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近年来,国内外对于BB是否适用于无合并症的高血压患者的一线治疗存在较大争议,英国、美国、日本、加拿大等国的指南均不同程度下调了BB的临床地位。

更新后的台湾指南认为,除阿替洛尔外,其他种类的BB在高血压治疗中仍是一种可供选择的降压药物,尤其适用于冠心病、陈旧性心肌梗死以及心率较快(≥80次/分)者。

这是首部将阿替洛尔与其他种类BB区别对待的高血压指南。

新指南重新推荐了各类降压药物的优先选择适应证

钙通道阻滞剂(CCB):

无症状性动脉粥样硬化、冠心病(仅限长效CCB)、卒中、外周动脉疾病、单纯收缩期高血压;

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI):

微量白蛋白尿、陈旧性心肌梗死、冠心病、心力衰竭、卒中、慢性肾病、糖尿病、代谢综合征;

血管紧张素受体拮抗剂(ARB):

左心室肥厚、微量白蛋白尿、陈旧性心肌梗死、冠心病、心力衰竭、卒中、慢性肾病、糖尿病、单纯收缩期高血压、代谢综合征;

BB:

陈旧性心肌梗死、冠心病、心力衰竭;

利尿剂:

心力衰竭、卒中、慢性肾病、单纯收缩期高血压。

由此可见,新版指南继续延续2010版台湾高血压指南特点,对ARB类药物的适应证作出最广泛推荐。

关于药物联合的推荐

对于两药联合的方案,新指南推荐以下5种组合:

ACEI+CCB、ARB+CCB、ACEI+利尿剂、ARB+利尿剂、CCB+BB。

对于需要三药联合治疗者,该指南推荐应用ACEI(ARB)+CCB+噻嗪类利尿剂。

该指南认为,以下联合方案不合理:

ACEI+ARB、ACEI(或ARB)+阿利吉仑、BB+利尿剂(心力衰竭除外)。

难治性高血压患者治疗注意事项

对于难治性高血压患者,该指南认为应注意以下情况:

血压测量不准确,未进行有效的生活方式干预,如摄盐过多、体重控制不理想、酗酒等;

应用具有升压作用的药物,如可卡因、拟交感神经药物、糖皮质激素、非甾体类抗炎药等;

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征;

未发现的继发性高血压;

不可逆性靶器官损害;

容量负荷增重,如利尿剂治疗不充分、进行性肾功能减退、高钠摄入、醛固酮增多症。

附件:

2015台湾高血压并的管理指南

王鸿懿摘译,孙宁玲点评(北京大学人民医院心脏中心)

历时5年,在2010年指南的基础上,中国台湾心脏病学会(TSOC)和高血压学会(THS)联合出台2015年高血压管理指南(以下简称新指南),在线发表于JAMA杂志。

新指南收集了新发表的一系列临床研究及荟萃分析信息,同时与一年来国际上多个高血压防治指南进行了对比。

文中强调:

①亚洲高血压患病率的增长速度超过了世界其他地区,因此血压控制在亚洲有重要意义,尤其对于卒中的预防具有更重要的意义;

②强调家庭血压监测(HBPM)和动态血压监测(ABPM)的重要性,以便更好地检出夜间高血压、晨起高血压、白大衣高血压和隐性高血压;

③未采纳欧洲与美国降压目标宽松化的观点,认为糖尿病、冠心病、合并蛋白尿的慢性肾脏病以及接受抗栓治疗预防卒中的患者,血压靶目标值<130/80mmHg,其他患者血压目标值<140/90mmHg,80岁以上老年人血压目标值<150/90mmHg;

④生活方式调整是所有高血压治疗的基础,包括S-ABCDE(限盐、限酒、减轻体重、戒烟、饮食、锻炼)几方面。

药物治疗则采用PROCEED策略(既往治疗经验、危险因素、器官损害、禁忌证、专家或医生的判断、费用和治疗依从性)。

对降压药物疗效的判断,遵循“10和5原则”,即单药标准剂量可降低收缩压10mmHg,降低舒张压5mmHg。

同一药物剂量加倍,血压仅再降低2/1mmHg,而联合不同机制的降压药物,降压幅度是二者的总和(20/10mmHg);

推荐早期联合治疗,特别是单片固定复方制剂;

