第一章 绪 论ch修 2Word格式.docx
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尸检表明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害所致）（酏剂：
由药物、甜料和芳香性物质配制而成的水醇溶液。
乙醇含量一般在25％以下。
供口服。
常用作矫味剂。
例如芳香酏）。
40年代初，英威尔士应用甘汞来驱虫、导泻,引起中毒和肢端疼痛病，儿童死亡585人。
国外用汞和汞化合物作为药物已经有1000多年的历史，阿拉伯国家应用含汞的软膏治疗慢性皮肤病、麻风等。
哥伦布远航归来后，欧洲流行梅毒，汞剂成为治疗梅毒的唯一有效药物。
在英联邦，婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾经广泛用甘汞（氯化亚汞）作为婴儿的轻泻剂和驱虫剂。
1890年以后，首先在英国，然后在其他国家不断发现一些儿童发生肢端疼痛，同时还有口腔发炎、牙龈肿胀、流涎、脱发、牙齿脱落的临床症状和体征。
经过长期的流行病学调查，证明许多病人是由于使用含汞药物所致。
1939～1948年间仅在英格兰和威尔士地区，死于含汞药物中毒的儿童就有585人，其中多数是在3岁以下）
50年代末至60年代初西德ChemieGruenenthal公司研制出一种镇静药沙利度胺（thalidomide）作为控制妊娠早期反应的治疗药物，造成短肢畸形（phocomelia）在欧洲的流行，社会为之震惊。
附:
反应停”是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。
厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。
对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。
“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。
引发了人类的一场灾难。
（见图）
但是在这场灾难中，美国无疑是很幸运的。
因为它在进入美国时，遇到了一位尽责的FDA女官员，弗兰西斯•凯尔西。
当时，美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。
当时刚到FDA任职的弗兰西斯•凯尔西负责审批该项申请。
她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？
有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？
凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。
她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。
梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。
但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。
正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉•麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。
在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状———海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。
这些产妇都曾经服用过“反应停”。
实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。
从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。
经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿受害者的损失，被迫倒闭。
梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响。
人们后来才知道，大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。
“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期，梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。
于是，凯尔西则成了美国的英雄。
为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。
FDA声望大振。
美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。
就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效。
经过34年的慎重研究之后，1998年，FDA批准“反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。
“反应停”还被发现有可能用于治疗多种癌症。
现在“反应停”已卷土重来，90％被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约两亿美元。
活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。
这些药害事件的发生，促使各国加强了药品安全性的监督，动物毒理实验的数量及质量都得到了提高。
但是
②临床前安全性有效性评价存在的局限性
●药物的动物毒性研究信息与临床用药不良反应相关率较低（不及25%）。
已知若干药物的严重毒性反应，末能从动物实验研究中获得有价值的预报。
—普拉洛尔（心得宁）致眼粘膜腹膜综合症；
—口服避孕药致深部静脉栓塞症；
—氯碘喹啉致急性脊髓-视神经病变；
—氯霉素、保泰松致再生障碍性贫血；
—非那西丁（止痛药）引起的肾损伤；
—拟交感药喷雾剂引起的哮喘病人的猝死；
—已烯雌酚引起的子代少女阴道癌；
—氟烷致黄疸；
—麦角酰胺致腹膜后纤维变性等等。
