肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌60例临床疗效分析概要.docx
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肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌60例临床疗效分析概要
肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌60例临床疗效分析
专业：
中西医结合临床
研究生：
郝明志
导师：
孙伟芬副教授
摘要
目的探讨肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌的疗效并分析影响预后的相关因素。
方法2002年10月至2003年10月就诊的60例原发性肝癌患者,临床诊断全部符合1990年中国抗癌协会主编《中国常见恶性肿瘤的诊治规范·原发性肝癌》的标准。
其中男42例，女18例；年龄26―81岁，平均年龄52岁；AFP阳性45例，Child-Pugh分期为A期者15例,B期者33例,C期者12例;有肝硬化者42例;伴门脉癌栓者11例;影像学诊断为节结型肝癌12例，巨块型肝癌38例，弥漫型肝癌10例。
所有病例随访超过6个月。
12例作经皮锁骨下动脉穿刺药盒系统（PCS）植入术,15例行节段性栓塞化疗（S-TOCE）,其余33例行常规肝动脉栓塞化疗（TOCE）;4例行经皮肝穿刺胆管引流术（PTCD）,术后1周行肝动脉栓塞化疗;6例巨块型肝癌经2次栓塞化疗后补充经皮肝穿刺无水酒精注射术（PEI）。
25例介入治疗间歇期给予中药生脉注射液60ml静脉滴注qd×15天,干扰素300万U皮下注射qod×30天,其余病例单用干扰素300万U皮下注射qod×30天。
结果介入治疗2次后12例肿瘤病灶缩小75%以上，20例肿块缩小≥50%，15例肿块缩小≥25%但<50%，7例肿块缩小<25%，6例肿块增大。
总有效率78.3%。
临床分期、是否肝硬化、肿瘤分型对疗效影响较大（P＜0.05）。
结论肝动脉栓塞化疗是一种可靠、有效的治疗原发性肝癌的手段。
患者的临床分期、肿瘤分型以及是否行节段性栓塞化疗对预后影响较大。
主题词：
肝肿瘤/病理学
肝动脉/药物作用
化学栓塞，治疗性/方法
预后
RetrospectiveStudy:
InfluenceofTranscatheterHepaticArterialChemoembolizationon60PatientsWithPrimaryHepatocellularCarcinoma
Major:
IntegratedTraditionalandWesternMedicine
Postgraduate:
Haomingzhi
Tutor:
Prof.Sunweifen
[Abstract]
Objective
Toevaluatetherapeuticefficacyofprimaryhepatocellularcarcinomatreatedwithtranscatheteroilychemoembolizationandanalysecorrelatedelementswhicheffectprognosis.
Methods
BetweenOctober2002andNovember2003,sixtypatientswithclinicalprovenprimaryHCCtreatedwithTACE（Child-PughclassificationA15casesorB33casesorC12cases,42patientswithlivercirrhosis,11caseswithportalveinthrombosis,andinwhich38largeHCCor12nodulartypeHCCor10permeatedtypeHCC）wereincludedinthisstudy.Wecomparedthesurvival,tumourvolumereductionratio,varietyofserumlevelofalpha-fetoprotein.Andtoassessthatifclinicalstage、tumourtype、portalveinthrombosis、sexorlivercirrhosisaffecttherapeuticefficacy.
Results
12instances`tumourvolumereduction>75%，20Instances`tumourvolumereduction>50%，15Instances`tumourvolumereduction>25%Yet<50%，7instances`reduction<25%，6instances`isbroadend.Sexorportalveinthrombosisdidnotaffecttherapeuticefficacy（P＞0.05）butclinicalstage、tumourtype、orlivercirrhosishadeffects（P＜0.05.Fortyonecases’serumlevelofalpha-fetoproteinbecamelower,whichtumourvolumebecamesmall,too.
Conclusion
interventionaltreatmentisavalidmeasureonprimaryhepatocellularcarcinoma,clinicalstages﹑tumourmouldandwithsegmental-transcatheteroilychemoembolizationornotareimportantprognosicfactors.
