仿制药普药行业深度展望调研投资分析报告文档格式.docx
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从政策的历史形成来看，一致性评价政策大致可以分成两个阶段，第一个阶段是2012年到2015年上半年，2012年1月20日国务院发布了国家药品安全“十二五”规划，首次提到药品一致性评价的问题，随后虽然发布了一系列政策，但是由于推动的力度不强、相关配套细则未落地等并没有引起充分的重视和落实。
图1、自2012年以来一致性评价的政策演变
第二个阶段是从2015年8月份以来，在医药行业各项政策新政陆续出台的背景下，2016年03月05日，国务院办公厅发布了国办发„2016‟8号《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，从国务院的层面推动一致性评价陆续进入落实阶段。
随后出台的一致性评价的细则越来越多，具体包括如何选择参比制剂、溶出验证原则、人体生物等效豁免品种等核心点基本都浮出水面。
截止目前口服制剂化药品种批文号接近6万个，国家目前已经颁布了2007年10月1日前的仅292个基药品种就有共计19715个文号（含所有剂型、规格），07年以前估计还有上万个批文目录还没公布。
08年-15年期间，CFDA批准仿制药生产批文数目超过5000个，这个目录尚未公布，预估此次受一致性评价影响的文号大约有5万多个，预计几乎国内所有的仿制药企业都会受到影响。
1.2、一致性评价提高仿制药集中度
根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。
国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；
逾期未完成的，不予再注册。
化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；
通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。
同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。
如果说之前制剂企业在手的诸多批文是公司的“财富”的话，那么随着一致性评价的推出，“财富”的“保有成本”（目前单个品种的一致性评价成本在500万以上）将大幅上升，甚至有可能成为企业的“负担”。
从整个行业的角度来看，若2018年化药制剂的一致性评价若能如期完成，则部分企业的“僵尸文号”和“小品种”将大幅减少，多数口服制剂的集中度将会有所提升，从而达到整个仿制药行业去产能和产业升级的目标。
随着一致性评价的推进，已经陆续有浙江等省份公布本省拟开展一致性评价的信息。
根据《浙江省拟不开展仿制药质量和疗效一致性评价品种信息》统计，截至2017年8月2日，浙江省已经有160个文号，放弃开展一致性评价（约120个品种）。
根据不完全统计，浙江上市药企或其浙江省内子公司放弃一致性评价的文号统计如下。
图2、部分上市公司在浙江省放弃开展一致性评价的批文数目
另一方面，我们也注意到，此次放弃的一致性评价的品种多为批文数量较多而占本公司业绩贡献较少的品种，如头孢氨苄胶囊、诺氟沙星胶囊、盐酸二甲双胍片等。
而上述品种中，大型医药集团已经进行参比制剂的备案，可以预见的是，随着部分中小企业放弃后续的市场，大型医药集团相应的品种通过一致性评价之后其市场竞争格局有望显著改善，市场份额将逐步提升。
表2、浙江一致性评价放弃品种备案情况
1.3、企业一致性评价评估中面临的考量-技术、资金、市场等
从品种选择上看，鉴于国内多数化药制剂企业均有数量不一、获批或在售的口服制剂及文号。
若考虑到一致性评价的成本，对于多数企业来说必须要对旗下的品种进行取舍。
决定某一品种是否进行一致性评价的因素主要包括以下几方面：
1）市场层面：
该品种的市场规模、竞争态势或后续市场格局；
2）技术层面：
一致评价的难易程度（自身产品的质量、参比制剂获得的难易程度）；
3）经济层面：
企业所花费的人力、财力和物料成本等。
可以预料的是，企业对于自身的主力产品（如泰嘉之于信立泰、阿乐之于嘉林药业）是在一致性评价中必保的品种，对于部分竞争较为激烈、营收占比不大的品种很可能会放弃此次评价。
因此，部分中小型企业相应的品种反而有望迎来机会。
