注射剂监测翁维良.ppt

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中药注射剂安全性监察中药注射剂安全性监察中国中医科学院西苑医院中国中医科学院西苑医院翁维良翁维良我国药品不良反应病例报告数量和质量逐年我国药品不良反应病例报告数量和质量逐年增加和提高增加和提高在组织体系逐步建立与完善的同时，通过不在组织体系逐步建立与完善的同时，通过不断进行的全国和地区性药品不良反应监测管理断进行的全国和地区性药品不良反应监测管理相关法律法规和专业知识的培训，使药品使用相关法律法规和专业知识的培训，使药品使用单位对国家实行药品不良反应报告制度的理解单位对国家实行药品不良反应报告制度的理解和认识有了较大程度的提高，报告意识从无到和认识有了较大程度的提高，报告意识从无到有并逐步增强有并逐步增强,报告数量由少到多并不断增加。

报告数量由少到多并不断增加。

据统计，据统计，1998年至年至2005年间，收到药品不良年间，收到药品不良反应报告分别是反应报告分别是519、595、4708、7718、17000、36852、70074、173480份，年增长份，年增长率分别为率分别为14.67%、691.26%、63.93%、120.26%、116.78%及及90.15%、147%，药品，药品不良反应病例报告质量逐渐规范，报告的利用不良反应病例报告质量逐渐规范，报告的利用率逐年提高。

率逐年提高。

20012003年，中药不良反应报告数年，中药不良反应报告数量占量占ADR报告总数的报告总数的13.5，其中中药，其中中药注射剂的不良反应报告占中药不良反应注射剂的不良反应报告占中药不良反应病例报告总数的病例报告总数的77.2%。

中药注射剂系我国特有的现代中药新剂型，目前在中药注射剂系我国特有的现代中药新剂型，目前在我国处于产量大，研发势头强劲的状态。

我国处于产量大，研发势头强劲的状态。

2005年年110月，覆盖我国月，覆盖我国21个省市的个省市的1412家医院，家医院，中成药采购金额最高的中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占个品种中，注射剂占16种。

种。

因此如何保证中药注射剂的安全性用药已经引起国家因此如何保证中药注射剂的安全性用药已经引起国家及公众的高度关注。

及公众的高度关注。

尽管已上市的中药注射剂都已经按照我尽管已上市的中药注射剂都已经按照我国新药注册管理办法和相关的临床前安全国新药注册管理办法和相关的临床前安全评价指南进行了过敏性试验，但是仍有不评价指南进行了过敏性试验，但是仍有不少在临床前过敏试验中呈阴性的品种在投少在临床前过敏试验中呈阴性的品种在投放临床后却出现较多的过敏反应，甚至发放临床后却出现较多的过敏反应，甚至发生过敏性休克或死亡。

生过敏性休克或死亡。

反之，有的用在临床上已经引起过敏反应的反之，有的用在临床上已经引起过敏反应的产品进行豚鼠过敏试验，却未得出性结果。

产品进行豚鼠过敏试验，却未得出性结果。

这种临床的阳性与动物试验的阴性的情况说这种临床的阳性与动物试验的阴性的情况说明现行的过敏试验对于评价中药注射剂的致明现行的过敏试验对于评价中药注射剂的致敏性存在一定的缺陷，需要建立更为敏感的敏性存在一定的缺陷，需要建立更为敏感的评价方法。

中药注射剂产生过敏反应有多个评价方法。

中药注射剂产生过敏反应有多个方面的原因方面的原因:

（1）中药成分复杂，除了部分为已知有效中药成分复杂，除了部分为已知有效成分或指标性成分外，还含有很多的未知成分，成分或指标性成分外，还含有很多的未知成分，各种成分之间可能会在一定情况下发生理化反各种成分之间可能会在一定情况下发生理化反应。

应。

（2）中药注射剂中的某些成分可能为致敏中药注射剂中的某些成分可能为致敏原，但目前对中药注射剂中哪些成分可能是致原，但目前对中药注射剂中哪些成分可能是致敏原还不清楚。

