第三章-药物的杂质检查2.ppt

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第三章药物的杂质检查药物的杂质检查10/26/20221基本要求基本要求一一、掌掌握握一一般般杂杂质质检检查查的的原原理理、方方法法和和计算。

计算。

二二、熟熟悉悉色色谱谱法法检检查查杂杂质质的的一一般般方方法法和和原理。

原理。

三三、了了解解特特殊殊杂杂质质检检查查的的方方法法和和原原理理及及热分析在药物分析中的应用。

热分析在药物分析中的应用。

10/26/20222第第12节节杂质和杂质限量检查杂质和杂质限量检查一、药物的纯度一、药物的纯度指药物纯净程度，反映了药指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。

药物纯度的主要因素。

10/26/20223无效异构体无效异构体II无效异构体无效异构体III10/26/20224

（一）什么是药物的杂质

（一）什么是药物的杂质无治疗作用无治疗作用影响药物疗效和稳定性影响药物疗效和稳定性对人体有害对人体有害氯化物、硫酸盐氯化物、硫酸盐水分水分砷砷盐、重金属盐、重金属（处方中各种附加剂不称杂质）（处方中各种附加剂不称杂质）10/26/20225

（二）杂质的分类

（二）杂质的分类

（1）一般杂质）一般杂质分布广泛，分布广泛，多数药物多数药物含有的含有的（检查方法收载于（检查方法收载于药典附录药典附录）如如氯化物、硫酸盐、铁盐、重氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分金属、砷盐、酸、碱、水分1.按来源分类按来源分类10/26/20226

（2）特殊杂质）特殊杂质某一个或某一类药物某一个或某一类药物在生产或贮在生产或贮藏过程中引入的杂质藏过程中引入的杂质如如阿司匹林中的游离水杨酸阿司匹林中的游离水杨酸异烟肼中的游离肼异烟肼中的游离肼（检查方法收载在（检查方法收载在药典正文项下药典正文项下）10/26/202272.按结构分类按结构分类3.按性质分类按性质分类无机杂质、有机杂质无机杂质、有机杂质信号杂质、有害杂质信号杂质、有害杂质如如氯化物、硫酸盐、铁盐、重氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐金属、砷盐10/26/20228二、药物中杂质的来源二、药物中杂质的来源

（一）

（一）生产过程生产过程中引入中引入3、生产设备，工具，器皿生产设备，工具，器皿2、生产中所用试剂，溶剂生产中所用试剂，溶剂1、原料，中间体，副产物原料，中间体，副产物10/26/20229

（二）

（二）贮存过程贮存过程中引入中引入药物的水解、氧化、分解、药物的水解、氧化、分解、异构化、晶形转化、聚合、潮异构化、晶形转化、聚合、潮解和发霉等。

解和发霉等。

如如：

医医用用麻麻醉醉乙乙醚醚久久置置易易氧氧化化成成醛醛及及过氧化物。

过氧化物。

10/26/202210例例1、药物及其制剂的成分中不属于杂、药物及其制剂的成分中不属于杂质范畴的是质范畴的是A、药物中的残留溶剂药物中的残留溶剂B、药物中的多晶型药物中的多晶型C、药物合成中的副产物药物合成中的副产物D、阿司匹林中的游离水杨酸阿司匹林中的游离水杨酸E、维生素维生素AD胶丸中的植物油胶丸中的植物油10/26/202211三、杂质的限量检查三、杂质的限量检查

（一）杂质限量

（一）杂质限量（不影响疗效、稳定性及无毒性）（不影响疗效、稳定性及无毒性）允许药物含有杂质的最大量允许药物含有杂质的最大量

（二）杂质检查法

（二）杂质检查法限量检查法限量检查法一般不要求准确测定含量一般不要求准确测定含量只检查杂质是否超过限量只检查杂质是否超过限量10/26/202212供试品供试品供试液供试液对照品对照品对照液对照液平行操作平行操作色斑色斑比较比较色斑色斑颜色颜色比色比色浑浊浑浊比浊比浊杂质最大杂质最大允许量允许量10/26/202213杂质量杂质量药品合格药品合格药品不合格药品不合格杂质限量杂质限量杂质量杂质量含量测定法含量测定法灵敏度法灵敏度法标准对照法标准对照法10/26/202214（三）杂质限量的表示方法（三）杂质限量的表示方法

