肝癌靶向药物的研发进展.pptx

肝癌靶向药物的研发进展.pptx

《肝癌靶向药物的研发进展.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肝癌靶向药物的研发进展.pptx（19页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

肝癌靶向药物研究进展Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371（May2006）lVEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。

VEGFR1VEGFR3VEGFR2lVEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。

lVEGFR3主要与淋巴管的生成相关。

TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加对照组TACE组VEGF阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别WangB

（1）,XuH,GaoZQ,eral.Increasedexpressionofvascularendothelialgrowthfactorinhepatocellularcarcinomaaftertranscatheterarterialchemoembolization.ActaRadiol.2008Jun;49（5）:

523-9.TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高RapidgrowthofHCC（+）（n=25）RapidgrowthofHCC（-）（n=15）DifferencesofdatacausedbyTACE：

VEGF-A（pg/mL）127.6pg/mL,vs.46.1pg/mL,p=0.057HsiehMY,LinZY,ChuangWL.SerialserumVEGF-A,angiopoietin-2,andendostatinmeasurementsincirrhoticpatientswithhepatocellularcarcinomatreatedbytranscatheterarterialchemoembolization.KaohsiungJMedSci.2011Aug;27（8）:

314-22.Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF抗体结合和中和游离的VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR抗体通过与受体结合阻断VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab）可溶性VEGFR结合和中和游离的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept）小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制1.Lietal.BMCCancer2010,10:

5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:

64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9

（1）,327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51（15）,4632-4640.阿帕替尼临床前研究结论阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT,FLT3抑制而产生的骨髓抑制）通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高；有效剂量下动物耐受性良好。

阿帕替尼晚期肝癌期临床研究单臂、随机、开放、多中心期临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法主要研究终点：

疾病进展时间（TTP）次要研究终点：

总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性无法或不愿意进行手术和经肝动脉介入治疗未经过系统化疗和分子靶向治疗Child-pugh肝功能评级：

A级BCLC分期：

B或C期ECOG评分0-2预计生存期12周（第一阶段为36例，第二阶段扩大样本至121例）R阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）（N=70）阿帕替尼750mgqd（28天为1周期）（N=51）随访至疾病进展或符合终止标准主要研究终点mTTP（全分析集）分组mTTP（95%CI）,月p值850mg4.214.21（2.14,5.86）0.2629750mg3.323.32（2.04,5.86）疾病进展时间（月）非头对头研究分组mTTP（95%CI）,月p值索拉非尼28282633580.0005安慰剂1414135155次要研究终点OS（全分析集）分组mOS（95%CI）,月p值850mg9.719.71（6.61,12.04）0.7671750mg9.829.82（5.71,12.07）存活率总生存期（月）p=0.7671分组mOS（95%CI）,月p值索拉非尼6.56.5（5.56,7.56）0.014安慰剂4.24.2（3.72,5.46）阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可入选2014ASCO壁报highlightssessionIII期临床研究正在开展中肝癌III期临床研究进行中随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心主要入选标准年龄18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：

A级和较好的B级（7分）；BCLC分期：

B-C期ECOG评分0-1（N=360）随机阿帕替尼阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.安慰剂安慰剂P.O.,P.O.,Q.D.D.随访至死亡（N=240）（N=120）主要疗效指标：

总生存期（OS）次要疗效指标：

至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS），3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）等THANKYOU!