MeSHTerm：
liverneoplasms/pathology
hepaticartery/drugeff
chemoembolization,therapeutic/methods
prognosis
肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌60例临床疗效分析
自廿世纪70年代肝动脉灌注（TAI）抗癌药物治疗肝癌以来，肝癌介人治疗进展很快，特别是肝动脉栓塞化疗（TOCE/TACE）已日益广泛用于肝癌的治疗,并取得了较好的临床效果。
随着医学影像学的发展，小肝癌相继被发现，使外科手术变得相对容易和安全，但术后短期内肝内复发仍是十分严重的问题,Sasaki,Belghiti和Masahiro等报道其手术后五年复发率分别高达47%,60%和56.6%[1][2][3][4]。
而目前提倡的节段性栓塞化疗（S-TOCE）进一步提高了肝动脉栓塞化疗的疗效，有人甚至提出节段性栓塞化疗联合经皮肝穿刺无水酒精注射术（PEI）治疗小肝癌可以取代外科手术。
目前肝动脉栓塞化疗（TOCE）作为中晚期肝癌非手术治疗的首选方案已获得学术界公认。
笔者从2002年开始为100余例原发性肝癌患者行200余例次介入治疗，此就资料完全且随访超过6个月的60例病例总结如下：
1病例资料和方法
1.1病例资料
60例患者均根据临床检查、血清AFP、B超、CT或选择性肝动脉造影作出临床诊断，全部符合1990年中国抗癌协会主编《中国常见恶性肿瘤的诊治规范·原发性肝癌》的标准。
其中男42例，女18例；年龄26―81岁，平均年龄52岁；AFP阳性45例，其中AFP>3000ug/L者25例，AFP阴性病例15例中行肝穿刺活检者6例，3例为胆管细胞癌，2例为肝细胞癌，1例为混合性肝癌，其余根据典型影像学诊断;Child-Pugh分期为A期者15例,B期者33例,C期者12例;有肝硬化者42例;伴门脉癌栓者11例;影像学诊断为节结型肝癌12例，巨块型肝癌38例，弥漫型肝癌10例。
所有病例随访超过6个月。
1.2介入治疗方法：
10例弥漫型肝癌和2例巨块型肝癌无法将导管置于肿瘤供血动脉者作经皮锁骨下动脉穿刺药盒系统（PCS）植入术,除首次行小剂量碘油的栓塞化疗,以后均经锁骨下动脉药盒系统行肝动脉灌注化疗（HAI）;另外48例中有15例行节段性栓塞化疗（S-TOCE）,其余33例因经济或血管变异无法超选择插管而行常规肝动脉栓塞化疗（TOCE）;4例肝门区巨块型肝癌伴阻塞性黄疸者行经皮肝穿刺胆管引流术（PTCD）,术后1周行肝动脉栓塞化疗;6例巨块型肝癌经2次栓塞化疗,CT复查发现仍有活癌灶而补充经皮肝穿刺无水酒精注射术（PEI）。
25例介入治疗间歇期给予中药生脉注射液60ml静脉滴注qd×15天,干扰素300万U皮下注射qod×30天,其余病例单用干扰素300万U皮下注射qod×30天。
1.3肝动脉栓塞化疗操作程序：
采用Seldinger穿刺法,经股动脉穿刺插管,导管置于肝总动脉行肝动脉造影术,图象采集应包括动脉期,实质期,静脉期。
若发现肿瘤染色与CT不符且肝脏某区域血管稀少或缺如，需探查其他血管以寻找异位起源的肝动脉。
在仔细分析造影片后，明确肿瘤的大小、数目及供血情况后，将导管超选择插至肝固有动脉或肝左、右动脉支，注入碘油与化疗药的混悬乳剂，即为常规肝动脉栓塞化疗术（TOCE），若在此基础上将导管进一步超选择插至肝内段动脉水平再行栓塞化疗即为节段性栓塞化疗术（S-TOCE），若单纯灌注化疗药即为肝动脉灌注化疗术（HAI）。