在此,“反应停”事件也是一个惨痛的教训，反应停在大鼠身上的动物试验结果表明它对大鼠没有致畸胎作用,不会使大鼠产生的海豹样畸形儿。
但它却造成了全世界46个国家和地区包括日本和我国台湾12000余例海豹样畸形儿的产生。
原因是大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。
●药品临床前毒理学研究局限性的原因：
—人与实验动物对药物的反应性存在种属差异：
包括在药效学反应上存在“量”或“质”的差异、在药代动力学中存在药物代谢途径和消除速率的差异；
—动物的实验病理模型与人的自然疾病间存在差异；
这些都会造成人与实验动物对药物药效及毒性反应的差异。
另外，
—人类对药物作用包括毒性作用的主觉反应，在动物实验中难以观察或无法预测；
—毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经小样本实验得以发现；
—人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。
应该说，用动物实验的结果来评价药物有一定的意义，但价值有限，远不能满足评价药物安全及有效性的需要。
因此自上世纪70年代以来，医药界对人用药物上市前与上市后一段时间内必须加强临床药理研究的认识有了进一步的提高，WHO及各国卫生部门先后都将新药临床药理研究作为新药审评的重要内容，并制定了一系列的药物临床评价原则。
新药临床药理评价已被明确规定为新药上市申报的必需内容，在这种药政管理的实际需要的推动下，临床药理迅速发展起来。
⑵药品研制部门开而发新药的需要：
临床药理研究对发现新药特点和开发更有价值的新品种具有重要的批导意义。
（例喹诺酮类中血药浓度高、组织穿透力强、半衰期长毒副作小新品种的发现）
⑶临床医生提高医疗水平的需要：
在长期的医疗实践中，越来越多的医生意识到合理使用药物是提高治疗水平的关键，而要做到合理选择和使用药物，使药物充分发挥有效的治疗作用，避免或减少不良反应，取决于对药物作用特点和在体内作用规律的认识。
按常规处方，凭经验用药虽然也可以解决一般病人的治疗，但病情千变万化，药品品种越来越多，在危重复杂病例前，常规的处理往往不能奏效，越来越多的医生希望看到详细的临床药理研究资料，以对药物的作用特点有更全面的了解而提出更为有效的治疗方案。
⑷受益于邻近学科所取得的进展：
①例如电子计算机的发展与应用以及体内药物浓度检测技术的发展，使临床药代动力学在研究更加深入。
②生物统计学的进展和无创性人体器官功能检测技术的发展，使临床试验的设计不断改进，能更好地排除主客观偏因，得到更准确的药物临床评价结果。
三、临床药理学的发展概况
1.国外临床药理学的发展概况
20世纪30年代，提出临床药理学概念
—1947年，美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士
—1954年，JohnHopkins大学建立第一个临床药理室
—1972年，瑞典卡罗林斯卡（Karolinska）医学院附属霍定（Huddings）医院建立的临床药理室接纳各国学者进修
—1967年，意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会;
—1971年，美国也正式成立了临床药理学会;
—国际药理联合会（IUPHAR）为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组;
—1980年，在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议;
—1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议;
—以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议
2.我国临床药理学专业的建立和发展
—1961年（上海）：
“寻找新药的理论基础和临床实践”专题讨论会→呼吁成立临床药理学科。
—1979年（北京）：
第一届临床药理专题讨论会
—1980年卫生部在北京医学院和同济医学院分别成立临床药理研究所.
—1984年卫生部相继建立临床药理培训中心.
—1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织机构.（1996年在卫生部临床药理基地的基础上，组建了江西医学院临床药理研究所）
—1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。
—出版著作：
《临床药理学》（上、下册，徐叔云等主编）
《临床药理学》（李家泰主编）
《临床药理学》（徐叔云主编）
—1985年经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。
—自1979年以来，先后举行了9次全国性的临床药理学术研讨会。
—卫生部1983年以来先后三批在全国研究力量强、人员素质高、技术设备好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。
（1986年，江西医学院卫生部临床药理基地成立，并开展了多项消化系统药物的临床研究工作，1999年被国家食品药品监督管理局批准为国家药品临床研究基地。
）。
—国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等学科的专业人员参加临床药理研究，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。
—国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库（熊玉卿，药品审评专家）。
—2005年本所作Ⅰ期临床试验专业和南大一、二附院圆满地通过了国家食品药品监督管理局和卫生部对本研究所及南昌大学第一、二附属医院国家药物临床研究机构的现场资格认定检查。
2006年再次被国家食品药品监督管理局和卫生部批准为拥有近二十个专业的国家药物临床研究机构。
四临床药理学的职能或任务
临床药理学研究的内容涉及到药效学、药动学、毒理学、临床试验、药物相互作用等等很多方面，其学科任务主要包括以下几个方面。
包括药物的评价（新药的临床研究，老药的再评价）、药物不良反应监察与治疗药物浓度监测、药物相互作用、教学与培训、开展临床药理服务等。