图3、评估制剂品种是否需要进行一致性评价时的考虑因素
1.4、日本药品品质再评价对行业的影响
日本：
基于BE试验的体外溶出度评价
日本是中国在东亚的紧邻，两国在制度沿革、历史文化以及发展阶段上均有颇多类似之处，医药产业也不例外。
值得注意的是，日本在历史上也曾进行过多次仿制药一致性评价，对国内当下颇具借鉴意义。
第二次世界大战结束后，日本的工农业生产和社会管理能力遭到严重破坏，国内大规模爆发伤寒、结核等传染病。
加之寄生虫感染、营养不良等问题，社会对药品表现出巨大的需求量。
在此带动下，日本医药产业进入了高速发展的黄金时期大量本土制药企业成长起来。
医药产业的产值从1945年的不到4亿日元迅速增长到1960年的1760亿日元。
但是日本国内药政监管部门的监管水平却远未跟上行业的发展。
一方面日本新药审批当时存在着忽视疗效的倾向（相对于药品安全性而言），因此批准了大量只能在国内销售的“新药”，另一方面，对药品的质量监管也未到位。
继1961年的沙利度胺事件之后，日本又接连发生了“安瓿感冒药”，“斯蒙症”等因产品质量问题引发的严重的药害事件，引发了各界对药品质量的强烈关注。
1967年起，日本政府利用行政手段，逐步开始从生产、运输、销售到临床副作用监测等诸个环节领域对药品的安全性、有效性和质量可靠性进行监管。
尽管如此，直到1971年日本国内有生产许可的药品高达10万余种，其中市场上销售的也高达3万余种。
日本的药品再评价工作开始于1971年。
到1980年，药品再评价制度写入《药事法》。
从1971年至今日本总共实施了三次药品再评价，具体情况见下表。
图4、日本一致性评价情况
在1993年5月，日本召开了关于仿制药的重要会议，达成了三项重要的共识：
即面临真正的老龄化社会，推测国民医疗费用将上升；
对于原研药的仿制提供了低价药品，可减轻国民负担；
仿制药可以促进医药市场的竞争，具有平衡药价的优点。
为了推动仿制药的使用，首先必须提高仿制药质量。
因此在1994年9月，日本颁布《新药品标准及试验方法设定相关指导原则》，其中增加了对片剂等的溶出试验要求。
1997年颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》，对溶出试验进行了更加严格细致的规定。
1998年，日本厚生劳动省正式制定了保证仿制药质量的对策，决定通过溶出试验对于仿制药中的口服固体制剂进行质量再评价。
日本于1998年起，开始编著出版《日本医疗用医药品品质情报集》（即日本参比制剂目录）。
日本“药品品质再评价工程”就是溶出度评价作为主要的手段。
该项工程对日本清除治疗疗效低劣的仿制药产生了显著的效果。
在2003年，日本医药情报中心收载的日本国内流通处方药约1.9万个文号，其中保险适用药品文号约有1.5万个文号。
相比，70年代大幅减少。
药品文号的减少直接影响了药企的生存，日本药企的数量也从1975年的1359家减少到2011年的约300家。
其中主要生产处方药的厂家约为100家，而主要生产仿制药的企业仅为20多家。
图5、日本有生产许可药品数量
图6、日本药企数量
值得注意的是，和我国目前一致性评价采用的生物等效性试验不同，日本开展的质量再评价采用的是体外溶出曲线的方法主要是由于日本在仿制药上市审批时已经开展过BE并提交相关数据，但上市后缺乏对药品质量/疗效的追踪，由此才利用通过多个条件下溶出结果相似性等支持数据来确认是否生物等效。
2、从现有市场格局推测未来竞争趋势的演绎
从总体上看，国内仿制药通过一致性评价之后其质量逐步和外资企业一致，并在后续的招标采购中有望获得和外资同台竞技的资质。
一致性评价的推进必然导致相关品种后续的竞争格局发生改变，但考虑到目前外资/国内企业的竞争格局和集中度的不同，一致性评价带来的弹性也有所差别。
因此本部分探讨目前不同竞争格局的品种后续竞争趋势的演绎。
2.1、外企绝对主导品种，国内企业有望迎来机会（以左乙拉西坦为例）
癫痫是一种长期性神经系统疾疾病，其特点是长期反复发作抽搐。
根据世界卫生组织统计，目前全球癫痫病患者人数超过5000万。
我国流行病学资料显示癫痫发病率约在（22.39-28.8）/10万。
针对我国农村人群的流行病学研究发现，癫痫患者中40.6％尚未得到治疗，35.4％接受非正规治疗，活动性癫痫治疗缺口高达62％以上。