栓塞化疗用药为超液态碘化油5-20ml﹑阿霉素50mg﹑丝列霉素10mg﹑卡铂300mg,碘油用量根据肿瘤大小而定，在推注中碘油出现返流则停止注射。
如有肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘，可先用明胶海绵或不锈钢圈堵塞瘘口，然后再行栓塞化疗。
栓塞完成后再行肝动脉造影了解肝动脉栓塞情况，满意后拔管，伤口压迫10-15分钟，然后加压包扎，术侧肢体制动8-12小时，观察生命体征，穿刺点有无出血，双下肢足背动脉搏动情况。
栓塞过程应始终在DSA支持的电视监视下进行，以防误栓其他脏器。
当患者出现腹痛时，可推注少量利多卡因，一次不超过100mg，同时用肝素盐水缓慢冲洗导管。
少数患者出现血压下降，胸闷，大汗淋漓，立即给予阿托品0.5-1.0mg动脉推注，然后静脉维持多巴胺，直至血压恢复正常。
12例经锁骨下动脉药盒系统行肝动脉灌注化疗的病例，首次栓塞化疗同上，1月后复诊改为HAI，4例用药为健泽1.6动脉泵内滴注D1，D8；5-FU0.5动脉泵内滴注D1-D5，DDP40mg动脉泵内滴注D1-D3。
8例用药为ADM50mg动脉泵内滴注D1，5-FU0.5动脉泵内滴注D1-D5，DDP40mg动脉泵内滴注D1-D3。
1.4疗效判定指标
⑴临床治愈肿瘤病灶消失或缩小75%以上,瘤灶内碘油沉积密实,MRI显示肿瘤完全坏死,DSA无肿瘤血管和肿瘤染色。
AFP正常。
患者生存5年以上。
⑵明显好转肿块缩小≥50%，瘤灶内碘油沉积密实，充填面积≥肿块面积的80%。
MRI显示肿瘤大部分坏死，仅在肿瘤周缘有少许肿瘤血管和肿瘤染色。
AFP下降到术前的70%以下。
患者生存1年以上。
⑶好转肿块缩小≥25%但<50%，瘤灶内碘油非均匀性沉积，充填面积≤肿块面积的50%。
MRI显示肿瘤部分存活，部分坏死，坏死区域占30%-50%。
AFP下降到术前的50%以下。
患者生存6个月以上。
⑷暂时稳定肿块缩小<25%，瘤灶内碘油稀疏，充填面积≤肿块面积的30%。
MRI显示肿瘤大部分存活，仅小部分坏死，坏死区域≥10%但<30%。
AFP未下降或仅下降到术前的30%以下。
⑸进展或恶化肿块增大，瘤灶内无碘油沉积或成散在斑点状，充填面积≤肿块面积的10%。
MRI显示肿瘤组织大部分存活，肿瘤血管明显增多，可见新的肿瘤病灶，AFP升高[5]。
符合⑴⑵⑶条为有效，符合⑷⑸为无效。
2结果
2.1两次介入治疗后瘤灶最大截面积的变化情况
除6例经两次介入治疗后肿块增大者外，其余患者临床症状均有不同程度的改善。
12例肿瘤病灶缩小75%以上,CT显示瘤灶内碘油沉积密实,肿瘤完全坏死,DSA无肿瘤血管和肿瘤染色。
其中2例肿块消失,2例肿块消失的患者中，有1例为肝右叶巨块型肝癌，大小6×7cm,AFP1500ug/L,经一次栓塞化疗后2周,患者出现发热,CT复查发现碘油沉积处并发脓疡,经皮穿刺抽吸引流后好转,复查AFP阴性,1月后因右上腹疼痛复诊,CT发现介入术后并发胆汁瘤,经皮穿刺抽吸引流后注射无水酒精而好转,随访半年,未出现新的瘤灶且AFP持续阴性；其中10例行节段性栓塞化疗术。
20例肿块缩小≥50%，CT显示瘤灶内碘油沉积密实，充填面积≥肿块面积的80%。
DSA显示仅在肿瘤周缘有少许肿瘤血管和肿瘤染色。
15例肿块缩小≥25%但<50%，CT显示瘤灶内碘油非均匀性沉积，充填面积≤肿块面积的50%。
