原创年产5000W对乙酰氨基酚制备工艺毕业论文设计Word文档格式.docx
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a）原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物
的性质用适宜的方法使药物分散均匀。
b）凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损
失。
制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效。
c）凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，
制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。
d）外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装，
贮运过程中发生碎片。
e）除另有规定外，片剂应密封贮存。
1.1.4片剂的质量检查
a）外观性状：
片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无
异物，并在规定的有效期内保持不变。
b）片重差异：
应符合现行药典对片重差异限度的要求，见
表1-1。
c）硬度和脆碎度：
反映药物的压缩成形性，一般能承受
30-40N的压力即认为合格。
d）崩解度：
一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。
检查方
法见《中国药典》2000版。
e）溶出度或释放度：
溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。
f）含量均匀度
表1-1《中国药典》2005版规定的片重差异限度
片剂的平均片重（g）
片重的差异限度（%）
<
0.30
≥0.30
±
7.5
5.0
表1-2《中国药典》2005版规定的片剂的崩解时限
片剂
普通片
浸膏片
糖衣片
薄膜包衣片
肠溶包衣片
崩解时限（min）
15
60
人工胃液中2h不得有裂缝、崩解或软化等，人工肠液中60min全部溶或崩解并通过筛网
1.2对乙酰氨基酚片的介绍
【曾用名】：
对乙酰氨基酚
中文同义词:
对羟基乙酰苯胺;
扑热息痛;
N-乙酰对氨基酚;
N-（4-羟基苯基）乙胺;
醋氨酚;
对羟基苯基乙酰胺;
对乙酰氨基苯酚
【外文名】：
4-Acetamidophenol
【结构】
【性状】：
本品为白色片。
【功能主治】：
用于小孩普通感冒或流行性感冒引起的发热,也用于缓解中度疼痛如关节痛、偏头痛、头痛肌肉痛、牙痛、神经痛。
【适用症】：
关节炎,牙龈炎,偏头痛,痛经,神经痛,骨科,口腔科,神经内科,妇产科。
【用法用量】：
1.成人常用量：
口服0.3g～0.6g，每4小时l次，或每日4次；
每日量不宜超过2g。
退热疗程一般不超过3天，镇痛不宜超过10天。
2.儿童常用量：
口服按体重一次10～15mgkg或按体表面积每日1.5g，分次服，每4～6小时1次；
12岁以下的小儿每24小时不超过5次量，疗程不超过5天。
【不良反应】
偶见皮疹、荨麻疹、药热及粒细胞减少。
长期大量用药会导致肝肾功能异常。
【禁忌】
严重肝肾功能不全者禁用。
【注意事项】
1.本品为对症治疗药。
自我用药疗程：
用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。
2.对阿司匹林过敏者慎用。
3.不能同时服用含有本品及其他解热镇痛药的药品（如某些复方抗感冒药）。
4.肝肾功能不全者慎用。
5.孕妇及哺乳期妇女慎用。
6.服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。
7.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。
8.本品性状发生改变时禁止使用。
9.请将本品放在儿童不能接触的地方。
10.儿童必须在成人监护下使用。
11..本片剂不推荐6岁以下儿童使用。
12.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。
第二章处方设计及工艺设计
2.1对乙酰氨基酚片处方设计
2.1.1处方
处方系指医疗和生产部门药剂调制的一项重要书面文件，是药物制剂生产的基础和依据。
根据有关参考文献[5]进行处方设计如下：
对乙酰氨基酚片的制备处方：
对乙酰氨基酚50g羧甲基淀粉钠2g
可压性淀粉6g硬脂酸镁1g
吐温802ml10％淀粉浆适量
规格：
0.1g
2.1.2处方分析：
表1-3处方分析
序号
名称
用途
备注
1
对乙酰氨基酚
主药
对乙酰氨基酚片的主要成分，其抑制中枢神经系统前列腺素合成的作用与阿司匹林相似，但抑制外周前列腺素合成作用弱，故解热镇痛作用强，抗风湿作用弱，对血小板凝血机制无影响。
口服吸收迅速，完全，在体液内分布均匀，大部分在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏有毒，以葡萄糖醛酸结合物形式或从肾脏排泄，半衰期一般为1-4小时。
2
吐温80
黏合剂
易溶于水，溶于乙醇、植物油、乙酸乙酯、甲醇、甲苯，不溶于矿物油。
低温时成胶状，受热后复原。
有特臭，味微苦。
非离子型表面活性剂。
对酞菁绿的分散有一定帮助。
3
可压性淀粉
稀释剂
崩解剂
有玉米淀粉，马铃薯淀粉，小麦淀粉，其中常用玉米淀粉。
淀粉的性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，外观色泽好，价格便宜，但可压性较差，故常与可压性较好的糖粉，糊精，乳糖等混合使用。
4
10%淀粉浆
溶液中含有淀粉水解的中间产物糊精，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇，具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点，水印及造成片剂崩解或溶出迟缓；
如果在含量测定时粉碎与提取不充分，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以常与糖粉，淀粉配合使用。
5
羧甲基淀粉钠
羧甲基淀粉钠（CMS）是变性淀粉的代产品，属醚类淀粉，是一种水溶性阴离子高分子型化合物。
通常使用的是它的钠盐，又称（CMS-Na）形状:
白色或黄色粉末，无臭、无味、无毒、热易吸潮。
溶于水形成胶体状溶液，对光、热稳定。
不溶于乙醇、乙醚、氯仿有机溶剂。
6
硬脂酸镁
润滑剂
硬脂酸镁为白色轻松无砂性的细粉；
微有特臭；
与皮肤接触有滑腻感。
本品在水、乙醇或乙醚中不溶，主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂。
特别适宜油类、浸膏类药物的制粒，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性。
在直接压片中用作助流剂。
2.1.3辅料的选择原则
任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。
在片剂的处方中除主药粉末外，还常常根据需要加入稀释剂、润滑剂（或助流剂）、崩解剂等附加剂。
由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。
因此辅料是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。
选择辅料一般基于如下原则：
a）加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。
b）辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。
c）选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效。
