肺神经内分泌肿瘤.ppt

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神经内分泌肿瘤Neuroendocrineneoplasm（NEN）定义神经内分泌肿瘤（NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤所有NEN都有恶性潜能，难以早期发现大部分NEN生长缓慢淋巴结和肝脏是最常见的转移部位可以产生和分泌常见的激素最常见于消化道，约占70-75%肺20-25%非常罕见，发病率约5.25例/100,000人200420032002200120002000199919981987199619951994199319921991199019891988198719861985198419831982198119801979197819771976197519741973NENsNENs发病率NENs是罕见的肿瘤，但在过去40年其发病率不断上升6.005.004.003.002.001.0006005004003002001000年Annualage-adjustedincidencefromSurveillance,Epidemiology,andEndResults（SEER）9registrydataYaoJC,etal.JClinOncol.2008;26（18）:

30633072恶性肿瘤的发病率神经内分泌肿瘤的发病率SEER9SEER13SEER17神经内分泌肿瘤的发病率（每100,000人）神经内分泌肿瘤（NENs）流行病学其中”类癌”占56%胰腺来源NET占30%从有症状到诊断时间：

5-10年发病高峰年龄为60-70岁（10年）5年生存率：

病灶局限98%局部浸润64%82%远处转移18%通过活检或手术切除获得肿瘤组织病理学诊断手术标本其他肿瘤信息HE发现具有内分泌特征必选检测和可选检测TNM分期ENETS的TNM分期系统AJCC/UICC的TNM分期系统NANETS/ENETSNANETS/ENETS共识：

GEP-NENGEP-NEN诊断流程提示NENs的临床表现基因检测预后分层TNM分期分级肿瘤类型生化检查组织学诊断影像学KlppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90

（2）:

162-6.VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39（6）:

713-34.NANETSENETSNANETSNANETS共识：

神经内分泌肿瘤诊断流程I.提示NENs的临床表现潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻，气喘，溃疡，低血糖，皮肤病（风疹，糙皮病，咖啡牛奶斑）II.生化检查尿5-羟引跺乙酸（5H1AA），5-羟色胺（5HTP），分离的间甲肾上腺素，血液血清素，降血钙素，胰抑素，CgA，NKA，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,类胰蛋白酶，组胺，NTx,骨碱性磷酸酶III.基因检测原癌基因（RET），希佩尔-林道综合症（VHL），MEN-I琥珀酸脱氢酶（B,C,D）IV.肿瘤定位小肠摄影，超声内镜（EUS），计算机断层扫描（CT），磁共振成象，111铟-DTPA0奥曲肽扫描，123I間碘苄胍（123IMIBG）扫描，正电子成像术（PET）V.组织诊断CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39（6）:

713-34.神经内分泌标志物的免疫染色突触素和嗜铬粒蛋白A增殖标志物的免疫染色Ki67/MIB1I.必选项目诸如胰岛素、胃泌素、5-羟色胺和其它等激素的免疫染色激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访生长抑素受体（如SSTR2）的免疫染色诊断性/治疗性的肿瘤处理血管标志物的免疫染色血管侵犯II.可选项目ENETSENETS共识：

神经内分泌肿瘤病理学诊断KlppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90

（2）:

162-6.ENETS必检项目突触素（Syn）嗜铬粒蛋白A（CgA）神经内分泌标志物的免疫染色一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现在NEN中广泛表达一种位于基质中的大分泌颗粒（80nm）中的蛋白与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量直肠NENs中常缺乏表达在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳性KlppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90

（2）:

162-6.神经内分泌肿瘤诊断流程神经内分泌肿瘤诊断流程必检项目Ki67/MIB1增殖标志物的免疫染色一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度遵循WHO分类区分：

分化良好和分化差的NENs或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性ObergK,AkerstrmG,RindiG,etal.AnnOncol.2010May;21Suppl5:

v223-7.BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.IARCPress:

Lyon,2010有丝分裂计数，10HPF120分级G1G2G3Ki67指数，%223-20201.2.10HPF，1个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野MIBI抗体，在核标记最高区域中，500-2000个肿瘤细胞的比例ENETS病理报告的要求报告最低要求应包括：

标本类型肿瘤的部位肿瘤大小和数目浸润深度和范围核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数神经内分泌标志物：

Syn和CgA切缘情况淋巴结转移情况特殊要求的细胞类型和功能活性病理诊断：

肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级肺NET诊断标准吴一龙,etal.癌症进展.2010肺NET治疗原则吴一龙,etal.癌症进展.2010Figureadaptedfrom:

KulkeMH.EndocrRelatCancer.2007;14

（2）:

207-219.*NCCN,Neuroendocrinetumors,V.2.2010,http:

/www.nccn.org.局限性疾病手术切除肝为主导的病变手术切除非胰腺NEN系统化疗消融治疗考虑临床试验或其他研究药物NENNEN治疗流程诊断NEN如果有症状可以考虑切除原发灶胰腺神经内分泌NEN靶向治疗，如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰腺NET*转移性疾病生长抑素类似物肝外病变ESMO治疗流程GEP-NET手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）WHO1Ki6720%化疗顺铂+足叶乙甙替莫唑胺+卡培他滨+贝伐单抗SMS控制症状靶向放疗Lu277DOTA-奥曲肽，Y90DOTATOC试验方案Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:

v223-7SMS：

生长抑素类似物局限性病变局限期治疗手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切除患者的5年生存期达到80-100%。

迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段。

不同分期NEN预后情况分化良好的NET分化差的NECOberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:

v223-7YaoJC,JClinOncol.2008Jun20;26（18）:

3063-72.局限期其他治疗症状控制同广泛期疾病常用药物生长抑素类似物质子泵抑制剂辅助治疗目前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获益应当定期随访KulkeMH,Pancreas.2010Aug;39（6）:

735-52AnthonyLB,Pancreas.2010Aug;39（6）:

767-74Boudreaux,Pancreas.2010Aug;39（6）:

753-66治疗药物举例理由/注释生长抑素类似物（Category2B）奥曲肽兰瑞肽主要用于控制症状;对控制疾病进展作用有限化疗药物链脲酶素多柔比星达卡巴嗪5-FU替莫唑胺舒尼替尼（cat2B）依维莫司（cat2B）细胞毒性化疗药物疗效有限联合化疗链脲酶素+多柔比星链脲酶素+多柔比星+5-FU针对肝脏的治疗（Category2B）动脉栓塞栓塞化疗（射频消融,冷冻疗法,微波）可能是肝转移病灶为主患者的姑息性治疗的一种选择广泛期治疗（NCCNNCCN推荐）局部无法切除疾病伴或不伴远处转移*除特殊说明外，所有证据级别为2A级NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:

Neuroendocrinetumors.V.1.2010.细胞毒性药物治疗对低增殖的NETsNETs肿瘤的治疗价值有限目前常用的化疗药物有下列药物：

链脲霉素加5-5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%30%），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%35-40%）。

分化差的肿瘤（WHOWHO分级33级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%40-60%），通常缓解期较短。

19821982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORRORR，被FDAFDA批准用于神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。

之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。

Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:

v223-7化疗20例患者入组，19例完成治疗并可评价疗效13例患者（68%）获得影像学的SD，3例（16%）PD,3例不能评价4例患者（21%）在12m维持SD中位PFS9.9m，OS36.5m毒性反应主要是腹泻、疲乏卡培他滨安全可耐受，为卡培他滨联合其他药物治疗提供了理论基础2004年2009年，25例患者入组一线治疗失败后的PDEC获得71%的客观有效及稳定率替莫唑胺可作为PDEC的二线选择生长抑素类似物和-干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIPVIP瘤和胰高血糖素综合征）这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但PROMIDPROMID研究提示，生长抑素类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应对生长抑素类似物和-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑素类似物联合-干扰素依然有效，-干扰素可以上调生长抑素22型受体的数量。

Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:

v223-7生物治疗PROMID研究：

长效奥曲肽VS安慰剂评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用随机、双盲、前瞻、安慰剂对照的期临床试验2001-2008年，在德国18个研究中心开展计划入组162例患者，有85例接受了治疗（n=42奥曲肽LAR;n=43placebo）PROMIDPROMID研究：

长效奥曲肽vs.vs.安慰剂主要终点至疾病进展时间次要终点总生存期症状控制率生化指标缓解率生活质量不良事件RinkeAetal.JClinOncol2009;27:

46564663.OctreotideLAR30mg（n=42）every28daysPlacebo（n=43）every28days无法手术治愈的分化良好的转移性中肠NETs（n=85）.IIIB期PROMIDPROMID研究：

主要终点（至疾病进展时间）061218243036424854606672780.21.00.80.60.4Placebo,（n=43）OctreotideLAR（n=42）HR=0.34P=0.000072Med