1、 ACTH细胞癌 极少见 病理 嫌色细胞瘤 嗜碱性细胞瘤 嗜酸性细胞瘤 混合性细胞瘤 发病机制 垂体ACTH瘤为部分自主性,不依赖CRH, 大剂量DXM可抑制,少数不可抑制, CRH可兴奋或过度兴奋 少见ACTH瘤分泌多种激素,如:PRL 双肾上腺增生,少数为大结节性2.异位ACTH综合征(ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH 致肾上腺皮质增生,分泌皮质类固醇 占库欣综合症10%常见原因 小细胞肺癌、支气管类癌 胸腺癌 胰腺癌 (胰岛细胞癌) 嗜铬细胞瘤 神经母细胞瘤 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质癌 睾丸、卵巢癌 腮腺癌 胃肠道肿瘤 有些肿瘤可分泌CRH2种类
2、型 缓慢发展型 低恶性,与Cushing disease 难区别 迅速进展型 高恶性3. 不依赖ACTH的库欣综合症 占Cushings syndrome 20% 成年男性多见 腺瘤直径34cm 重量40g(530g)包膜完整 单个多见 少数为多个 起病缓 病情不重 多毛及雄激素轻 占Cushings syndrome5%以下 体积常100g,腺瘤直径5cm 包膜浸润 生长快 晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重: 高血压、低血钾 (DOC增多有关)、 女性多毛、痤疮及雄激素增多。 DOC:11-deoxycorticosterone 去氧皮质酮 又称为Meador综合症 或原发性色素性结节
3、性肾上腺病 多为儿童 表现: 库欣综合症或为家族性发病 肾上腺色素性多结节 伴皮肤、黏膜色素斑或其他肿瘤 多数直径 0.5cm,非色素性 良性 大剂量DXM抑制不明显 部分进食后皮质醇增多 三、病理生理及临床表现 1) 脂肪代谢紊乱 向心性肥胖、满月脸、水牛背、悬垂腹、锁骨上窝脂肪垫 颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性 机制 Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少(四肢) 糖异生加强 BG升高 INS分泌(躯干、面部) 促进脂肪合成和重新分布2) 蛋白质代谢紊乱: 皮肤菲薄 皮肤弹性纤维断裂 可见微血管的红色 紫纹 毛细血管脆性增加易有皮下淤血 肌萎缩及无力,影响发育 骨质疏松 病理性骨
4、折 Cortisol: 蛋白质分解 生糖氨基酸至糖异生 负氮平衡 3) 糖代谢紊乱 外周组织葡萄糖利用减少 肝糖输出增多 糖异生增加 糖耐量受损 胰腺病变 继发性 (类固醇性) 糖尿病4) 电解质紊乱 Cortisol: 潴钠排钾 高血压 低血钾 高尿钾 碱血症( DOC) 水肿及夜尿增加 明显低血钾性碱中毒 (异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌)5) 心血管病变 导致高血压的原因 Cortisol:血容量增加 ,对缩血管反应增加 DOC renin ATII 血栓 凝血异常:RBC增加、凝血因子增加、内皮细胞 脂代谢紊乱6)对感染抵抗力下降 免疫功能抑制: 抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱 易
5、感染、不易局限、不典型7) 血液改变 多血质(RBC WBC增多) 淋巴组织萎缩 淋巴细胞百分比率减少8) 性腺功能障碍 肾上腺弱雄激素过多,外周转化为睾酮 雄激素及/或皮质醇抑制垂体促性腺激素 女性多囊卵巢综合症: 月经紊乱或闭经、座疮、多毛、男性化:生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大 肾上腺癌? 男性性功能低下 阴茎缩小 睾丸变软 9) 皮肤色素沉着10)精神障碍 11)高尿钙,肾结石 12)结合膜水肿 13)与肿瘤相关性表现四、诊断及鉴别诊断 诊断步骤:(1) 是否为库欣综合症 (2) 库欣综合症的病因(一)、 确定库欣综合症 诊断依据: 临床表现: 1). 有典型症状、体征者,可根据外
6、观作出诊断 满月脸、多血质、紫纹、向心性肥胖、瘀斑、高血压、骨质疏松等 2). 症状不典型者 (心衰、病理性骨折、神经症状) 实验室以及特殊检查: 1)血生化: 血钾降低、糖耐量降低 2)影像学检查: X线: 骨质疏松,少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT: 双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI: 垂体结节或肿瘤3)皮质醇测定 (1) 血浆皮质醇昼夜节律变化 8am:275550nmol/L(1020g/dl) 4pm:85275nmol/L (310g/dl) 12N 140nmol/L ( 55mol(20mg)/24hU 尤其 75mol(25mg)(3) 24h U 17-KS(17-ketoste
7、roid) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS 1/3睾丸 2/3肾上腺; 女性主要来自肾上腺以及卵巢 异位ACTH综合症和肾上腺皮质癌明显升高(4) 24hU 游离皮质醇(free cortisol )(24hUFF) 皮质醇肾小球滤过,小部随尿排出, 即尿游离皮质醇,肾功能正常时、最敏感最具诊断价值 异位ACTH综合症和肾上腺皮质癌明显升高 库欣病及腺瘤轻度或明显升高 正常值: 130304nmol/24hU 连续3次正常, 可排除库欣综合征(4) 地塞米松(dexamethasone, dxm)抑制试验 目的 下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制? 小剂量dxm法