敏原还不清楚。

（3）中药注射液中的添加剂、助溶剂、稳定中药注射液中的添加剂、助溶剂、稳定剂、着色剂、稀释剂等可能与中药成分发生反剂、着色剂、稀释剂等可能与中药成分发生反应或交联形成致敏原。

应或交联形成致敏原。

（4）中药注射液与其它输液一起进行时，它）中药注射液与其它输液一起进行时，它们之间可能发生药物相互作用，引起过敏反应。

们之间可能发生药物相互作用，引起过敏反应。

（5）现有的临床前过敏试验方法不够敏感，）现有的临床前过敏试验方法不够敏感，造成较高的假阴性。

造成较高的假阴性。

2001年国家药品监督管理局确定了在全国建年国家药品监督管理局确定了在全国建立药品不良反应信息通报制度。

立药品不良反应信息通报制度。

从从2001年年11月月19日发布了第一期药品不良反应信息通报，通日发布了第一期药品不良反应信息通报，通报有严重安全隐患的药品，这是我国药品不良报有严重安全隐患的药品，这是我国药品不良反应监测工作面向社会、面向公众，突显以人反应监测工作面向社会、面向公众，突显以人为本的具体表现，在社会上引起很大反响，并为本的具体表现，在社会上引起很大反响，并得到了社会各界的广泛一致认可。

得到了社会各界的广泛一致认可。

作为药品不良反应预警和信息渠道，作为药品不良反应预警和信息渠道，药品不药品不良反应信息通报良反应信息通报进一步提高了各级政府、医疗进一步提高了各级政府、医疗卫生机构、药品生产经营企业及社会各界对药品卫生机构、药品生产经营企业及社会各界对药品不良反应的重视程度和防范意识，对推动我国药不良反应的重视程度和防范意识，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众健康起品不良反应监测工作，保障广大人民群众健康起到了积极的作用。

到了积极的作用。

药品不良反应信息通报制度，信息来自多家药药品不良反应信息通报制度，信息来自多家药品不良反应监督中心数据库，及时反馈中心掌握品不良反应监督中心数据库，及时反馈中心掌握的有关药品安全隐患的技术通报，是客观信息反的有关药品安全隐患的技术通报，是客观信息反映，涉及的中药注射液有：

映，涉及的中药注射液有：

1.葛根素注射液。

不良反应为皮疹、哮喘，发热、葛根素注射液。

不良反应为皮疹、哮喘，发热、肝损害、溶血性贫血、过敏性休克、死亡。

肝损害、溶血性贫血、过敏性休克、死亡。

2.清开灵注射液。

主要为过敏反应，严重过敏反应清开灵注射液。

主要为过敏反应，严重过敏反应有导致死亡报告。

皮肤试验阳性者不能用药有导致死亡报告。

皮肤试验阳性者不能用药3.双黄连注射液。

有报告为过敏反应与输液反应。

双黄连注射液。

有报告为过敏反应与输液反应。

包括严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱包括严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡。

性皮炎、甚至死亡。

4.参麦注射液。

过敏反应与输液反应，严重过敏反参麦注射液。

过敏反应与输液反应，严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困难、死亡。

应为过敏性休克、呼吸困难、死亡。

5.穿琥宁注射液。

不良反应有药疹、呼吸困难、寒穿琥宁注射液。

不良反应有药疹、呼吸困难、寒战、发热、血小板减少、过敏性休克。

血管性刺激战、发热、血小板减少、过敏性休克。

血管性刺激疼痛。

疼痛。

6.莪术油注射液。

为过敏样反应、皮疹、呼吸莪术油注射液。

为过敏样反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克、死亡。

困难、过敏性休克、死亡。

7.莲必治注射液。

不良反应表现为急性肾功能莲必治注射液。

不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。

等。

8.鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液、射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素钠。

引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、钠。

引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至死亡。

甚至死亡。

鱼腥草注射剂事件说明现有的措施尚鱼腥草注射剂事件说明现有的措施尚不足以有效的解决中药注射剂不良反不足以有效的解决中药注射剂不良反应问题，需要考虑采取更加有效的办应问题，需要考虑采取更加有效的办法，来提高中药注射剂用药安全。