⑤初始治疗血压未达标时推荐“ATGOALs”方法调整治疗(依从性、给药时间、增加剂量、换用其他种类降压药物、联合用药以及实验室检查评估)。

对顽固性高血压、女性高血压、围术期高血压等特殊情况的血压控制也进行了论述。

本文即对新指南内容进行介绍。

一、概述新指南编写委员会由TSOC执行委员会任命主席,根据专业特点从TSOC和THS提名15人组成小组。

每位成员负责一部分写作任务。

系统综述所有可以获得的证据,包括随机对照研究、非随机研究、事后分析、亚组分析、回顾性分析、队列研究以及注册研究等,历时6个月完成撰写。

新指南的证据级别分类方法与美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)的方法类似。

与2013欧洲高血压管理指南和2014美国成人高血压治疗指南最大的不同点在于血压的目标值。

另一特点是新指南在心血管终点评估中更强调卒中的重要性,更符合亚洲情况。

二、流行病学亚洲国家年龄调整的高血压患病率为20%~30%,与西方发达国家相似,但增长速度快于西方。

东亚国家(中国、日本、韩国)高血压导致的卒中风险高于冠心病。

收缩压同样升高15mmHg,亚洲人冠心病和卒中的风险增加高于高加索人,反之,血压降低带来的卒中风险降低也高于西方国家。

提示控制血压是降低亚洲国家心脑血管事件(尤其是卒中)最重要的策略。

中国台湾地区高血压发病率同样显著增长,60岁以上人群患病率达47%。

其原因考虑与高血压前期、肥胖和代谢综合征人群的急剧增加有关。

2002年中国台湾地区调查显示,男性高血压控制率为21%,女性为28.5%,远高于1993~1996年全台营养健康调查时的2%和5%,这与自1995年起中国台湾地区施行的健保系统有关。

高血压控制率的增加已带来中国台湾地区心血管相关死亡率的降低。

卒中死亡率由1994年的64.8/100000降至2002年的53.5/100000,心脏病死亡率由56.9/100000降至50.9/100000。

自2007年起,冠心病超过卒中成为中国台湾地区第二大死因。

三、高血压的定义和分类新指南对诊室血压的定义和分类与其他指南基本一致(表1),在此不详述。

四、诊断1、血压测量高血压的诊断仍以诊室血压为依据(表2),HBPM和ABPM作为补充。

认为水银柱血压计仍是血压测量的金标准,但由于环境污染,逐渐被经认证的电子血压计代替,认证血压计的列表可在线查询。

ABPM预测心血管事件的能力优于诊室血压,但中国台湾地区医保部门尚未将ABPM列入保险目录。

夜间血压均值较白天血压均值对预后的意义更大。

HBPM和ABPM均可评估清晨血压。

一些研究和荟萃分析显示,HBPM和ABPM与临床前靶器官损害的相关性优于诊室血压。

HBPM使用的仪器至少应存储12~25个测定记录。

患者就诊前1周每天早晚各测2次血压,排除第1天的数据后,早晚均有12条记录。

医生根据这些血压均值可以调整患者服用降压药物的时间。

卒中和高危患者血压目标和自我管理研究(TASMIN-SR)比较患者自我监测血压并调整降压治疗方案与常规治疗血压的控制情况,发现心血管疾病患者或高危者自我管理血压更能有效地控制血压。