7例肿块缩小<25%，CT显示瘤灶内碘油稀疏，充填面积≤肿块面积的30%。
6例肿块增大，瘤灶内无碘油沉积或成散在斑点状，充填面积≤肿块面积的10%。
2.2AFP变化情况
45例AFP阳性者有4例不降反升，其余均有下降，有8例降为正常。
41例AFP下降者，其瘤灶均缩小；4例AFP上升者有2例瘤灶缩小。
2.3生存情况
2例死于术后10天内，临床判定死于肝功能衰竭，11例死于术后6个月内，其余47例随访6个月均存活。
2.4性别、临床分期、临床分型、是否肝硬化、是否伴门脉癌栓等对疗效影响的卡方检验结果
本组中性别、门脉癌栓与临床疗效关系不大而临床分期、临床分型、是否肝硬化与临床疗效关系较大。
2.4.1性别对临床疗效的影响的X2检验结果
有效
无效
合计
有效率%
男
32
10
42
76.2
女
15
3
18
81.1
合计
47
13
60
78.3
X2检验P=0.736>0.05说明性别对临床疗效无明显影响
2.4.2是否伴门脉癌栓对临床疗效影响的卡方检验结果
有效
无效
合计
有效率%
伴门脉癌栓
7
4
11
63.6
无门脉癌栓
40
9
49
81.6
合计
47
13
60
78.3
X2检验P值P=0.190>0.05说明本组中否伴门脉癌栓对短期临床疗效明显影响
2.4.3是否伴肝硬化对临床疗效影响的卡方检验结果
有效
无效
合计
有效率%
有肝硬化
30
12
42
71.4
无肝硬化
17
1
18
94.4
合计
47
13
60
78.3
X2检验P值P=0.047<0.05说明本组中否伴肝硬化对短期临床疗效有明显影响
2.4.4Child-Pugh临床分期对临床疗效影响的卡方检验结果
有效
无效
合计
有效率%
A期
10
1
11
90.9
B期
32
5
37
86.5
C期
5
7
12
41.6
合计
47
13
60
78.3
X2检验P值P=0.003<0.05说明本组中Child-Pugh分期对短期临床疗有明显影
2.4.5原发性肝癌临床分型对临床疗效影响的卡方检验结果
有效
无效
合计
有效率%
结节型
12
0
12
100.0
巨块型
32
6
38
84.2
弥漫型
3
7
10
30.0
合计
47
13
60
78.3
X2检验P值P=0.00<0.05说明本组中原发性肝癌临床分型对临床疗效有明显影响
2.4.6是否加用生脉对临床疗效的影响
有效
无效
合计
有效率%
加用生脉
１９
６
２５
７６.０
未用生脉
２８
７
３５
８０.０
合计
47
13
60
78.3
X2检验P=0.711>0.05说明是否加用生脉对临床疗效无明显影响
3．讨论
3.1肝动脉栓塞化疗的理论基础
正常肝脏的血供20%-25%来自肝动脉，75%-80%来自门静脉，而肝脏肿瘤则主要以肝动脉供血，门静脉供血较少，对于有包膜的肝癌则完全由肝动脉供血。
亦即大多数肝癌为双重血供，肿瘤的中心部分由肝动脉供血，而肿瘤与肝实质交界的部分（即肿瘤的周边）由门脉供血。
因而肝动脉栓塞后（TAE），肿瘤中央部血供已被阻断，肿瘤大部分坏死。
将抗癌药与碘油混合栓塞可降低血中抗癌药的峰值，减轻全身毒副作用，增加肿瘤组织内的药物浓度和延长半衰期，起到栓塞与化疗的双重作用。
且肝脏功能代偿良好，肝动脉栓塞后一般不会导致明显的肝功能损害[6][7]。
节段性栓塞化疗的理论基础是肝内动脉与门脉存在吻合支如胆管周围动脉丛、肝窦水平功能性的动脉—门脉吻合以及门静滋养动脉，正常情况下这些吻合不开放,当肝动脉或门静脉压力增高时则开放.节段性栓塞化疗时经肝动脉注入大量碘油可使之溢入门脉，达到动脉和门静脉双重栓塞的效果。
