临床药物学课讲义Word格式.docx
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通常使药物的生物利用度降低，疗效减弱。
•注射给药、舌下给药、或经直肠给药可避免首过效应。
•具有明显首过效应的药物有：
•异丙肾上腺素、普萘洛尔、多巴胺、甲基多巴、吗啡、哌替啶、阿司匹林、阿
托品、利多卡因、硝酸甘油、天然雌激素类等。
•如果药物的代谢物具有活性则首关效应的影响减少，如普萘洛尔、阿司匹林等。
•二、分布
•1.药物向组织分布及蓄积
•2.药物向中枢神经系统中的分布
•3.影响因素
•a.血浆蛋白结合率
•b.生理屏障（胎盘屏障、血脑屏障）
•c.药物与组织的亲和力
•例如：
•某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织
•有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢
•乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓
度几乎瞬间达到平衡
•这些药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关。
•脂溶性物质如乙醇、氯丙嗪、乙醚等易透过屏障转运到胎儿体内；
•三、生物转化（代谢）
•生物转化：
？
•药物被代谢后：
•①多数可能转化为无活性物质；
•②也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物；
•③有时生成不同活性的代谢物；
•④甚至有时可能生成有毒物质。
•因而代谢过程并不等于解毒过程。
•生物转化分为两相：
•Ⅰ相反应包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶（细胞色素P450）以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。
•Ⅱ相反应为结合反应，许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降并易于排泄。
•影响因素：
•1.年龄
•2.遗传差异
•3．病理状态
•4．药物诱导和抑制
•①诱导剂：
包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等
•共同特点是：
亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期。
•②抑制剂：
包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等
•四、排泄
•途径：
药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺排泄。
•1．肾排泄
•
•
（1）肾小球滤过：
除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾
小球滤过进入肾小管。
•
（2）肾小管分泌：
主动转运过程，包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，
一个分泌弱碱性药物。
•（3）肾小管的重吸收：
肾小管是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散。
•2．胆汁排泄
•肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转系统，分别如下：
•①转运阴离子
•②阳离子（有机碱类如奎宁、红霉素等）
•③中性化合物如强心苷等。
•肝脏分泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象，例如丙磺舒抑制利福平及吲哚美辛的胆汁排泄
•第二节药代动力学基本原理
•一、房室模型
•定义：
为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟机体，将机体分为若干房室。
只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室。
房室的划分与解剖位置或生理功能无关。
•一室模型：
•假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。
•二室模型：
•假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。
•①中央室包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织；
•②周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织。
•中央室与周边室的划分常与药物转运速率或血流快慢有关，常由被研究药物的性质决定。
•二、速率过程
•又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。
•通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和米－曼速率过程。
•l．一级速率过程
•任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。
•特点：
一级速率药物转运呈指数衰减，每单位时间内转运的百分比（或率）不变，
但单位时间内药物的转运量随时间而减少。
•2．零级速率过程
•药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。
•特点：
零级动力学过程是主动转运的特点，任何耗能的逆浓度梯度转运的药物，
因剂量过大，超过其负荷能力，均可出现饱和限速，而成为零级动力学过程。
•苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。
•3.米－曼氏速率过程
•药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米—曼氏速率过程（Michaelis-Mente）
•Km是米—曼常数，它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。
•特点：
当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；
