早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识全文.docx
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早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识全文
2021早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识(全文)
一、早发性卵巢功能不全的相关概念
本共识中早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退,主要表现为月经异常(闭经、月经稀发或频发)、促性腺激素水平升高(FSH>25U/L)、雌激素水平波动性下降[1]。
本共识中,根据是否曾经出现自发月经,将POI分为原发性POI和继发性POI。
其他相关概念:
(1)卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF):
女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高(FSH>40U/L)和雌激素水平降低,并伴有不同程度的围绝经期症状,是POI的终末阶段[2]。
(2)卵巢储备功能减退(diminishedovarianreserve,DOR):
指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降,同时伴有抗苗勒管激素(anti-Müllerianhormone,AMH)水平降低、窦卵泡数(antralfolliclecount,AFC)减少、FSH水平升高[3]。
患者生育力降低,但不强调年龄、病因和月经状态。
二、病因
POI的常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等[4]。
目前,半数以上的POI患者病因不明确,称为特发性POI[5]。
1.遗传因素[6-8]:
遗传因素占POI病因的20%~25%,包括染色体异常和基因变异。
10%~13%的POI患者存在染色体数量或结构异常,散发性POI患者的染色体异常率高于家族性患者,原发性POI患者染色体异常率显著高于继发性POI患者[9]。
(1)X染色体异常:
染色体异常中X染色体异常率可高达94%,45,X及其嵌合、X染色体长臂或短臂缺失、X染色体-常染色体易位是常见的异常染色体核型。
(2)常染色体异常及相关致病基因:
约2%的POI患者与常染色体重排相关。
已发现的致病基因包括:
生殖内分泌相关基因(FSHR、CYP17、ESR1等)、卵泡发生相关基因(NOBOX、FIGLA、GDF9等)、减数分裂和DNA损伤修复相关基因(MCM8、MCM9、CSB-PGBD3等)。
但中国POI患者致病基因的突变频率一般<2%,临床诊断的价值有限[9]。
(3)综合征型POI的相关致病基因:
以POI为临床表型之一的遗传性综合征,如睑裂狭小-上睑下垂-倒转型内眦赘皮综合征、脑白质发育不良、共济失调-毛细血管扩张症等的候选致病基因包括FOXL2、EIF2B和ATM等,但具体机制多数不清。
2.医源性因素:
常见的医源性因素包括手术、放疗和化疗[4]。
手术引起卵巢组织缺损或局部炎症、影响卵巢血液供应而导致POI。
化疗药物可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能,其对卵巢功能的损害与药物种类、剂量及年龄有关。
放疗对卵巢功能的损害程度取决于剂量、照射部位及年龄。
年龄越大放疗的耐受性越差,越易发生POI[10-11]。
3.免疫及其他因素:
自身免疫功能失调可能造成卵巢功能损伤,但是免疫因素究竟为原因或是结果目前尚无定论。
部分POI患者伴有自身免疫性疾病,其中自身免疫性甲状腺疾病、Addison病与POI的关系最为密切[12]。
不良的环境因素、不良生活方式(包括不良嗜好)也可能影响卵巢功能。
三、临床表现与诊断
(一)临床表现
患者可有1种或多种以下表现。
1.症状:
(1)月经改变:
原发性POI表现为原发性闭经。
继发性POI随着卵巢功能逐渐衰退,会先后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。
从卵巢储备功能下降至功能衰竭,可有数年的过渡时期,临床异质性很高。
少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。
(2)生育力低减或不孕:
生育力显著下降;在DOR的初期,由于偶发排卵,仍然有5%~10%的妊娠机会,但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。
(3)雌激素水平降低的表现:
原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差。
继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律紊乱等[13-14](证据等级Ⅱa)。
(4)其他伴随症状:
其他伴随症状因病因而异,如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。
2.体征:
原发性POI患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。
不同病因可导致不同受累器官的病变,出现相应的伴随体征。
继发性POI患者可有乳房萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩表现。
3.辅助检查:
(1)基础内分泌:
至少2次血清基础FSH>25U/L(在月经周期的第2~4天,或闭经时检测,2次检测间隔4周);同时,血清雌二醇水平因POI早期卵泡的无序生长而升高[>183pmol/L(即50pg/ml)],继而降低。
(2)经阴道超声检查:
双侧卵巢体积较正常小;双侧卵巢直径2~10mm的AFC之和<5个。
(3)血清AMH:
血清AMH≤7.85pmol/L(即1.1ng/ml)[15]。
青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2倍标准差,提示POI的风险增加。
(4)遗传、免疫相关的检查:
包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。
(二)诊断
1.诊断标准:
(1)年龄<40岁;
(2)月经稀发或停经至少4个月以上;(3)至少2次血清基础FSH>25U/L(间隔>4周)。
亚临床期POI:
FSH水平在15~25U/L,此属高危人群。
2.病因诊断:
结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、医源性、特发性等病因学诊断。
四、鉴别诊断
需与以下情况相鉴别:
妊娠、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman综合征、多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)、甲状腺疾病、空蝶鞍综合征、中枢神经系统肿瘤、功能性下丘脑性闭经、卵巢抵抗综合征(resistantovarysyndrome,ROS)等[16-17]。
ROS,又称卵巢不敏感综合征(insensitiveovarysyndrome),是指原发性或继发性闭经女性
(年龄<40岁),内源性促性腺激素水平升高(主要是FSH),卵巢内有卵泡存在,AMH接近同龄女性的平均水平,但对外源性促性腺激素呈低反应或无反应[18]。
五、管理
(一)心理及生活方式干预
缓解患者的心理压力,告知患者尤其是年轻患者,仍有偶然自发排卵的情况。
健康饮食、规律运动、戒烟,避免生殖毒性物质的接触,增加社交活动和脑力活动。
适当补充钙剂及维生素D,尤其是已出现骨密度(BMD)降低者[19](证据等级Ⅰb)。
(二)遗传咨询
根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险,为制定生育计划、保存生育力、预测绝经提供指导。
对有POI或者早绝经家族史的女性,可借助高通量基因检测技术筛查致病基因。
对家系中携带遗传变异的年轻女性建议尽早生育,或在政策和相关措施允许的情况下进行生育力保存。
(三)治疗
POI的发病机制尚不明确,目前尚无有效的方法恢复卵巢功能[20](证据等级Ⅱa)。
1.激素补充治疗[1]:
激素补充治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)不仅可以缓解低雌激素症状,而且对心血管疾病和骨质疏松起到一级预防作用。
若无禁忌证,POI患者均应给予HRT。
由于诊断POI后仍有妊娠的机会,对有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施,或应用短效复方口服避孕药(combinedoralcontraceptives,COC);有生育要求者则应用天然雌激素和孕激素补充治疗。
与COC相比,HRT对骨骼及代谢有利的证据更充分。
(1)原发性POI:
当POI发生在青春期前时,患者无内源性雌激素,从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗,以利于青春期发育。
因大剂量雌激素可加速骨骼成熟,影响身高,应在结合患者意愿的情况下,建议从12~13岁开始,从小剂量开始进行雌激素补充[21]。
起始剂量可为成人剂量的1/8~1/4,模拟正常的青春期发育过程。
必要时可联合使用生长激素[22](证据等级Ⅰb),促进身高的生长。
根据骨龄和身高的变化,在2~4年内逐渐增加雌激素剂量;有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜,无子宫者单用雌激素即可。
当身高不再增长时,有子宫的POI患者转为标准剂量雌孕激素序贯治疗(参照后文的“继发性POI”)。
治疗期间应监测骨龄和身高的变化,对于骨骺一直未闭合的患者,在达到理想身高后,应增加雌激素剂量,促进骨骺愈合而使身高增长停止[23]。
(2)继发性POI:
治疗原则、适应证、禁忌证和慎用情况参考《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》[24]。
POI患者绝经早,长期缺乏性激素的保护,需长期用药;年轻、并发症少、风险低,是与自然绝经女性的最大区别。
应遵循以下原则:
①时机:
在无禁忌证、评估慎用情况的基础上,尽早开始HRT。
②持续性:
鼓励持续治疗至平均的自然绝经年龄,之后可参考绝经后的HRT方案继续进行。
③剂量:
使用标准剂量,不强调小剂量,根据需求适当调整。
国外推荐的标准雌激素剂量是口服17β-雌二醇2mg/d、或经皮雌二醇75~100μg/d、或口服炔雌醇10μg/d。
国内常用的雌激素剂量是口服雌二醇2mg/d、结合雌激素0.625mg/d或经皮雌二醇50μg/d。
④方案:
有子宫的POI患者雌激素治疗时应添加孕激素,推荐雌孕激素序贯疗法,配伍孕激素的剂量建议为每周期口服地屈孕酮10mg/d,服用12~14d;或微粒化天然黄体酮200mg/d(口服或阴道置药),12~14d。
通常患者对复方制剂的依从性优于单方制剂配伍,雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片有一定的优势。
无子宫或已切除子宫者可单用雌激素。
如仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时,可经阴道局部补充雌激素。
⑤药物:
POI患者需要HRT的时间较长,建议选用天然或接近天然的雌激素(17-β雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素等)及孕激素(微粒化黄体酮胶丸或胶囊、地屈孕酮),以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。
现有的数据显示,地屈孕酮相对于其他合成孕激素,不增加乳腺癌的发生风险[25-26](证据等级Ⅱb)。
⑥随访:
治疗期间需每年定期随访,以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应,必要时调整用药方案、药物种类、剂量、剂型。
2.非激素治疗:
对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者,可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症状。
(1)植物类药物:
包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物,作用机制尚未完全明确[27]。
(2)植物雌激素:
指植物中存在的非甾体雌激素类物质,主要为杂环多酚类,其雌激素作用较弱,长期持续服用可能降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力[28]。
(3)中医药:
包括中成药、针灸[29]、耳穴贴压、按摩、理疗等,其辅助治疗作用仍有待临床证据证实。
目前,POI非激素治疗的临床证据非常有限,尚不能作为HRT的替代方案,仅作为辅助治疗或暂时性的替代治疗。
3.新治疗方法:
卵泡体外激活,有临床妊娠的报道[30-31],但激活效率低,临床难以普及。
免疫、干细胞、基因编辑等前沿治疗方法尚处于研究阶段。
(四)远期健康及并发症管理
1.对骨骼健康的影响:
为维持骨骼健康及预防骨质疏松,推荐行雌激素补充治疗[32](证据等级Ⅰa),并应保持健康的生活方式,包括负重运动、避免吸烟以及维持正常体质量[33]。
一旦被诊断为POI,建议测定BMD。
如被诊断为骨质疏松,应积极HRT治疗,以防骨质进一步丢失,必要时加用其他骨质疏松治疗药物。
如果BMD持续下降,提示可能存在其他的潜在病因[32]。
2.对心血管系统的影响:
POI患者发生心血管疾病的风险增加,应通过健康的生活方式减少危险因素带