该方法对于有门脉供血的早期和分化较好的肝癌以及进展期的肝癌的边缘部位的治疗有重要作用[8]。
本组中54例肝动脉造影见肿瘤染色，其余6例乏血供均为结节型，经进一步选择性肝动脉造影而见肿瘤染色，均与上述理论吻合。
3.2栓塞剂和抗癌药物的选用
用于介人性治疗肝癌的抗癌药主要有5一FU、丝裂霉素（MMC）、阿霉素（ADM）或表阿霉素（E-ADM）和顺铂（DDP）或卡铂（CBP）等，近来亦有用健泽、羟基喜树碱等。
由于患者的情况不同，病灶的性质各异，抗癌药的用量尚无统一标准，加之具体治疗方法的不同，对每一种抗癌药或几种联合用药之间的疗效也缺乏统计学评价。
目前多采用联合用药，以“二联”、“三联”用药多见，亦有单用一种抗癌药者。
一般认为联合用药疗效优于单独用药。
栓塞剂有碘油、PVA颗粒、不锈钢圈、中药白芨糊、含药微球、放射微粒如Y-玻璃微球、131I等。
目前使用较多的是碘油加抗癌药制成的混悬乳剂，它既有末梢动脉栓塞的作用，又可作为抗癌药物的载体。
碘油在正常肝组织内能被淋巴管和kuppffee氏细胞很快清除，而瘤体组织内无淋巴管和kuppffee氏细胞，因而能选择性滞留于瘤体组织内很长时间，大大增加瘤体组织内抗癌药物浓度，从而提高疗效。
并利用碘油选择性滞留于瘤体组织这一特性，便于术后随访，评估预后、因为碘油的沉积情况与预后呈正相关。
在碘油的使用剂量上，应根据肝功能情况、病灶内碘油充填情况、靶血管情况灵活掌握，尽量采用节段性栓塞化疗的完全充填法。
3.3肝动脉栓塞化疗的禁忌症
无绝对禁忌，但对于全身状况衰竭，严重肝功能障碍，严重黄疸，大量腹水及白细胞<3.0×109/L者应禁用。
有人认为肿瘤占据率≥70%，有门脉癌栓，Child-Paugh分期为C期，介入治疗预后较差，但由于技术进步，对肿瘤占据率≥70%者采用少量碘油分次栓塞；以往认为门脉主干癌栓为肝动脉栓塞化疗禁忌症，但多数学者发现门脉癌栓亦部分由肝动脉供血，CT图象上TACE后碘油在门脉癌栓处呈斑片状沉积,Raoul等用生物分布研究证明131I碘油沉积在癌栓内可对癌栓起治疗作用[9],因此只要无门脉主干完全阻塞就可行肝动脉栓塞化疗，王建华主张有门脉主干癌栓行肝动脉栓塞化疗后3周，再补充放疗或门脉灌注化疗。
本组中伴门脉癌栓11例经介入治疗后，有7例肿块及癌栓均缩小，有效率63.6%，说明门脉癌栓不是介入治疗的禁忌症。
3.4肝动脉栓塞化疗的适应症
⑴肝肿瘤切除术前应用,可使肿瘤缩小,有利于切除,同时能明确病灶数目,控制转移。
⑵不能手术切除的中晚期肝癌,,无肝肾功能完全障碍,无门脉主干完全阻塞,肿瘤占据率≤70%。
⑶小肝癌⑷外科手术失败或切除术后复发者。
⑸肝癌切除术后预防性化疗栓塞。
⑹转移性肝癌等。
以前认为，介人疗法适用于不能手术的中、晚期肝癌，是否术前应用争论较大。
现在由于介入手段的多样化及介入综合治疗概念的提出，尤其是节段性栓塞化疗的发展，认为介入疗法适用于各期肝癌（包括小肝癌）。
另外值得一提的是本法也适用于控制肝癌破裂出血，减轻肝癌引起的疼痛[10][11]。
3.5肝癌异位动脉供血与介入治疗的关系
由于肝动脉起源变异和肝癌非肝动脉分支的寄生供血以及肝癌切除术后或多次肝动脉栓塞后，肝癌原有供血动脉消失导致的侧枝循环的重建，使得肝癌的异位动脉供血变得极其复杂，插管难度大。
肝癌的异位动脉供血有肝内型和肝外型。