当药物浓度接近或超过Km时，当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。
•三、药代动力学参数及其意义
•1.半衰期（halflife，t1/2）
•T1/2＝0.693/k
•包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要
一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而与消除速率常数成反比，因而t1/2为常数。
•注意：
•①肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，若不调整用药方案，药物可能在体内蓄积导致中毒。
•②重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期不同。
•③缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变。
•④由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。
•2.表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）
•定义：
•它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。
•表观分布容积表示全部药量按所知血药浓度均匀分布所需的容积。
•X=C*Vd或Vd＝X/C（L/kg）
•意义：
反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。
•Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、药物与血浆或组织的结合率、组织的血流。
•①低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药；
•②高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁等。
•3.清除率（Clearance，C1）
•CL总=F*X0/AUCX0表示初始药量
•CL总＝K*Vd=0.693*Vd/T1/2
•①只要k和V不发生变化，尽管体内药量随时间变化，Cl仍是一定值。
•②整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等
•。
•4．药-时曲线与曲线下面积（areaunderconcentration-timecurve，AUC）
•药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。
•5.生物利用度（bioavailability）
•①生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等
•②通过测定药物进入全身血循环的相对量（AUC）表示吸收程度，用血药峰浓度（Cmax）及达峰时间（Tmax）表示吸收速度。
•③不同厂家的药物或同一厂家不同批次的同一制剂会有差异
•第三节临床药代动力学的研究进展
•一、群体药代动力学研究
•所谓群体就是根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体。
•群体药动学即药代动力学的群体分析法，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药代动力学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。
•群体分析法就是应用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药代动力学参数和群体存在的变异。
•群体药动学具有以下优点：
•指导临床有针对性地采集并利用常规监测数据，更具实用价值。
•群体药代动力学参数为个体化给药打下良好的基础。
取样点少，适合临床开展，易
为病畜接受。
•定量考察患畜生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应。
群体
药代动力学参数的估算对于制定特殊群体病畜的用药剂量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药有重要意义。
•群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动－药效学（PK-PD）研究。
•开展兽医P1PK研究的重要意义：
•使给药方案更科学化
•预测食品动物的药物残留
•对新药开发和评价的意义
•P1PK研究是临床药理学的新理论和新研究方向,可以克服目前药动学研究方法的不足,使药动学研究不断完善、深入和发展
•二、手性药物的药代动力学研究
•手性异构体之间，除了某些光学特征之外，物理性质几乎完全一致，化学性质也大致相同。
•尽管药物的分子结构完全相同，但是不同的立体构象却会导致其体内的药代动力学过程的差异。
•三、中药药代动力学研究
•在临床环境下开展中药复方的药代动力学研究：
•可以阐明和完善中药复方组方原理及其作用机制，获取中药复方药动学参数，为提高中药复方制剂质量和优化给药方案提供科学依据
•为在研究中发现新活性代谢产物和创新中药新药奠定科学基础
•目前研究重点在：
•中药复方多种有效成分动力学研究；
•中药复方药动力学—药效动力学（PK-PD）结合研究（这样有助于阐明中药复方在体内的药效物质基础，找出浓度－效应－时间三维关系，以便更加合理地指导临床用药）
•中医理论与中药复方药代动力学融合性研究
•本章思考题
•1.影响药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程中的主要因素有哪些？
•2.常用的药动学参数有哪些？
分别代表什么意义？
•3.目前临床药动学的发展及其应用？
第三章临床用药中的药效学问题
药效学是研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用
“量”的规律的科学。
第一节药物作用的“量”
药物作用的“量”的概念包括两个方面：
作用强度：
作用幅度
作用时间：
起效时间，维持时间。
一、量效关系和量效曲线
1.量效关系：
在一定的范围内,药物的效应与靶部位的浓度成正相关,而后者决定与用药计量或血中药物浓度,定量的分析与阐明两者之间的变化规律称….