（1）百分之几）百分之几（%）

（2）百万分之几）百万分之几（ppm或或106）partpermillion10/26/202215（四）杂质限量的计算方法（四）杂质限量的计算方法VCML10/26/20221610/26/20221710/26/202218对乙酰胺基酚中氯化物的检查：

取对乙酰胺基酚中氯化物的检查：

取本品本品2.0g，加水加水100ml，加热溶解后，冷加热溶解后，冷却，滤过，取滤液却，滤过，取滤液25ml，依法检查，与依法检查，与标准氯化钠溶液标准氯化钠溶液5.0ml（每（每1ml相当于相当于10ug的的Cl）制成的对照液比较，浊度不得制成的对照液比较，浊度不得更大。

问氯化物限量为多少？

更大。

问氯化物限量为多少？

10/26/202219葡萄糖中重金属的检查：

取本品葡萄糖中重金属的检查：

取本品4.0g，加水加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查，含重金属量不得过依法检查，含重金属量不得过百万分之五。

问应取标准铅溶液多少百万分之五。

问应取标准铅溶液多少ml（每（每1ml相当于相当于10ug的的Pb）？

）？

10/26/202220溴化钠中砷盐的检查：

本品依法溴化钠中砷盐的检查：

本品依法检查，应取标准溶液检查，应取标准溶液2.0ml（每（每1ml相相当于当于1ug的的As）制备砷斑，含砷量不制备砷斑，含砷量不得过得过0.0004%。

问应取供试品多少克？

。

问应取供试品多少克？

10/26/20222196：

79、检查维生素、检查维生素C中的重金属时中的重金属时,若取样量为若取样量为1.0g，要求含重金属不得要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每（每1ml0.01mg的的Pb）多少多少ml？

A、0.2mlB、0.4mlC、2mlD、1mlE、20ml10/26/20222297：

71、检查某药物中的砷盐，取标准、检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液砷溶液2ml（每（每1ml相当于相当于1g的的As）制备标准砷斑，砷盐限量为制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为，应取供试品的量为A、0.20gB、2.0gC、0.020gD、1.0gE、0.10g10/26/20222398：

87、药物纯度合格是指、药物纯度合格是指A、含量符合药典的规定含量符合药典的规定B、符合分析纯的规定符合分析纯的规定C、绝对不存在杂质绝对不存在杂质D、对病人无害对病人无害E、不超过该药物杂质限量不超过该药物杂质限量的规定的规定10/26/20222498：

88、检查某药品杂质限量时，称取、检查某药品杂质限量时，称取供试品供试品W（g），量取待检杂质的标准量取待检杂质的标准溶液体积为溶液体积为V（ml），浓度为浓度为c（g/ml），则该药品的杂质限量是则该药品的杂质限量是A、W/（cV）100%B、cVW100%C、Vc/W100%D、cW/V100%E、VW/c100%10/26/20222599m：

137、杂质限量常用的表示方法有杂质限量常用的表示方法有A、mol/LB、MC、百分之几百分之几D、百万分之几百万分之几E、ng10/26/202226例例1、药物中含有超过限量的杂质，、药物中含有超过限量的杂质，就可能使就可能使A、理化常数超过规定范围理化常数超过规定范围B、外观发生变化外观发生变化C、含量偏低或活性降低含量偏低或活性降低D、毒副作用增加毒副作用增加E、鉴别反应不明显鉴别反应不明显10/26/202227例例2、称取柠檬酸钠、称取柠檬酸钠2.0g，加水溶解，加稀加水溶解，加稀醋酸醋酸10mI与水适当使成与水适当使成25ml，依规依规定方法检查重金属，与定方法检查重金属，与1.0ml标准铅标准铅溶液（溶液（10g/ml）用同法制成的对照用同法制成的对照液比较，不得更深。