癫痫作为慢性疾病，在给患者躯体造成危害的同时，也给患者家庭与社会带来巨大负担。
图7、国内抗癫痫药样本医院销售额
从药物治疗的角度来看，行业内多将20世纪90年代之前上市的药称作传统抗癫痫药（如卡马西平等），而将20世纪90年代以后上市的成为新型抗癫痫药（如左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯等）。
由于传统的抗癫痫药物具备价格优势和医生认知度高的特点，目前仍然占据一定的市场份额，但以左乙拉西坦、拉莫三嗪等代表的新型抗癫痫药其疗效和传统抗癫痫药相当，但其药代动力学性质、不良反应得到不同程度改进，因此其市场份额不断扩大。
2008年，全球抗癫痫处方药市场规模达168亿美元，此后受金融危机和专利到期的影响有所下滑。
图8、国内左乙拉西坦样本医院销售额
图9、左乙拉西坦在癫痫用药中的比例持续提升
图10、左乙拉西坦样本医院竞争格局
左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）属吡咯烷酮衍生物，为吡拉西坦（piracetam）类似物，是一种新型抗癫痫药；
按照美国GuidanceforIndustry中生物药剂学分类系统的分类原则，属于第一类——高溶解性、高渗透性。
左乙拉西坦原研由比利时UCB研发，于1999年片剂率先上市，其后在2003年、2006年和2008年其溶液剂型、注射液剂型和缓释片分别上市。
2014UCB年报显示Keppra®
（含Keppra®
XR缓释片，左乙拉西坦商品名）产品年度全球销售额为6.65亿欧元。
国内方面，从2014年开始，信立泰、京新药业、重庆圣华曦药业相继获批。
随后珠海联邦于2015年也加入这一市场，目前国内企业共有4家企业获得该品种批文。
从市场来看，近几年抗癫痫药市场规模一直保持10%以上的增速，高于神经用药的销售金额增速。
且近年来，左乙拉西坦在抗癫痫用药中的市场份额占比也一直在逐步提升。
根据国内样本医院数据测算，目前左乙拉西坦销售规模近14亿元。
从竞争格局来看，目前原研药企（UCB+Nextpharma）仍然占绝对大头，虽然目前国内已有京新、信立泰等企业获批，但受制于科室推广等因素，目前市场份额均较低。
在此次的国内仿制药一致性评价当中，若有国内企业的左乙拉西坦通过一致性评价（普利制药等已经进行海外申报），有望在目前原研占绝对比例的情况下逐步对其进行进口替代。
2.2、外资和国内企业共同主导的类二元格局-竞争格局逐步固化利好现有厂家（氯吡格雷等）
阿卡波糖为α葡萄糖苷酶抑制剂，通过结合碳水化合物分解酶（α-糖苷酶）竞争性与可逆性地抑制小肠中碳水化合物的分解，延缓葡萄糖的吸收，从而降低餐后的血糖高峰，目前为治疗Ⅱ型糖尿病的一线用药。
根据米内网数据显示，2015年阿卡波糖销售额占全部糖尿病药品比例的18.17%，占据口服降糖药份额约40%。
阿卡波糖的特殊药理作用，更适合以米饭、面食等淀粉为主食的中国市场；
原研厂家拜耳对中国的市场教育比较好，医生、患者更加认可阿卡波糖；
另外，相比于其他糖尿病口服药，阿卡波糖具有性价比高的特点，因此阿卡波糖在中国具有较好的市场占有率。
图11、中国糖尿病治疗药物金额占比
从阿卡波糖的增速来看，国内阿卡波糖一直保持较高增速，尽管2016年增速略有放缓，但其五年复合增长率高达28.5%。
未来预计可继续保持20%左右的增长速度。
图12、阿卡波糖样本医院销售数据
阿卡波糖（商品名：
卡博平）为华东医药主力品种，2016年华东医药阿卡波糖销售收入突破15亿。
根据样本医院销售数据也可以看到，华东医药阿卡波糖品种始终保持高速增长。
我们认为，随着未来华东医药阿卡波糖的在基层的市场推广，阿卡波糖未来三年仍可保持20%-30%的复合增速，远期目标可达30-40亿销售额。
图13、华东医药阿卡波糖销售数据
虽然阿卡波糖厂家有三家，但从销售数据上来看，拜耳与华东医药基本是霸占整体市场，绿叶份额较小。
根据PDB数据可以看到，自2014年开始，华东医药市场份额增长较快，直至2016年Q3，华东医药样本医院市场份额占有率已从2010年的14%提升至25%，华东医药的卡博平对进口原研药拜糖平的进口替代效应明显。
考虑到基层市场华东医药的卡博平占主导，我们预计目前公司阿卡波糖实际的市场份额约在三分之一左右。
图14、中国样本城市医院阿卡波糖销售市场份额