2.量效曲线：
以药物的剂量（或对数剂量）为横坐标，以药物效应（实际数值或百分率）为纵坐标作图可得量效曲线图。
任何量效曲线都能提供以下四种信息：
•最大作用强度
•效价强度
•曲线的斜率
•曲线数值变异程度
注意
1血药浓度较剂量更能正确反应药理效应强度
2给药剂量越大，血药浓度不一定越高
例如无活性药物代谢后具有活性的情况
例如个体差异
二、药物的安全性
1.产生安全性问题的原因
•药物作用的两重性
•药物制剂中有毒有害物质超标或有效成分过高
•药物的不合理使用
2.治疗指数（therapeuticindex，TI）
药物LD50／ED50之比值，是衡量药物安全性的指数。
TI较大不能完全说明药物的安全性较大。
三、时效关系与时效曲线
1.时效关系：
药物作用随时间变化呈现出动态变化，此种关系为
2.时效曲线：
以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线
在时效曲线图上可以得到下列信息：
•起效时间
•最大效应时间
•疗效维持时间
•作用残留时间
3.时效曲线与血药浓度曲线的关系
•时间上可能不一致
•形状上可能不一致
•二者不能互相取代
四、药物蓄积、作用蓄积和中毒
•在上一次所给的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。
•在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积。
•药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量”的规则发生改变。
蓄积过多可产生蓄积中毒。
第二节药物特异作用的机制——受体学说
一、受体的基本概念
1.受体的定义
对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性与之结合的生物大分子。
2.受体的功能部位
●受体的识别部位（recognitiondomain）
能识别结构构型与受体互补的特异物质，并与之相结合而形成复合物。
●受体的催化部位（catalyticdomain）
受体本身包含有某种酶，当受体与配体结合成配体-受体复合物时，此酶被激活而直接催化相应的生化反应。
有的受体本身不包含催化部位，而在配体与受体结合之后，配体—受体复合物偶联某种中介物质（如G蛋白）而激活受体附近的酶（如腺苷酸环化酶），进而催化相应的生化反应。
3.配体的分类
配体：
能与受体结构互补并能与受体结合的物质。
内在活性（intrinsicactivity）：
配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力。
根据配体有无内在活性可将配体分为：
受体激动药、受体拮抗药、部分激动药、反向激动药。
•受体激动药（agonist）：
有内在活性的配体。
通常受体以其主要激动药或内源性激动药来命名，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。
•受体拮抗药（antiagonist）：
没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做..
•部分激动药（partialagonist）：
有些配体的内在活性很小，当没有别的、强大的受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；
但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做..
•反向激动药（inverseagonist）：
有少数受体还存在第四种类型的配体，这类配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变，因而激起与原来激动药相反的生理效应。
这类配体则叫做..
二、受体特异性的相对性
•受体和其配体的结构互补性关系并不十分严格
•有些受体各有不同的亚型（如肾上腺素受体），除去针对该受体各亚型的选择性激动药和（或）拮抗药之外，也有一些能同时作用于该受体各亚型的无选择性的药物。
•有时同一种药物能和几种不同的受体结合而引起效应。
•有时同一种受体可以为几种不同的药物所结合。
•这些都表明，受体特异性是相对的。
受体特异性的相对性的临床表现？
许多药物除有治疗所需的作用外；
同时可能出现副作用甚至毒性。
三、受体的调节
•受体的数目（或密度）可因其配体的存在与否或其它因素的影响而发生调节变化。
•向下调节（下调，downregulation）：
受体激动药的浓度增高时，受体的数目会适度减少。
•向上调节（上调，upregulation）：
激动药的浓度低于正常，或者，受体被拮抗药阻断或因其它原因被抑制时，受体的数目会适度增多。
•上述受体调节可以是该受体本身的配体所引发（叫做同种调节），也可能是其它受体的配体所引发（叫做异种调节）。
第三节影响药物作用的因素
一、药物方面的因素
1.剂量问题
2.药物剂型问题
3.制药工艺问题
4.复方制剂（成药）问题
二、机体方面的因素
1.年龄
2.性别
3.营养状态
4.精神因素
5.遗传因素、种族差异与种属差异
三、环境条件方面的因素
1.给药途径
2.时间药理学因素
3.连续用药
4.联合用药和药物的相互作用
第四节合理用药的原则
Ø
确定诊断，明确用药目的
制订详细的用药方案
及时完善用药方案
少而精、个体化
本章思考题：
1.药物与剂量间的关系如何？
2.时效关系在临床用药中的体现。
3.受体的作用机制。
4.影响药物作用的主要因素有哪些？
第四章药物的不良反应与相互作用
第一节药物的不良反应
一、定义和分类
（一）定义
¡