重金属限量应为液比较，不得更深。

重金属限量应为A、2ppmB、4ppmC、5ppmD、百万分之三百万分之三E、百万分之十百万分之十10/26/202228一、氯化物检查法一、氯化物检查法cVW

（一）原理

（一）原理第三节第三节一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法10/26/202229

（二）操作

（二）操作H2O至至40mlH2O至至50ml供试供试液液对照液对照液1稀稀HNO310ml2AgNO3TS1.0ml3暗处放置暗处放置5min4比浊比浊510/26/202230（三）测定条件（三）测定条件1、标准溶液标准溶液氯化钠氯化钠浓度浓度10g/mlCl-1（所显浑浊梯度明显，相当于标所显浑浊梯度明显，相当于标准氯化钠溶液准氯化钠溶液58ml）适宜检测范围适宜检测范围0.050.08mg/50ml10/26/2022312、酸性条件、酸性条件

（1）加速加速AgCl形成形成稀硝酸稀硝酸50ml溶液溶液中含稀硝酸中含稀硝酸10ml为宜为宜（如（如Ag2CO3、Ag3PO4和和Ag2O）（3）避免弱酸银盐的形成避免弱酸银盐的形成

（2）产生较好的白色乳浊产生较好的白色乳浊（4）10/26/2022323、沉淀剂、沉淀剂供试液和对照液稀释后，供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成再加硝酸银溶液，使生成白色白色浑浊浑浊而不是白色沉淀。

而不是白色沉淀。

硝酸银硝酸银10/26/2022334、避光、暗处放置、避光、暗处放置5分钟后比浊分钟后比浊5、比浊方法、比浊方法同置于黑色背景上，同置于黑色背景上，自上向下观察自上向下观察因氯化银见光易分解因氯化银见光易分解10/26/202234二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法

（一）原理

（一）原理10/26/202235H2O至至40mlH2O至至50ml放置放置10min

（二）操作

（二）操作供试供试液液对照液对照液1稀稀HCl2ml2BaCl25ml3比浊比浊410/26/202236（三）测定条件（三）测定条件1、标准溶液标准溶液硫酸钾硫酸钾浓度浓度100g/mlSO42-适宜检测范围适宜检测范围0.10.5mg/50ml（相当于标准硫酸钾溶液相当于标准硫酸钾溶液15ml）10/26/2022372、酸性条件、酸性条件3、沉淀剂、沉淀剂稀盐酸稀盐酸50ml溶液溶液中含稀盐酸中含稀盐酸2ml为宜为宜氯化钡氯化钡稀释后再加，使生成白色浑稀释后再加，使生成白色浑浊而不是白色沉淀浊而不是白色沉淀10/26/2022385、供试品若有色、供试品若有色内消色法内消色法4、比浊方法、比浊方法同置于同置于黑色背景黑色背景上，上，自上向下观察自上向下观察6、供试液若不澄清、供试液若不澄清需过滤需过滤先用含盐酸的水洗净滤纸中先用含盐酸的水洗净滤纸中的硫酸盐后再过滤样品的硫酸盐后再过滤样品10/26/202239三、铁盐检查法三、铁盐检查法（硫氰酸盐法）（硫氰酸盐法）

（一）原理

（一）原理过过硫酸铵硫酸铵过过硫酸铵硫酸铵10/26/202240

（二）操作

（二）操作2稀稀HCl4mlH2O至至35mlH2O至至50ml1供试供试液液对照液对照液5比色比色3过硫酸铵过硫酸铵50mg430%硫氰酸铵硫氰酸铵sol3ml10/26/202241（三）测定条件（三）测定条件1、标准溶液标准溶液硫酸铁铵硫酸铁铵FeNH4（SO4）212H2O浓度浓度10g/mlFe3+适宜检测范围适宜检测范围0.010.05mg/50ml（相当于标准铁溶液相当于标准铁溶液15ml）10/26/2022422、酸性条件、酸性条件3、加过硫酸铵的目的、加过硫酸铵的目的50ml溶液溶液中含稀盐酸中含稀盐酸4ml为宜为宜稀盐酸稀盐酸B、防止光线使反应产物硫氰防止光线使反应产物硫氰酸铁还原或分解褪色酸铁还原或分解褪色A、氧化氧化Fe2+为为Fe3+10/26/2022434、显色剂、显