2012年阿卡波糖进入基药目录，对原研药品替代能力加强。
华东阿卡波糖为阿卡波糖国内首仿药，具有专利权，并获得国家科学进步二等奖，目前一致性评价与海外制剂认证也正逐渐提上日程，预计一致性评价会顺利通过。
华东医药卡博平质量过硬，与原研药竞争有较大优势。
从招标结果看，相比于原研药拜尔阿卡波糖，华东医药的卡博平面对原研拜尔拜糖平有近40%的价格优势。
且华东医药对阿卡波糖价格维护较好，价格基本没有大幅下跌。
在目前国家出台系列政策鼓励医院降低药占比、鼓励高品质的国产仿制药对原研进行进口替代的趋势下，公司的市场份额仍将提升。
图15、阿卡波糖中标信息及价格维护情况
此外，市场格局和阿卡波糖类似的国内上市公司的重磅品种包括信立泰的氯吡格雷、华润双鹤的匹伐他汀和嘉林药业的阿托伐他汀等，由于只有一家公司通过避开专利/首仿/行政保护期/招标周期长等因素进入相应领域后，依托外企对医生的教育推动自身产品的快速放量，逐步形成了和外企的类二元化竞争格局，对后进入者形成了一定壁垒。
虽然随着时间的推移陆续有新的厂家进入相应领域并通过价格优势抢得部分市场份额，多年来医生的用药习惯和认知仍不容易改变，预计多数品种的类二元化竞争格局仍将延续，国内企业仍有望不断抢占外资的市场份额，并且新进入者在销售额较小的情况下需面临一致性评价的投入、医生/医院渠道的拓展等，预计很难改变现有的竞争格局。
2.3、国内龙头企业主导的品种-龙头地位更加稳固（吲哚布芬等）
吲哚布芬是一种异吲哚啉基苯基丁酸衍生物，为一种血小板聚集的抑制剂。
其临床适应症包括动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成。
也可用于血液透析时预防血栓形成。
吲哚布芬对血液凝固的各种参数无影响，口服后迅速起效并持续改善各项临床指标，胃肠道反应小，使用简单方便，适合长期服用，目前未见过敏反应及药物抵抗报道，所以对阿司匹林抵抗或过敏患者依然有效。
吲哚布芬片是意大利Erba公司1984年在意大利首先上市，并陆续在英国、奥地利等十余个欧盟国家上市；
2002年后在韩国、日本、澳大利亚等国家陆续上市；
2005年在中国由华东医药（西安）博华制药有限公司独家引进。
从国内样本医院的推广情况来看，2015年样本医院销售额约71万元，我们预计实际的销售规模约在400万元左右。
由于原研厂家在国内缺乏推广等原因到时医生认知度不高影响了其在国内的销售。
我们预计随着该品种纳入医保目录（限阿司匹林不耐受患者使用）之后医生对其了解增加叠加公司推广力度的加强，吲哚布芬有望在目前低基数基础之上实现较快增长。
2.4、普药品种：
乱战当中不乏机会-以阿司匹林为例
阿司匹林作为一种诞生于1899年的经典解热镇痛药，目前多被用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等。
后续人们又陆续发现其具有血小板聚集的抑制作用，其使用范围不断扩大至心血管领域，现多用于预防血栓、心梗等，成为一种用途广泛的“神药”。
从目前样本医院的的销售数据来看，其2016年销售金额为1.69亿元，估计实际销售规模在10亿元左右。
图16、国内样本医院阿司匹林销售情况
从竞争格局来看，作为上市超过百年的老药，并且自1982年华东医药（西安）0.3g规格最先在国内市场上市以来，截至2016年9月国内共有357家企业599个品文号获批，其中近三年有销售的包括74家企业共计91个文号，其中份额最大的前10家文号其在医院和零售药店的市场份额分别为99%和100%。
值得注意的，尽管该品种的专利早已过期，但由于其主导剂型（肠溶片）具备一定的基数壁垒，再加之原研拜耳在国内良好的学术推广能力。
其阿司匹林肠溶剂型在国内样本医院的市场占有率仍然高达94%（PDB数据）。
换言之，其它国内300多家企业近600个文号合计的市场份额约6%。
直到2013年，沈阳奥吉娜药业的100mg阿司匹林肠溶片（奥阿司匹林）才通过实验证明了与原研品种“拜阿司匹灵”的生物等效性。
图17、国内阿司匹林竞争格局（蓝色为拜耳）
另外，从剂型上看，阿司匹林肠溶片、阿司匹林片剂均为医保、基药、低价药品种，也是要求在2018年前完成一致性评价的品种。
因此，针对国内厂家而言，若能及早通过一致性评价，则有望在自身的营销推广下逐步扩大自己的市场份额，不排除后续其实现对原研品种的替代。