HBPM和ABPM高血压定义见表3。

2、白大衣高血压发生率约为10%~15%,诊室血压高者更常见。

未治疗的白大衣高血压患者的长期预后尚存争议。

使用国际ABPM与心血管事件数据库(IDACO)的荟萃分析显示,白大衣高血压患者与正常血压者危险比类似。

而国际HBPM与心血管事件数据库(IDHOCO)数据则显示,白大衣高血压患者心血管风险高于正常血压者(危险比为1.42,P<0.02)。

新指南建议,白大衣高血压患者应开始生活方式调整,定期复查ABPM或行HBPM,以尽早发现进展为持续高血压的证据。

对已经治疗的有“白大衣效应”的高血压患者,其心血管事件较顽固性高血压低,与血压控制良好的患者相似。

3、隐性高血压发病率约为10%~15%,高血压前期者发病率高于正常血压者。

诊室血压为高血压前期者隐性高血压达34%,其中血压较高的高血压前期中(收缩压为130~139mmHg或舒张压为80~89mmHg)隐性高血压达52%。

治疗后隐性未控制的高血压发生率也较高(达41.4%),提示ABPM和HBPM的必要性。

荟萃分析显示,隐性高血压的心血管事件发生率是正常血压者的2倍。

目前尚无随机对照研究比较隐性高血压患者降压治疗的疗效。

4、诊断流程(图1)患者血压≥140/90mmHg(特殊人群,如糖尿病、冠心病、合并蛋白尿的慢性肾脏病患者或体检者血压>130/80mmHg)常规实验室检查(表4)获取必要的病史,并在2周至1个月间复测诊室血压。

如血压<140/90mmHg(特殊人群<130/80mmHg),则继续随访。

如患者血压在正常高值阶段(120~139/80~89mmHg,特殊人群120~129/70~79mmHg),应在3~6个月内行ABPM或HBPM以除外隐性高血压的可能。

复查血压仍>140/90mmHg者应寻找靶器官损害的证据[包括左室肥厚、微量白蛋白尿、无症状动脉粥样硬化(颈动脉内中膜增厚或主动脉斑块)、踝臂指数<0.9或脉搏波传导速度加快]。

如存在靶器官损害,应启动治疗流程(图2)。

若无靶器官损害,行ABPM或HBPM除外白大衣高血压的可能。

如HBPM≥135/85mmHg或ABPM≥130/80mmHg,应启动治疗流程。

HBPM和ABPM正常者,应继续随访。

特殊人群HBPM和ABPM界值尚不明确,但应是低于诊室血压的数值(130/80mmHg)

五、评估1、病史完整的病史采集在患者第一次就诊时就应进行,着重注意与启动降压治疗的血压阈值、目标血压值以及治疗策略选择相关的信息。

包括既往心血管事件或疾病、个人史(饮食习惯、烟酒习惯、活动量)、既往用药史(降压药物、非甾体抗炎药、环氧化酶-2抑制剂、类固醇、口服避孕药、偏头痛治疗药物、含有盐酸伪麻黄碱的感冒药、抗血管内皮细胞生长因子药物等)。

2、体格检查及辅助检查体检的目的是获得高血压正确的诊断以及确定病情严重程度,寻找继发性高血压和靶器官损害的征象,进行更精确的危险度分层。

实验室检查同样提供上述信息。

所有患者均需进行常规实验室检查,由于终末期肾病的高患病率,尤其推荐尿白蛋白排泄率或白蛋白/肌酐的检测。

不同个体中心动脉压与周围动脉压的差异不同,因此仅测定周围动脉压不能直接替代中心动脉压。

诊室测定的中心动脉压预测事件的能力并不低于ABPM。

推荐临床工作中在传统方法不能诊断高血压但临床又可疑时,测定中心动脉压,后者对高血压的诊断有更高的敏感性和明性预测值。

中国台湾地区两项队列研究显示,中心动脉压的界值为130/90mmHg。

血压变异性的机制尚不十分明了,尽管既往研究显示血压变异性增高,心血管事件增加,但其与心血管事件之间的相关性研究多为观察性研究或临床试验的亚组分析。

血压变异性作为临床常规检测以及降压治疗的靶点,还需进行更多的前瞻性研究。

3、继发性高血压的筛查表5列出了继发性高血压的病因。

年轻人或老年人初发高血压、血压重度升高、血压突然升高或恶化、治疗反应差时需考虑继发性高血压的可能。

对继发性高血压的筛查包括病史获得、体格检查和实验室检查几方面。

2015中国台湾地区高血压管理指南摘译

(二)六、血压阈值和目标值10余年前百万人的流行病学数据显示,血压>115/75mmHg,缺血性心脑血管事件随血压升高而增加。

亚太地区队列研究(42万人)数据显示,血压由115/75mmHg起卒中和冠心病风险增加。

近来,英国队列研究(125万人)显示,收缩压为90~114mmHg,舒张压为60~74mmHg时心血管疾病风险最低。

但近期动脉硬化风险社区研究(ARIC)收缩压与事件相关性分析发现,收缩压为120~139mmHg与<120mmHg时,相关事件率无显著差异。

因此,设定开始治疗的血压阈值很困难,确定目标血压值就更困难。

2013欧洲高血压管理指南和2014美国成人高血压治疗指南均对血压目标值采取宽松化策略。

但实际上,比较不同靶目标血压值的随机对照研究很少,收缩压干预研究(SPRINT)和理想血压和胆固醇目标预防高血压患者复发性卒中研究(ESH-CHL-SHOT)的结果可能会给出答案。