前者主要有肝叶内和肝叶间侧枝供血，后者表现复杂，又称迷走肝动脉，可起源于膈下动脉、腹腔干动脉系统、肠系膜上动脉系统、右肾动脉、肾上腺动脉甚至肋间动脉。
因此，临床上发现局部肝脏动脉缺乏、稀少或肿瘤内碘油沉积呈偏向性，应考虑肝癌异位动脉供血的可能，根据就近优先的原理，探查其他血管。
本组中发现10例患者出现肝动脉起源变异,2例患者出现肝癌非肝动脉分支的寄生供血。
3.6肝动脉栓塞化疗对肝癌患者预后的影响
⑴长期以来人们一直认为肝癌TACE会导致或加重病人肝硬化，通常一次TACE不会引起肝硬化，多次（一般大于3次）TACE常常会引起肝硬化。
但最近的研究表明反复多次的小剂量化疗药物灌注和碘油栓塞的TACE术后，病人的肝硬化程度并没有明显的增加[12]。
⑵肝动脉栓塞化疗对肝癌患者肝功能的影响对于TACE治疗的原发性肝癌病人常常会出现一过性肝功能损害,虽经保肝治疗可以恢复,但仍有部分会出现肝肾综合症和肝昏迷,肝功能变化的过程一般如下:
TACE后1-3天,ALT升到术前的2-10倍,变化呈阶梯样进展,第7-10天为高峰,以后逐步恢复,3周后大致恢复到术前水平[13]，临床上介入治疗后配合保肝治疗会明显缩短这一过程。
Caturelli的研究指出,伴肝硬化的肝肿瘤病人,远期效果不会加重病人的肝功能不良程度[12]。
⑶李彦豪等认为TACE抑制免疫功能与化疗药的剂量有关。
而徐卫平,陈金霞,张友才等研究表明TACE术后,患者免疫功能明显升高,考虑因TACE减轻了肿瘤负荷,一定程度上解除了肿瘤对机体免疫功能的抑制[14]。
马列婷,王亚文,李影等,通过对38例原发性肝癌患者单纯栓塞化疗前1周与其后3周T细胞亚群的测定并与30例对照组比较,发现术后CD3,CD4,CD4/CD8明显升高,CD8明显降低[15]。
⑷较多文献报道年龄、性别、血清AFP水平、肿瘤部位等对预后影响较小而门脉癌栓、临床分期、治疗方法、包膜是重要的预后影响因素[16][17][18][19]。
本研究中是否伴肝硬化、临床分期、临床分型对疗效影响明显，而性别、门脉癌栓对疗效影响不明显。
其中门脉癌栓对疗效影响不明显可能与观察随访时间较短有关。
12例肿瘤病灶缩小75%以上者中有11例行节段性栓塞化疗，说明节段性栓塞化疗效果肯定，是重要的预后影响因素。
3.7肝动脉栓塞化疗的并发症及处理
常见上腹痛、发热、纳差为肿瘤坏死引起的栓塞后综合症，术后可对症止痛、退热、保肝、抗感染并给予中药及免疫治疗；其它较少见的有动静脉瘘、肝破裂、异位栓塞、导管折断、胆汁瘤等，可通过仔细操作避免。
如出现可对症处理，动静脉瘘可通过导管介入填塞瘘口；肝破裂先介入止血，必要时请外科协助；异位栓塞可术后应用抗凝剂，血管活性剂；胆汁瘤可介入引流后注射硬化剂治疗；导管折断可通过介入手段钳出断端或将其引入髂内动脉或请外科手术取出。
3.8肝动脉栓塞化疗的缺点及解决的办法
⑴抑制机体免疫功能⑵对乏血供或胆管源性肿瘤疗效差⑶多次介入后会促进肝硬化⑷介入后对血管内皮细胞的损害引起肝动脉狭窄甚至闭塞，因而再介入疗效差⑸损害肝功能。
针对以上问题有人提出了介入综合治疗的概念，肝动脉栓塞化疗与微波治疗、射频治疗、无水酒精注射治疗、放射治疗等多种介入治疗手段相结合，解决肝动脉栓塞化疗对乏血供或胆管源性肿瘤等疗效差的缺点，并能巩固肝动脉栓塞化疗的疗效；介入治疗与免疫治疗、中药治疗，生物导向治疗相结合，介入间歇期给予免疫和中
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