8、(库欣综合征的筛选试验) 方法1: 午夜1mg 法: 8am, 4pm, 12mn测血浆皮质醇、ACTH 12mN 服dxm 1mg, 次晨 8am 测皮质醇、ACTH 结果: 抑制到对照值的50%以下 血浆皮质醇 140275nmol/L(510g/dl), 应作2日法; 血浆皮质醇275nmol/L(10g/dl), 库欣综合征? 假阳性15% 方法2:小剂量dxm 2日法: 第1天,上午8am开始留24hU17-OH和FF、血皮质醇, ACTH 第2天,8am口服dxm, 0.75mg, q8h 第3天,继续服dxm。同时于8am开始留24h尿测17-OH, FF 第4天,8am结束留尿
9、并采血测皮质醇、ACTH 结果 正常人 皮质醇140nmol/L(5g/dl), ACTH 4.4pmol/L(20pg/ml), 24hU17-OH, 24hUFF抑制到对照值的50%以下 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下 假性库欣综合症(alcohol excess;melancholia)有时也不能抑制 方法3:大剂量dxm法 鉴别异位ACTH综合症, 肾上腺皮质腺瘤或癌 方法: 口服dxm, 2mg, q8h. 其它同小剂量dxm法 结果: 库欣病患者,大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌 异位ACTH综合症和肾上腺皮质肿瘤者大多数不能被抑制4)血浆ACTH测定 ACTH来源于
10、POMC(腺垂体) 正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义: 库欣病ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低 异位ACTH综合症 ACTH增加 正常值:8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml) 12mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml)5)CRH兴奋试验 CRH (corticotropin releasing hormone) 促肾上腺皮质激素释放激素 下丘脑分泌的41肽。 血中CRH与ACTH和 cortisol昼夜节律不同步 目的: 临床评价垂体ACTH分泌储备功能 静卧1h, 8pm iv
11、 CRH (1.0g/kg或100g) 30”内完成 正常人 注射后1015分钟 ACTH达高峰 (基础值24倍); 3060分钟 皮质醇达峰值, 约550690nmol/L(2025g/dl) 库欣病 ACTH及皮质醇明显增加,幅度远高于正常人 异位ACTH综合症 对CRH无反应 6)ACTH兴奋试验 原理及目的: 利用外源性ACTH兴奋肾上腺皮质,了解其储备功能。8h 2日法: 8am ACTH 25u 加5%Glu 500ml iv drop 持续8h 连续2天 24U17-OH 比基础值上升 第1天 12倍 第2天23倍; 血皮质醇: h1h 550nmol/L(20g/dl); 8h
12、 690nmol/L(25g/dl) 库欣病:大多数反应高于正常人 异位ACTH综合症:与库欣病反应相似或无反应 肾上腺皮质肿瘤: 无反应 (二)、库欣综合症的病因 库欣病 皮质腺瘤 皮质癌 异位ACTH 尿17-OH 中度增多 中度增多 明显增多 显著增多 血尿皮质醇 轻中度高 轻中度高 重度高 显著高 大剂量dxm 多可抑制 不能 不能 不能 ACTH节律 异常 降低 降低 异常升高 CRH兴奋试验 正常/过度 无 无 无 ACTH试验 过度反应 有或无 无 有 低钾碱中毒 少见 无 常有 常有 垂体MRI 微腺瘤 无 无 无 核素扫描 显像增大 瘤显像 癌显像 显像增大 肾上腺CT 增大
13、 肿瘤 肿瘤 增大 鉴别诊断 单纯性肥胖 酗酒 抑郁症五、治疗 1、Cushings disease治疗 (1)经蝶窦垂体瘤手术 首选 最理想治疗方案 术后暂时性肾上腺功能不足的处理: 术前12h和2h 分别 im 氢化可的松50mg 手术时 iv 氢化可的松100200mg 术后第1天200mg、第23天150mg 第45天100mg;第67天 50mg 术后6个月ACTH分泌功能可恢复(2)肾上腺一侧全切,另一侧次全切(切除90%)或全切 术后垂体放疗(直线加速器) 防止Nelson综合征 皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤 (3)垂体放疗 轻症或儿童。成人有效率 15-20% (4)
14、垂体大腺瘤 开颅手术 (5)溴隐停(bromocriptine): 泌乳者可用 520mg/d 多巴胺受体增效剂,抑制ACTH、PRL和GH (6)血清素抑制剂:赛庚啶 赛庚啶24mg/d 作用于垂体以上 疗程36月 副作用:嗜睡、体重增加2、 肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌 手术治疗切除肿瘤 术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期 糖皮质激素替代3、异位ACTH综合症: 治疗原发性肿瘤,不能根治者,药物治疗: 皮质醇合成抑制剂: 甲吡酮(metopyronetest, metyrapone) 抑制11-羟化酶 氨基导眠能(aminoglutethimide) 抑制TC转换成孕烯醇酮 破坏肾上腺皮质: 米托坦 束状网状带萎缩
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