药品生产监督原料药检查重点内容和检查方法指导原则文档格式.docx

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现场检查设备及管道，检查清洁规程及清洁操作。

检查内容：

1.1设备的润滑剂、加热或冷却介质能否避免与中间产品或原料药接触。

1.2生产尽量是否使用密闭设备，敞口设备或者打开时是否有避免污染的措施。

1.3非专用设备更换品种生产时是否对设备彻底清洁。

1.4同一设备连续生产同一原料药或者阶段性连续生产数个批次时，是否规定适当的时间间隔对设备进行清洁。

1.5清洁程序验证后，是否定期按照验证中的检验方法对残留物进行监测。

2.生产工艺规程

检查方法：

检查工艺规程的完整性。

生产工艺规程是否至少包括以下内容：

2.1所生产的中间产品或原料药名称；

2.2所使用原料、中间产品的名称、代码、投料量或投料比；

投料量不固定的，应注明每种批量或产率的投料计算方法及投料量的合理变动范围;

2.3生产地点、主要设备（型号及材质等）;

2.4操作顺序，所用工艺参数的范围；

完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；

2.5按生产阶段或时限计算的预期收率范围；

2.6取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准；

2.7特殊预防措施、注意事项；

2.8中间产品或原料药的贮存条件、贮存期限。

3.质量管理

检查成品、物料和相关材料的质量标准，抽查原料药杂质档案的建立情况，检查持续稳定性考察样品和有关考察报告、记录。

3.1质量标准

3.1.1原料药使用物料的质量标准是否根据原料药生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况合理制定。

3.1.2原料药质量标准是否包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。

3.1.3中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，是否也制定了相应材料的质量标准。

3.2杂质档案

3.2.1在产的每种原料药是否均建立了杂质档案。

杂质档案是否包括：

产品中存在的已知和未知的杂质，每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。

3.2.2是否定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。

3.3原料药的持续稳定性考察：

3.3.1稳定性考察样品的包装方式和包装材质是否与上市产品相同或相仿。

3.3.2是否将正常批量生产的最初三批产品列入持续稳定性考察计划。

3.3.3有效期短的原料药，在进行持续稳稳定性考察时是否适当增加检验频次。

4.生产管理

检查生产车间生产设备设施、物料和人员操作，结合生产工艺规程、设备操作规程、批生产记录等管理文件和记录。

4.1生产操作

4.1.1用于生产的物料的分装容器是否有标识并标明以下内容：

物料的名称或代码；

接收批号或流水号；

物料的重量或数量；

必要时，标明复验。

4.1.2生产过程中关键步骤产品收率是否符合规定，超出规定的是否进行调查，以确定偏差对产品质量的影响。

4.1.3中间控制

4.1.3.1中间控制标准和控制范围是否与原料药的特性、反应类型、工艺步骤相适应。

4.1.3.2从事中间控制的生产部门人员经过相关培训，掌握操作规程。

4.1.3.3中间控制是否按照质量管理部门批准的操作规程和控制范围进行。

4.1.4病毒的去除或灭活

4.1.4.1是否建立按照病毒去除和灭活的操作规程，病毒去除和灭活的工艺是否经过验证。

4.1.4.2病毒的去除或灭活使用敞口设备的，敞口操作区是否与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。

4.1.4.3不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作是否使用不同的设备。