中选用效力较高药物，排除不安全药物每日用药根据体重计算药量注射剂至少使用六个月痰菌阴转后至少