d）辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。
2.2生产工艺简介
片剂的制备方式有三种：
粉末直接压片、干法制粒压片和湿法制粒压片。
粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。
湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。
干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。
本设计中采用湿法制粒压片。
湿法制粒压片：
药物、辅料---粉碎、过筛、混合得混合物料---加粘合剂、润湿剂制成软材---过筛得湿颗粒--干燥得干颗粒--整粒---加崩解剂、润滑剂混匀---压片----（需要包衣的还要包衣）---包装。
第三章工艺流程
3.1设计概述
3.1.1课题名称
课题名称：
年产5000万对乙酰氨基酚片剂车间工艺设计
3.1.2设计依据
本设计以片剂车间生产实习的现场观察学习和收集的数据为基础，以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有SFDA和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范。
3.1.3设计内容
（1）文字部分：
设计任务书、设计说明书。
（2）图纸部分：
工艺流程框图、车间平面布置图。
3.1.4设计原则：
（1）本设计为片剂车间，在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房设计规范》等标准进行设计。
（2）对设备的选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。
（3）为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。
（4）遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。
（5）严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量。
3.2工艺流程介绍
制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。
它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。
工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。
粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。
本次设计中，贝诺酯片制备的工艺条件是淀粉糊精制成软材,与羟丙基纤维素混合，12目尼龙筛制湿粒,60℃～65℃烘干,12目整粒,然后与羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混匀后压片片采用湿颗粒压片，质检,包装。
根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000级，工艺流程图附后。
各主要工段的选择与设计如下：
3.2.1粉碎
粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。
起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition或rubbing）和剪切力（cutting或shear）。
在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。
粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，①它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。
②有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。
③有助于提高制剂质量。
④有利于药材中有效成分的提取。
粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。
本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。
粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。
3.2.2筛分
筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。
筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。
筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。
筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。
这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。
筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。
3.2.3混合
混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。
混合操作以含量均匀一致为目的。
混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。
混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。
合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。
混合的机理有三种：
对流混合在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。
剪切混合由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。
扩散混合相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。
混合的影响因素有：
a）物料的粉体性质的影响。
b）设备类型的影响。
c）操作条件的影响。
3.2.4制粒
制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。
压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是①保证片剂各组分处于均匀混合状态；
②制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；
③合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。
3.2.5干燥
干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。
干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。
用于物料干燥的加热方式有：
热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。
3.2.6整粒，总混
制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。
整粒要求颗粒过20目钢丝筛。
3.2.7压片
一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛；
用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。