㈠药物的评价（通过临床研究评价药物的疗效和安全性），包括：
新药临床研究
老药临床评价
药物在临床应用过程中指征扩大与调整
1.新药的临床研究与评价（Newdrugresearchandevalution）（首要任务）
新药临床研究的主要内容就是新药的临床试验,中华人民共和国〈〈药品注册管理办法〉〉（2007.7.10）第三十一条规定:
申请新药注册，应当进行临床试验。
并将临床试验分为I、II、III、IV期。
⑴分期
—I期临床试验：
初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药
的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
—II期临床试验：
治疗作用初步评价阶段。
其目的是初步评价药物对目标适应症
患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
—III期临床试验：
治疗作用确证阶段。
其目的是进一步验证药物对目标适应症
患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验（多中心）。
—IV期临床试验：
新药上市后应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群（小儿、孕哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全患者）中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
—生物等效性试验：
是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数（三个）为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
⑵进行新药的临床试验的要求：
—药物临床试验批件（必须获国家食品药品监督管理局批准）；
—药物临床试验机构（药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构，并从中选择临床研究负责单位和承担单位）
—合格的临床试验用药物（在符合GMP《药品生产质量管理规范》的车间制备，检验合格，申请人对临床试验用药物的质量负责）
—药物临床试验必须符合中国GCP的要求。
（2003年9月1日，药物临床试验质量管理规范，goodclinicalpractice）
—药物临床试验必须遵循赫尔辛基宣言的伦理原则。
⑶临床试验方法学
①.临床试验中影响试验结果的因素：
●疾病本身的变异性
●同时患有其他疾病或应用其他药物；
●病人和研究者的偏因，即主观性。
因此，临床试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则
②.“重复、随机、对照”基本原则
A.对照
设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。
对结论起着关键作用（阳性对照、阴性对照）。
对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。
常用的对照试验设计主要有：
随机平行对照试验：
将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。
优点：
方法简单易行；
缺点：
所需病例较多；
较适用于一个疗程即可治愈的疾病；
条件均一性差；
由于所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大。
交叉对照试验：
同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。
在交叉试验中，当被比较的药物多于二种时，可采用拉丁方设计。
近年来，为克服投药前后顺序的差异，有人采用优化拉丁方设计。
优点是：
易于实施；
可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡。
适用于：
受试药的药效是短期的；
延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；
所设计的交叉试验不至因先后二次或多次疗程而过量。
注意：
避免前一药物的效应带给下一个药物所带来的偏因。
为此，进行交叉对照试验时，二次试验之间的间隙期要设计合理。
序贯对照试验：
将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。
只要两药的疗效差别存在，试验中即可在例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验，反之若两药差别不显著尚可继续增加例数进行试验；
可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验，从伦理学角度考虑，更切合实用。
在实行双盲试验时保密性差；
当比较两药疗效差别时，这种差别较大者对本法较适用；
一般讲这种方法设计较前两法复杂而且设计的计划需要较大的弹性。
B.随机
目的：
将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。
随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要。
常用随机方法：
单纯随机抽样：
最简便的随机法是掷币法或投骰子法。
随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。
其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。
均衡随机：
又称分层随机。
其原理是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。
而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。
分层分段均衡随机
主要特点：
可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。
具体方法：
先将可能影响试验的一些主要因素（如病情、病程、年龄、性别等）进行均衡处理，其他次要因素（如体重、体质、职业等）仅作记录，不作为分组依据。