J曲线J曲线或称U曲线现象于1979年首先提出,169例严重高血压患者,舒张压<90mmHg时心肌梗死的相对风险是舒张压为90~100mmHg时的5倍。

重要脏器都有一个最低灌注压,J曲线也应该是客观存在的。

所谓J点即血压低到不能维持重要脏器灌注时的数值。

问题是:

J点到底在哪儿?

大型流行病学研究并不支持J点现象。

多重危险因素干预研究(MRFIT)入选332554例患者,终末期肾病最低的风险血压值<120/80mmHg,并未发现J曲线现象。

英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中所有糖尿病相关大血管或小血管风险均为收缩压<120mmHg时最低,并未发现J曲线现象。

亚太队列研究入选425325例患者,冠心病风险在血压<120/80mmHg时最低,也未发现J曲线现象。

随机对照研究如果是前瞻性评价心血管事件,得到J曲线的也不常见。

在三项单纯收缩期高血压最著名的研究(SHEP,Syst-Eur,Syst-China)中,卒中风险在治疗组显著降低,未观察到J曲线现象。

事实上,SHEP研究中舒张压仅为68mmHg,而心肌梗死的风险仍然降低了33%。

大多提示J曲线现象的数据来自于随机对照研究的事后分析。

而事后分析主要的不足在于:

①这些随机对照研究比较的是不同药物,而不是比较不同的靶目标值,因此比较不同血压值的事后分析缺乏随机性;

②达到低或极低血压的样本量很小,由于这类患者数量的严重不均衡,很难从中得出结论。

总体血压阈值和目标表6列出了不同临床情况下的血压靶目标值。

这些血压值同样也是启动降压治疗的血压阈值,即当血压值超过阈值时应考虑治疗。

新指南对于不同情况下目标值确定的依据亦作出了详细的解释,本文简述如下。

几项大型临床研究(包括MRC,FEVER,Cardio-Sis研究)均显示收缩压<140mmHg治疗组减少了心血管事件的发生。

ARIC研究中,与血压>140mmHg和<120mmHg者相比,血压为120~139mmHg者有最低的心血管事件发生率。

HOT研究中最佳舒张压为82.6mmHg,但此研究中,舒张压<70mmHg也未证实有心血管事件的增多。

糖尿病患者血压控制目标可能是高血压管理领域最具争议的问题。

近1年欧美指南均提出收缩压目标值<140mmHg,舒张压目标值<80mmHg,但对于一些个体,更严格的血压控制可能更适宜,如较年轻的患者。

基于荟萃分析和中国台湾地区糖尿病控制状态,新指南仍推荐血压<130/80mmHg作为糖尿病合并高血压的血压目标值,与日本高血压指南、国际糖尿病联盟2型糖尿病全球指南及加拿大高血压指南一致。

冠心病患者降压的目的是降低血压,减少心肌缺血,预防心血管事件和死亡。

并无前瞻性研究比较冠心病合并高血压时不同靶目标血压对预后的影响。

三项大型随机对照研究(HOPE,EUROPA,和PEACE研究)的再分析在这方面提供了一些线索。

三项研究的基线血压均在正常高值阶段,最终血压分别为136/76,132/80和129/74mmHg。

一级终点降低分别为22%,20%和4%,未发现J曲线现象。

CAMELOT研究的亚组分析显示,终末血压≥140/90mmHg者血管内超声显示斑块容积显著增加,而血压为120~139/80~89mmHg者无明显变化,血压<120/80mmHg者则显著减少。

三项重要的荟萃分析也支持冠心病患者强化血压控制有利于减少心血管事件,即使治疗前舒张压为70~74mmHg或收缩压为110~119mmHg,降压药物依然带来卒中和冠心病事件的减少,且无J曲线现象。