根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混合设备。
计算片重即可压片。
片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要含量后，再求的片剂的理论片重，即
片重=每片主药含量颗粒混合物中主药的百分含量
压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。
压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。
压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。
3.2.8包装
包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。
片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；
某些对光敏感的药片，应采用避光容器。
一般分为多剂量包装和单剂量包装。
本设计采用单剂量包装。
包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。
是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。
用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。
单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。
（1）内包装、外包装
内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。
（2）标签、说明书
根据药品管理法的规定：
药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。
标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。
（3）包装设计
药品包装由容器和装潢两部分组成。
容器涉及到选用的材料和造型。
装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。
从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。
根据对乙酰氨基酚片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。
12片板，2板小盒，每盒中含说明书一份；
外包装为纸箱，1000盒箱，每箱中含出厂合格证一张。
3.2.9储存：
密封、避光、阴凉，干燥保存。
第四章物料衡算
物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。
4.1物料衡算的基础
物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。
∑G1=∑G2+∑G3+∑G4
式中：
∑G1—输入物料量总和；
∑G2—输出物料量总和；
∑G3—物料损失量总和；
∑G4—物料积累量总和。
当系统内部积累量为零时，上式可以写为：
∑G1=∑G2+∑G3
4.2物料衡算的基准
（1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算；
（2）对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。
物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入[13]。
4.3物料衡算条件
年产量：
5000万片
一年按300个工作日计算，每天三个班次，每班实际工作7小时。
处方：
1100片
对乙酰氨基酚50g
羧甲基淀粉钠2g
可压性淀粉6g
吐温8047.6g
硬脂酸镁1g
10％淀粉浆3.4g
4.4物料衡算的范围
在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。
为了计算方便，一般要划定物料衡算范围。
根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。
衡算范围一旦划定。
即可视为一个独立的体系。
凡进入体系的物料均为输入项。
离开体系的物料均为输出项。
本设计以一个工段为单位进行计算。
4.5原辅料的物料衡算
对乙氨基酚片产量：
5000万片年
日产量：
50000000÷
300=166666片
班产量：
166666÷
3=55556片
损耗：
原辅料2%铝塑包装材料1%纸盒包装材料0.5%纸箱包装材料0.05%
设所有原辅料的纯度为99.5%
颗粒收得率98%产品总收得率98%
根据贝诺酯片的处方和损耗率确定车间所需物料如下：
每年的原辅料需求量：
每年原辅料需求量=总年量片数×
每片含量÷
收率
每年原辅料需求量：
对乙酰氨基酚的量：
5*107*50110098%99.5%=0.233*107=2330kg
羧甲基淀粉钠的量：
5*107*2110098%99.5%=0.0009323*107g=93.2kg
可压性淀粉的量：
5*107*6110098%99.5%=0.02796*107g=279.6kg
吐温80的量：
5*107*47.6110098%99.5%=0.2219*107g=2219kg
硬脂酸镁的量：
5*107*1110098%99.5%=0.004661527*107=46.7kg
10％淀粉浆的量：
5*107*3.4110098%99.5%=0.0158492*107=158.5kg
每年损耗量：
2330*0.002=4.66kg
93.2*0.002=0.1862kg
279.6*0.002=0.5592kg
2219*0.002=4.438kg
46.7*0.002=0.0934kg
10％淀粉浆的量：
158.5*0.002=0.317kg
每班次需求量、损耗量见物料一览表（表4-1）。
年用量
年损耗量
每班次用量
每班次损耗
对乙酰氨基酚（kg）
羧甲基淀粉钠（kg）
可压性淀粉（kg）
吐温80（kg）
硬脂酸镁（kg）
10％淀粉浆（kg）
2330
93.2
279.6
2219
46.7
158.5
4.66
0.1862
0.5592
4.438
0.0934
0.317
2.59
0.104
0.31
2.466
0.0518
0.176
0.00517
0.000206
0.00062
0.00493
0.0001
0.00035
每班次都应严格按照该班次所需达到的产量生产，以保证后一班次的工作能够顺利进行。
4.6包装材料的消耗[9]
单剂量包装主要分为泡罩式（亦称水泡眼）包装和窄条式包装两种形式，均将片剂单个包装，使每个药片均处于密封状态，提高对产品的保护作用，也可杜绝交叉污染。
本次设计采用泡罩式包装。
泡罩式包装的底层材料（背衬材料）为无毒铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜，形成水泡眼的材料为硬质PVC经红外加热器后在成形滚筒上形成水泡眼，片剂进入水泡眼后，即可热封成泡罩式的包装。
包装规格为12片板，2板小盒，1000盒箱
4.6.1铝塑包装用量
铝塑包装涉及到的包装材料包括：
铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜、PVC塑料硬片。
冲裁后药板尺寸为55mm×
76mm。
铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜及PVC塑料硬片年用量：
5000000012*55*7699%106=17593.75m2
年损耗量：
5000000012*55*7699%*1%106=175.9m2
4.6.2中包装及外包装用量
a）中包装为小纸盒，则：
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