然后依照病人就诊（入院）顺序依次按均衡的层次交替进行分组。
优点较多：
每区中A、B两组人数基本相等，最多相差l例；
A、B两组总人数基本相等，最多相差2例；
各组中病情轻重，病程长短的构成比例基本相同；
患者被分入何组是随机的；
病人入院是陆续的，符合临床实际情况；
两组病人是与时序并行的，减少了时间因素的干扰，增加了可比性；
病人入院后可立即得到有效的治疗。
C.盲法试验
分类：
双盲和单盲
双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响。
双盲试验要求被试药及对照药在剂型、外观以致色、香、味等方面尽量一致。
（双盲双模拟技术）
单盲法即仅对病人保密而不对医生保密，因而并不能排除医生的主观偏因，不能真正达到盲法的目的。
临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。
D.安慰剂
定义：
它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。
临床试验中之所以需要安慰剂作阴性对照，主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。
其主要作用有：
●排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰。
●排除治疗过程中疾病自身变化因素。
●作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲法条件下得到确切评价。
●在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法的灵敏度。
但是并非所有的随机对照试验必需用安慰剂。
一般安慰剂可用于以下场合：
①．在新药研究中可用于某些作用较弱或专用于治疗慢性疾病的药物的阴性对照药。
②．安慰剂可用于治疗轻度精神忧郁症，配合暗示，可获得疗效。
③．已证明有安慰剂效应的慢性疼痛病人，可作为间歇治疗期用药。
④．其他一些已证实不需用药的病人，如坚持要求用药可以给予安慰剂。
注意事项：
●不得用于危、重、急性病人。
●以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护。
●必须由经验丰富的临床医生和临床药理工作者指导试验。
参加试验工作人员应接受过临床药理学培训。
⑷临床试验的道德要求
在临床试验过程中，既要确保试验资料的科学性和可靠性，也必须对受试者的个人权益给予充分保障。
①《纽伦堡法典》：
国际上关于人体试验第一份正式文件是，它奠定了人体试验道德原则的基础。
②《赫尔辛基宣言》：
1964年在芬兰赫尔辛基召开的第十八届世界医学大会上“通过了指导医务卫生工作者从事包括以人作为受试者的生物医学研究方面的建议”，以后分别于1975年、1989年再次修订，成为指导人体试验的权威性纲领性的国际医德规范。
根据赫尔辛基宣言提出的人体试验道德原则，临床试验研究人员必须要做到以下几点：
●坚持符合医学目的的科学研究：
医学研究中的人体试验必须以改进疾病的诊断、治疗和预防，促进对疾病病因学和发病机制的了解，增进人类健康为目的。
●维护受试者的权益：
医学人体试验必须坚持以维护受试者利益为前提，严格遵守人体试验的道德规范。
●尊重受试者的人格和知情同意的权利：
受试者具有自己完整的人格尊严、人身自由和权利。
医学科研人员必须给予他们完全的尊重，包括他们自主的知情同意权利。
要使他们在充分知情的前提下，在没有压力的情况下自主的做出决定、自主的选择自己的行为。
⑸我国新药研制上市程序：
新药经过漫长的临床前研究到达临床研究，也即到了决定它能否成为药品的关键阶段，只有通过了这一阶段，才能真正确定其人用的有效性与安全性，才能决定其能否被药品监督管理部门批准上市。
新药→完成临床前各项研究后（如药效学、一般药理、动物药代动力学、动物毒理、动物特殊毒理、药学、化学、制剂质量等，遵循《药物非临床研究质量管理规范，即GLP》→申请临床，初审（省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门，形式审查）→（复审）国品药品监督管理局（《药物临床试验批件》）→药物临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）（遵循《药物临床试验质量管理规范》、即GCP，临床试验资料）→初审（所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门报送临床试验资料，形式审查）→国家食品药品监督管理局→《药品注册批件》，新药证书，药品批准文号（有的设立监测期）→Ⅳ期。
附：
新药监测期
国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。
（最长不得超过5年），时间长短一般根剧药物的类别，如化学药品（1类，未在国内外上市销售的药品）中1.1类，1.2类，1.3类的监测期为5年；
1.4类、1.5类为4年。
1.1类，通过合成或者半合成的方法制得原料药的制剂；
1.2类，天然物质中提取或者通过发酵提取的新有效单体的制剂；
1.3类，用拆分或者合成等方法制得的已知药物中光学异构体的制剂；
1.4类，由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；
1.5类，新的复方制剂；
监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。
药品生产企业应当考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。
新药进入监测期之日起，不再受理其他申请人的同品种注册申请。
2.市场药物的再评价（revaluationofmarketingdrugs）
是对已批准上市的药物在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用等方面是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价，为药品管理、研制及使用部门做出决策
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