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ACTH细胞癌极少见

病理

嫌色细胞瘤

嗜碱性细胞瘤

嗜酸性细胞瘤

混合性细胞瘤

发病机制

垂体ACTH瘤为部分自主性,不依赖CRH,

大剂量DXM可抑制，少数不可抑制，

CRH可兴奋或过度兴奋

少见ACTH瘤分泌多种激素，如：

PRL

双肾上腺增生，少数为大结节性

2.异位ACTH综合征（ectopicACTHsyndrome）

垂体外恶性肿瘤分泌ACTH

致肾上腺皮质增生，分泌皮质类固醇

占库欣综合症10%

常见原因

⏹小细胞肺癌、支气管类癌

⏹胸腺癌

⏹胰腺癌（胰岛细胞癌）

⏹嗜铬细胞瘤

⏹神经母细胞瘤

⏹甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质癌

⏹睾丸、卵巢癌

⏹腮腺癌

⏹胃肠道肿瘤

⏹有些肿瘤可分泌CRH

2种类型

⏹缓慢发展型

低恶性，与Cushingdisease难区别

⏹迅速进展型

高恶性

3.不依赖ACTH的库欣综合症

占Cushing’ssyndrome20%

成年男性多见

腺瘤直径3－4cm重量40g±

（5－30g）包膜完整

单个多见少数为多个

起病缓病情不重多毛及雄激素轻

占Cushing’ssyndrome5%以下

体积常>

100g，腺瘤直径≥5cm

包膜浸润生长快

晚期可转移至淋巴结、肝、肺

临床症状重：

高血压、低血钾（DOC增多有关）、

女性多毛、痤疮及雄激素增多。

DOC：

11-deoxycorticosterone去氧皮质酮

又称为Meador综合症

或原发性色素性结节性肾上腺病

多为儿童

表现：

库欣综合症或为家族性发病

肾上腺色素性多结节

伴皮肤、黏膜色素斑或其他肿瘤

多数直径<

0.5cm

ACTH降低

大剂量DXM不可抑制

不依赖ACTH的双侧性肾上腺大结节性增生

肾上腺增大，重量24~500g

直径>

0.5cm，非色素性

良性

大剂量DXM抑制不明显

部分进食后皮质醇增多

三、病理生理及临床表现

1）脂肪代谢紊乱

向心性肥胖、满月脸、水牛背、悬垂腹、锁骨上窝脂肪垫

颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性

机制

Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少（四肢）

糖异生加强BG升高INS分泌（躯干、面部）

促进脂肪合成和重新分布

2）蛋白质代谢紊乱：

皮肤菲薄皮肤弹性纤维断裂

可见微血管的红色—紫纹

毛细血管脆性增加易有皮下淤血

肌萎缩及无力，影响发育

骨质疏松病理性骨折

Cortisol：

蛋白质分解

生糖氨基酸至糖异生

负氮平衡

3）糖代谢紊乱

外周组织葡萄糖利用减少

肝糖输出增多

糖异生增加

糖耐量受损

胰腺病变

继发性（类固醇性）糖尿病

4）电解质紊乱

Cortisol：

潴钠排钾高血压低血钾高尿钾碱血症（DOC）

水肿及夜尿增加

明显低血钾性碱中毒（异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌）

5）心血管病变

导致高血压的原因

⏹Cortisol：

血容量增加，对缩血管反应增加

⏹DOC

⏹renin

⏹ATII

血栓

凝血异常：

RBC增加、凝血因子增加、内皮细胞

脂代谢紊乱

6）对感染抵抗力下降

免疫功能抑制：

⏹抗体形成受阻

⏹中性粒细胞吞噬减弱

易感染、不易局限、不典型

7）血液改变

⏹多血质（RBCWBC增多）

⏹淋巴组织萎缩

⏹淋巴细胞百分比率减少

8）性腺功能障碍

⏹肾上腺弱雄激素过多，外周转化为睾酮

⏹雄激素及/或皮质醇抑制垂体促性腺激素

女性多囊卵巢综合症：

月经紊乱或闭经、座疮、多毛、男性化：

生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大—肾上腺癌？

男性性功能低下

阴茎缩小睾丸变软

9）皮肤色素沉着

10）精神障碍

11）高尿钙，肾结石

12）结合膜水肿

13）与肿瘤相关性表现

四、诊断及鉴别诊断

诊断步骤：

（1）是否为库欣综合症

（2）库欣综合症的病因

（一）、确定库欣综合症

⏹诊断依据：

临床表现：

1）.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断

满月脸、多血质、紫纹、向心性肥胖、瘀斑、高血压、骨质疏松等

2）.症状不典型者（心衰、病理性骨折、神经症状）

实验室以及特殊检查：

1）血生化：

血钾降低、糖耐量降低

2）影像学检查：

X线:

骨质疏松，少数蝶鞍扩大

肾上腺B超或CT:

双侧肾上腺增生或肿瘤

MRI:

垂体结节或肿瘤

3）皮质醇测定

（1）血浆皮质醇昼夜节律变化

8am：

275－550nmol/L（10－20μg/dl）

4pm：

85－275nmol/L（3－10μg/dl）

12N<

140nmol/L（<

5μg/dl）

（2）24hU17-OHCS

皮质醇和可的松的四氢代谢产物

⏹24hU17-OHCS排量:

皮质醇分泌量的25%－40%。

⏹正常：

8.3－33.8μmol/24hU

（F:

5－19.4μmol/24hU）

⏹异常：

>

55μmol（20mg）/24hU

尤其≧75μmol（25mg）

（3）24hU17-KS（17-ketosteroid）

睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物

男性尿17-KS1/3睾丸2/3肾上腺；

女性主要来自肾上腺以及卵巢

异位ACTH综合症和肾上腺皮质癌明显升高

（4）24hU游离皮质醇（freecortisol）（24hUFF）

皮质醇肾小球滤过，小部随尿排出,即尿游离皮质醇，肾功能正常时、最敏感最具诊断价值

⏹异位ACTH综合症和肾上腺皮质癌明显升高

⏹库欣病及腺瘤轻度或明显升高

⏹正常值：

⏹130－304nmol/24hU

⏹连续3次正常,可排除库欣综合征

（4）地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制试验

目的

下丘脑–垂体–肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？

小剂量dxm法（库欣综合征的筛选试验）

方法1：

午夜1mg法：

8am,4pm,12mn测血浆皮质醇、ACTH

12mN服dxm1mg,次晨8am测皮质醇、ACTH

⏹结果：

抑制到对照值的50%以下

⏹血浆皮质醇140－275nmol/L（5－10μg/dl）,应作2日法；

⏹血浆皮质醇>

275nmol/L（10μg/dl）,库欣综合征?

?

⏹假阳性15%

⏹方法2：

小剂量dxm2日法：

第1天，上午8am开始留24hU17-OH和FF、血皮质醇,ACTH

第2天，8am口服dxm,0.75mg,q8h

第3天，继续服dxm。

同时于8am开始留24h尿测17-OH,FF

第4天，8am结束留尿并采血测皮质醇、ACTH

结果

⏹正常人

皮质醇<

140nmol/L（5μg/dl）,

ACTH<

4.4pmol/L（20pg/ml）,

24hU17-OH,24hUFF抑制到对照值的50%以下

⏹库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下

⏹假性库欣综合症（alcoholexcess;

melancholia）有时也不能抑制

方法3：

大剂量dxm法

鉴别异位ACTH综合症,肾上腺皮质腺瘤或癌

方法：

口服dxm,2mg,q8h.其它同小剂量dxm法

结果：

库欣病患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌

异位ACTH综合症和肾上腺皮质肿瘤者大多数不能被抑制

4）血浆ACTH测定

ACTH来源于POMC（腺垂体）

正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律

意义：

库欣病ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低

异位ACTH综合症ACTH增加

正常值：

8Am2.31－18pmol/L（10.5－82pg/ml）

4pm1.7－16.7pmol/L（7.6－76pg/ml）

12mn0－8.7pmol/L（0－39.7pg/ml）

5）CRH兴奋试验

CRH（corticotropinreleasinghormone）

促肾上腺皮质激素释放激素

下丘脑分泌的41肽。

血中CRH与ACTH和cortisol昼夜节律不同步

目的：

临床评价垂体ACTH分泌储备功能

静卧1h,8pmivCRH（1.0μg/kg或100μg）30”内完成

正常人

注射后10－15分钟ACTH达高峰（基础值2－4倍）；

30－60分钟皮质醇达峰值，

约550－690nmol/L（20－25μg/dl）

库欣病

ACTH及皮质醇明显增加，幅度远高于正常人

异位ACTH综合症

对CRH无反应

6）ACTH兴奋试验

原理及目的：

利用外源性ACTH兴奋肾上腺皮质，了解其储备功能。

8h2日法：

8amACTH25u加5%Glu500mlivdrop持续8h连续2天

24U17-OH比基础值上升

第1天1－2倍第2天2－3倍；

血皮质醇：

½

h－1h550nmol/L（20μg/dl）;

8h690nmol/L（25μg/dl）

库欣病：

大多数反应高于正常人

异位ACTH综合症：

与库欣病反应相似或无反应

肾上腺皮质肿瘤：

无反应

（二）、库欣综合症的病因

库欣病皮质腺瘤皮质癌异位ACTH

尿17-OH中度增多中度增多明显增多显著增多

血尿皮质醇轻中度高轻中度高重度高显著高

大剂量dxm多可抑制不能不能不能

ACTH节律异常降低降低异常升高

CRH兴奋试验正常/过度无无无

ACTH试验过度反应有或无无有

低钾碱中毒少见无常有常有

垂体MRI微腺瘤无无无

核素扫描显像增大瘤显像癌显像显像增大

肾上腺CT增大肿瘤肿瘤增大

鉴别诊断

⏹单纯性肥胖

⏹酗酒

⏹抑郁症

五、治疗

1、Cushing’sdisease治疗

（1）经蝶窦垂体瘤手术

首选最理想治疗方案

术后暂时性肾上腺功能不足的处理：

术前12h和2h分别im氢化可的松50mg

手术时iv氢化可的松100－200mg

术后第1天200mg、第2－3天150mg

第4－5天100mg；

第6－7天50mg

术后6个月ACTH分泌功能可恢复

（2）肾上腺一侧全切，另一侧次全切（切除90%）或全切

术后垂体放疗（直线加速器）

防止Nelson综合征

皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤

（3）垂体放疗

轻症或儿童。

成人有效率15-20%

（4）垂体大腺瘤

开颅手术

（5）溴隐停（bromocriptine）：

⏹泌乳者可用5－20mg/d

⏹多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH

（6）血清素抑制剂：

赛庚啶

⏹赛庚啶24mg/d

⏹作用于垂体以上疗程3－6月

⏹副作用：

嗜睡、体重增加

2、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌

⏹手术治疗切除肿瘤

⏹术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期

⏹糖皮质激素替代

3、异位ACTH综合症：

治疗原发性肿瘤，不能根治者，药物治疗：

皮质醇合成抑制剂：

▪甲吡酮（metopyronetest,metyrapone）

抑制11-β羟化酶

▪氨基导眠能（aminoglutethimide）

抑制TC转换成孕烯醇酮

破坏肾上腺皮质：

▪米托坦束状网状带萎缩