另外，阿司匹林缓释控释剂型和肠溶缓释片均是是医保新增剂型（贵州信邦独家胶囊剂型，山东新华肠溶缓释剂型），进入医保后有望通过其良好的竞争个格局实现放量。
而其它剂型如咀嚼片、泡腾片、锌制剂等）虽然厂家较少，但由于均不是医保/基药/低价药品种，且无法跟进外企的学术推广，在考虑后续一致性评价的成本，因此预计其后续前景并不乐观。
3、政策变革下普通仿制药营销面临变革
3.1、两票制/营改增推动行业规范化，终端重要性提升
2016年12月30日中央全面深化改革领导小组第三十一次会议审议通过了《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》，强调要完善药品、耗材、医疗器械采购机制，推行药品购销“两票制”改革。
2017年1月3日，重庆作为2017年首个正式公布两票制文件的省份，发布《关于印发重庆市公立医疗机构药品采购“两票制”实施方案（试行）的通知》。
随后，卫计委于2017年1月9日召开例行新闻发布会，介绍2017年全国卫生计生工作会议精神及解读《在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见（试行）》有关情况。
上述一系列政策的发布表明了从中央到地方在未来两年全面推行“两票制”的坚定决心，预计后续“两票制”在全国推广进度有望超预期。
目前除了江西、山东、河南、新疆等省份尚未出台具体的政策细则并明确推进时间节点外，其余各省均对两票制在本省的实施出台了明确的方案并明确了时间要求。
表3、“两票制”国家政策梳理
两票制/营改增提升商业集中度
就“两票制”影响而言，对于商业企业来说，在“两票制”下，分销调拨业务受到限制，分销作为商业企业只有成为中标进口品种的总经销商，作为生产企业的一票，才能在中标品种的销售中占有一席之地。
药品流通集团型企业内部向全资或控股子公司调拨药品可不视为一票，但最多允许开一次发票，且加价须控制在一定范围内，这将带来大型医药流通公司内各子公司纯销业务销量增长，调拨业务整体萎缩，同时鼓励大企业收购小企业，并减少自身的管理层级，实现扁平化。
对于各级代理商来说，从全国代理商到省级、地市级、县级、小包商（医院代理商）受到的冲击依次递减，冲击力度取决于该环节是否需要高开、能否解决高开以及是否掌握终端资源。
在国家版的“两票制”中，全国总代不可视为生产企业，下游客户会纷纷绕过它而从厂家直接拿货和开票，由于没有直接掌握终端资源，被市场替换的可能性成倍加大。
图18、“两票制”对各级代理商可能产生的影响
在竞争结构上，在欧美日发达国家，医药商业企业的前三家一般占据了60-90%的市场份额，而中国这一比例估算只有30%左右，随着传统医药商业毛利润率的不断降低，中小企业无论在供应商的来源还是物流的规模效应上都在面临空前的考验，行业里大鱼吃小鱼的游戏依然会不断上演，即使中国有其“特殊性”无法三家通吃市场，最终估计也将形成3大全国龙头+n家区域龙头的局面（估计n不会超过20家），因此尽管整个医药行业销售正在减速，作为“大鱼”的上市公司却依然能够获得高于医药行业平均增速的增长。
而与此同时，经过多年的市场化竞争，目前5-6%的药品配送毛利润率已经较为接近发达国家的水平，未来无论招标、控费亦或是其他更加激进的政策，毛利率下行空间已经有限，行业的集中度却有望加速提升。
，未来随着“招标价”将类似于此前已经取消的“药品最高零售价”，成为一个地区入市的“门槛价格”，而真正决定企业盈利的将是二次议价和医保支付价。
在这一过程中，商业企业如果能够组织起优质廉价的货源，拥有稳定广泛的配送网络，那其就势必迎来跨越式发展。
而所有这些都将取决于商业企业的三大能力——供应商上游议价能力、物流配送能力、医院关系维护能力。
那些机制灵活、品种资源丰富、配送效率高成本低廉的公司将拥有更大的话语权，并对医院的药品采购逐步施加实质性的影响。
3.2、一致性评价后价格维护压力有望减缓
一致性评价成为重要加分项：
关于一致性评价的政策文件中提出通过在医保支付、招标采购层面鼓励仿制药进行一致性评价。
截至2015年底，全国各省基本都将通过一致性评价归于第一质量层次，并在技术评价审评中给予加分，绝大部分省份将通过一致性评价的仿制药和原研药归于同一个质量
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