卒中后患者的降压治疗策略取决于卒中的类型和分期。

急性卒中的降压治疗依然有争议。

卒中后患者长期的血压控制和降压达标依然是首先需要考虑的。

有三项试验入选既往卒中患者,提示强化血压控制能够减少卒中和心血管事件,但血压并未达到130mmHg。

因此,新指南推荐稳定性脑血管病患者血压目标值为<140/90mmHg。

慢性肾脏病是继发性高血压最常见的原因,高血压又会导致肾损伤,而肾小球滤过率降低和蛋白尿增加全因死亡、心血管死亡和终末期肾病的发生。

既往指南均推荐慢性肾脏病的血压目标值为<130/80mmHg,而实际上少有证据支持。

几项研究中严格的血压控制与血压<140/90mmHg相比并未显示更多获益。

合并蛋白尿者较低的血压(<130/80mmHg)也仅带来肾脏结局事件的减少。

三项血压控制与糖尿病肾病相关的大型临床研究显示,血管紧张素受体拮抗剂(ARB)阻止蛋白尿的发展或延缓糖尿病肾病的进展,但这种肾脏保护作用独立于血压水平,获益组患者收缩压>130mmHg。

对于估算肾小球滤过率(eGFR)正常的糖尿病患者,更强化的血压控制(119/67mmHg:

134/73mmHg)与显著的肾损伤有关。

因此,2~4期慢性肾脏病患者目标血压值定为<140/90mmHg。

尚无随机对照研究评估透析患者的血压靶目标值。

一般来讲,血压目标值应个体化,基于患者心脏和神经系统状态、并发症、年龄以及其他临床情况来确定。

K/DOQI指南提出,透析前和透析后的血压应分别<140/90和<130/80mmHg。

新指南推荐,终末期肾病患者血压靶目标值<150/90mmHg,持续透析者血压靶目标值在透析前应<140/90mmHg,透析后应<130/80mmHg。

SHEP、Syst-Eur及Syst-China研究显示,60岁以上单纯收缩期高血压患者,接受氯噻酮或尼群地平治疗,卒中和其他心血管事件的风险显著低于安慰剂组。

但近期两项日本临床研究有不同结果。

JATOS试验入选65~85岁高血压患者,两组患者最终血压分别为135.9/74.8和145.6/78.1mmHg,终点事件无显著差异。

VALISH试验随机入选70~84岁单纯收缩期高血压患者,严格降压组(136.6/74.8mmHg)与中度降压组(142.0/76.5mmHg)相比并未降低心血管事件。

但这两项研究入选患者年心血管事件发生率较低,与真实世界情况不符。

因此,2009年日本高血压指南推荐老年人血压靶目标值为<140/90mmHg,而不是这两项研究得出的150/90mmHg。

中国FEVER研究亚组分析显示,老年患者收缩压<140mmHg与145mmHg相比,心血管事件减少。

80岁以上老老年荟萃分析显示,收缩压<150mmHg患者卒中、主要心血管事件及心力衰竭发生率均降低,但心血管死亡无获益,全因死亡率增加6%(无显著差异)。

HYVET研究显示治疗组患者最终血压为144/78mmHg,显著低于对照组(161/84mmHg),研究因治疗组患者总死亡率显著降低而提前结束。

因此,新指南推荐80岁以上老老年患者,无论其他临床情况如何,血压靶目标值<150/90mmHg;

无并发症的80岁以下老年人血压目标值<140/90mmHg。

高血压与出血性卒中风险密切相关。

合并心房颤动的高血压患者,如果应用了抗凝药物,血压的控制就显得尤为重要。

亚洲人对华法林敏感,与西方人相比,出血风险(尤其是颅内出血风险)较高。

日本BAT研究是一项前瞻性、多中心、观察性队列研究,结果显示口服抗凝药物治疗患者预测颅内出血的血压界值为>130/81mmHg。

新指南推荐,接受抗凝药物治疗的患者血压应控制为<130/80mmHg。

2015中国台湾地区高血压管理指南摘译(三)七、治疗生活方式调整高血压的治疗包括药物治疗和非药物治疗。

生活方式调整是非药物治疗最基本的组成,使用药物治疗的患者也应进行生活方式调整。

新指南提出,生活方式调整降压效果与单药治疗相当,但其最大的限制在于难以坚持。

表7总结了生活方式调整的内容。

药物治疗原则

(1)经过3个月的生活方式调整,若1级高血压患者血压仍未达标,或糖尿病、冠心病及合并蛋白尿的慢性肾脏病患者血压>

130/80mmHg,应开始药物治疗;