法，来提高中药注射剂用药安全。

中药注射剂上市后监测应是一个重要中药注射剂上市后监测应是一个重要的内容。

的内容。

中药注射剂中药注射剂上市后监测：

上市后监测：

明确受试药品在更大人群中的不良反应发生明确受试药品在更大人群中的不良反应发生率及影响因素。

进一步明确皮试的作用，受试药率及影响因素。

进一步明确皮试的作用，受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率、药品长期使用中的长期效应、药品新的有效率、药品长期使用中的长期效应、药品新的适应证以及在临床实践中存在的可影响疗效的多适应证以及在临床实践中存在的可影响疗效的多种因素。

种因素。

中药注射剂安全性监察内容中药注射剂安全性监察内容：

1.中药注射剂上市后不良反应监测模式的建立中药注射剂上市后不良反应监测模式的建立中药注射剂上市后不良反应监测应制定相关法规中药注射剂上市后不良反应监测应制定相关法规编写中药注射剂上市后不良反应监测指导原则编写中药注射剂上市后不良反应监测指导原则采取有效措施，提高企业对中药注射剂上市后不良采取有效措施，提高企业对中药注射剂上市后不良反应监测意义的认识。

变被动为主动反应监测意义的认识。

变被动为主动进一步加强中药注射剂上市后不良反应监测的警戒，进一步加强中药注射剂上市后不良反应监测的警戒，建立互动机制建立互动机制2004年，通过药品不良反应监测和再评价，年，通过药品不良反应监测和再评价，确定了确定了“葛根素注射液葛根素注射液”引起的溶血现象，引起的溶血现象，立即采取了修订药品说明书，提醒临床使立即采取了修订药品说明书，提醒临床使用注意该不良反应，合理使用该药品。

用注意该不良反应，合理使用该药品。

2、明确受试药品在更大人群中的不良反应发、明确受试药品在更大人群中的不良反应发生率、过敏反应发生率、严重不良反应发生率生率、过敏反应发生率、严重不良反应发生率及影响因素及影响因素可采用队列研究、处方监测等方法，探讨不良可采用队列研究、处方监测等方法，探讨不良反应发生率、过敏反应发生率、严重不良反应反应发生率、过敏反应发生率、严重不良反应发生率及影响因素并对其它的不良反应进行必发生率及影响因素并对其它的不良反应进行必要的分析和预防的探索。

要的分析和预防的探索。

中药注射剂在临床应用中诱发的变态反应类中药注射剂在临床应用中诱发的变态反应类型包括：

型包括：

型（如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性型（如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、型（如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板型（如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜）、减少性紫癜）、型（如血清病、肾小球肾炎、系统性红斑型（如血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮）、狼疮）、型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）。

型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）。

应该全面评价不同类型的变态反应。

但是由于应该全面评价不同类型的变态反应。

但是由于临床报道的中药注射剂不良反应绝大多数是临床报道的中药注射剂不良反应绝大多数是型变态反应，并且该类型病情进展迅速，危险型变态反应，并且该类型病情进展迅速，危险性高，容易造成病人死亡，因此，研究重点应性高，容易造成病人死亡，因此，研究重点应放在放在型变态反应型变态反应3.对注射剂过敏反应的预防措施对注射剂过敏反应的预防措施对过敏反应，尤其是严重过敏反应发生对过敏反应，尤其是严重过敏反应发生率高，安全性得不到保障的中药注射剂，率高，安全性得不到保障的中药注射剂，应有相应的措施。

包括临床预防措施。

如应有相应的措施。

包括临床预防措施。

如过敏试验。

探讨过敏试验适宜方法、保护过敏试验。

探讨过敏试验适宜方法、保护作用作用4.开展系统评价注射剂疗效及安全性开展系统评价注射剂疗效及安全性受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率。

安全性、有效性方面进行糸品比较的有效率。

安全性、有效性方面进行糸统评价。

统评价。

对有严重不良反应发生的