药物不良反应：
药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应。
包括副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。
药物不良反应不包括药物过量、药物滥用和治疗错误。
药源性疾病是由药物引起的机体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病，其实质是药物不良反应的结果。
（二）分类
1.根据不良反应与药物剂量有无关系分
A型反应：
药物不良反应与剂量大小有直接关系，属于量变型异常
严重程度直接与所用药物的剂量成比例。
是药物药理学作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的毒性作用。
B型反应：
药物不良反应与药物剂量无关，属于质变型异常
由机体的敏感性增高所引起，或是药物异常性引起的作用。
2．根据不良反应的性质分类
1）副作用：
药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理学作用所引起的反应。
是药物固有的药理学作用所产生的。
2）毒性作用：
药物剂量过大或用药时间过长时对机体产生的有害作用。
可表现为急性毒性和慢性毒性，它通常与药物的剂量和用药时间有关
如果毒性作用部位的药物浓度没有超过太多，毒性反应一般是可逆的。
3）后遗效应：
停药后残留在机体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的药物效应。
4）依赖性：
反复使用某种药物后，如果停药可能出现一系列的症候群，从而机体强烈要求继续使用以避免因停药而引起的不适，这种现象称药物依赖性。
依赖性可表现为精神依赖性和躯体依赖性。
精神依赖性是指反复应用某一药物停药后产生一种强烈要求继续服药，以达到精神上的欣快。
躯体性依赖是在反复用药而停药后引起生理功能的障碍，发生戒断综合征。
5）特异质反应（idiosyncraticreaction）：
也称特异反应性（idiosyncrasy）是药物引起的一类遗传学性异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应变异的个体。
特异反应性反应在性质上和药物在正常群体中引起的反应可能相似，但这类反应可能表现为或者是对低剂量药物有极高的敏感性，或者是对大剂量药物极不敏感。
例如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺损者服用伯氨喹时可发生严重的溶血性贫血，维生素K环氧化物还原酶变异者对华法林的抗凝血作用耐受．这些都是遗传决定的异常。
6）变态反应（allergicreaction）：
也称过敏反应（hypersensitivereaction），是机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应，由免疫系统介导。
7）致癌作用（carcinogenesis）、致畸作用（teratogenesis）和致突变作用（mutagenesis）为药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果。
二、药物不良反应和药源性疾病的病因学基础*
（一）机体反应先天性异常
1．变态反应
2．遗传因素决定的不良反应
3.先天性敏感性增高引起的其他反应
年龄、妊娠
（二）获得性异常
1．肝脏疾患
可降低某些主要经肝脏代谢而消除的药物的代谢
可因为一般代谢过程紊乱而引起对某些药物的敏感性增高
2．肾脏疾患
3.药物受体异常
（三）药物因素
1由于剂量过大、生物利用度改变（如新的剂型、改变赋型剂）、不恰当的给药途径等引起的不良反应。
2停药反应
（四）药物相互作用
药物不良反应发生率随合用药物的种类增多而升高，美国的一项研究总结了合用药物数和不良反应发生率：
5种以下4.2％、6~10种为7.4％、11~15种为24.2％、16～20种为40.0％、20种以上为45.0％。
有人调查了83200种药物引起的3600种药物反应，其中6.9％为药物相互作用引起的。
（五）间接反应（人医）
胎儿畸形反应停（沙利度胺，thalidomide）
第三代效应妊娠时，使用己烯雌酚治疗可引起子女在十多岁时发生阴道癌，其女性后代也可发生免疫性疾病，这些不良反应也可在第三代女性发生。
对其他第三者的作用一些无害的药物如抗组胺药、地西泮类药、西咪替丁可非常罕见地引起服药患者出现进攻行为、伤害他人，甚至杀人。
司机因药物反应发生事故而引起第三者受伤。
一些药物局部使用而引起与之有接触的第三者发生变态反应。
三、药物不良反应和药源性疾病的治疗原则
（一）药源性疾病的处理
原则上是若怀疑出现的病征是由药物所引起、而又不能确定为某种药物时，可能的话，首先是停止应用所有药物。
这样做不但可能及时停止致病药物继续损害机体，而且有助于诊断。
停药后，临床症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性。
（二）此后根据病情采取治疗方案
由于药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解。
症状严重时须进行对症治疗，如致病药物已很明确，可选用特异性拮抗剂。
若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。
四、药物不良反应和药源性疾病的监测
药物不良反应监测的作用
药物不良反
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