2级以上高血压或上述特殊人群血压≥150/90mmHg应开始降压治疗。

(2)降压治疗主要获益来源于血压降低本身,一般来讲,不依赖于应用何种降压药物。

大量数据来自于迄今最大的荟萃分析,147项临床研究,958000例患者参加,除β受体阻滞剂在心肌梗死后以及钙通道阻滞剂预防卒中有额外的益处,其他类降压药物在同等降压的情况下,预防冠心病和卒中的作用相似。

与安慰剂相比,收缩压每降低10mmHg,舒张压每降低5mmHg,冠心病减少22%,卒中减少41%。

(3)—些随机对照研究也显示,某一类降压药物或联合可能比其他降压药物或联合对于降低卒中、终末期肾病或心血管事件更好。

不同临床情况降压药物推荐见表8,不适合或禁忌的药物使用见表9。

(4)降压效果与治疗前血压水平有关,也与不同降压药物的使用策略有关。

新指南推荐“10和5原则”(图3、4)以预测单药治疗或联合治疗血压的降低幅度,也用于预测血压达标需要联合几种药物。

(5)降压药物治疗流程采用“PROCEro”策略(图2)。

P:

患者既往用药经验,尤其注意服用某种药物的不良反应;

药物相关不良反应在利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂通常是剂量相关性的,而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或ARB常与剂量无关;

R:

存在的合并危险因素,如代谢综合征和糖耐量异常的患者不应首选利尿剂和β阻滞剂;

O:

器官损害,包括亚临床器官损害或相关的心血管状况可能首选某类降压药物或联合(表8);

C:

禁忌证(表9);

E:

专家或医生的判断是最重要的,指南在治疗个体患者时只能作为参考;

费用,需要考虑,但不应超过疗效、耐受性和患者保护效应;

D:

治疗依从性。

理想的服药时间一直以来都存在争议,既往降压药物常规晨起服用,但近年则改为睡前服用,更有利于夜间血压的控制。

ACEI、ARB及钙通道阻滞剂都有睡前给药安全有效的证据,利尿剂和β受体阻滞剂尚无相关数据。

(6)另一重要问题是使血压达标的时间。

VALUE研究给出了重要信息。

缬沙坦为基础的治疗组在最初3个月患者血压较氨氯地平组高3.8mmHg,其除心力衰竭以外的其他终点事件在前3个月均高于氨氯地平组。

3个月后两组患者血压趋于一致,各种终点事件也无显著差异。

SCOPE研究同样显示治疗组较安慰剂组前3个月心血管事件发生率更低。

因此,新指南推荐3个月血压达到靶目标,高危患者最好在1个月达标。

单药治疗

(1)利尿剂噻嗪类利尿剂和噻嗪样利尿剂(吲达帕胺、氯噻酮等)均是降压基本药物。

其优势表现为:

①临床试验及荟萃分析均显示利尿剂是降低心力衰竭最好的药物;

②ACEI或ARB降压幅度不足时可作为联合用药;

③未应用利尿剂控制不好的高血压不能称之为“顽固性高血压”。

ACCOMPLISH研究显示,噻嗪类利尿剂为基础的治疗组心血管保护作用在正常体重者较肥胖者差,而钙通道阻滞剂在不同体重亚组中无差异。

由于亚洲人体重偏轻,噻嗪类利尿剂在亚洲应用效果相较欧美可能差一些。

应用利尿剂的主要顾虑在于其较多的代谢不良反应,包括降低血钾、升高尿酸、增加胆固醇和甘油三酯。

男性低钾血症的发生率高于女性,并与剂量和年龄相关,联合应用氨苯蝶啶并不能减少低钾血症的发生。

噻嗪类利尿剂使低钠风险增加5倍,尤其以老年人和高eGFR者多发。

降压治疗应小剂量应用,以减少电解质紊乱的不良反应。

荟萃分析显示噻嗪类利尿剂增加新发糖尿病风险。

利尿剂诱发的糖尿病对心血管事件的长期影响尚存争议。

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