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对于吸入制剂，除原料药粒度、晶型、密度外，其粉末表面特征、粉末形状、水分也与制剂疗效相关。
2.3.P.2.1.2辅料
简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。
详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.2（第？
1、辅料选择的总体原则是“相同相近”。
通过跟对照制剂溶出比较以及原辅料相容性考察结果，尽可能选择跟原研处方相同的辅料，或性能相近的辅料，包括辅料的规格（如型号/分子量及分布/级别等）相同或性能相近。
需注意评价所选辅料与原研处方辅料性能的一致性。
2、所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检查。
原辅料相容性实验可以参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》进行，但需要关注使用的有关物质等检查方法的专属性。
辅料和主药的比例可以采用1：
1或者10：
1（依据处方中主药/辅料的比例范围），在相对剧烈的热、湿等条件下放置一定时间（≥10天），通过对性状、降解产物、含量等考察，判定原辅料的相容性。
3、在保证制剂质量的前提下选择必要的和种类、用量尽可能少的辅料。
2.3.P.2.2制剂研究
3.2.P.2.2.1处方开发过程
处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1（第？
以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。
示例如下：
处方组成变化汇总
小试处方
中试处方
大生产处方
主要变化及原因
支持依据
过量投料：
过量投料的必要性和合理性依据。
评价：
不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成是否一致，针对变化所作的研究验证工作是否充分。
过量投料的合理性。
2.3.P.2.2.2制剂相关特性
简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。
提供自研产品同对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：
（1）口服固体制剂的溶出度：
样品批号、对照药品批号和生产厂；
溶出条件，取样点；
比较结果
（2）有关物质：
测定及计算方法；
1、对于申报处方与原研处方不一致的，或原研上市基础较不好，需提供详细的处方研究资料，进行全面评价。
对于申报处方与与原研产品处方一致，且原研上市基础较好，则可适当简化对处方研究内容的评价。
但需要注意的是，由于与被仿制品原料药、辅料的来源、规格、质量控制不能保证完全一致，生产设备等不能保证完全一致，即使对于进口本地化申报品种，仍需要进行与被仿制品进行较详细的对比和验证研究。
重点考察：
原料药和辅料质量（来源、规格等）对制剂质量的影响；
生产设备、关键过程控制对制剂质量的影响；
药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标是否保持一致。
2、处方设计评价注意结合前期对原料药和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点进行分析。
3、处方筛选和优化评价的重点是制剂基本性能评价、稳定性评价。
同时，制剂处方的合理性最终需要根据临床前和临床研究（生物等效性研究、药代动力学研究等）的结果进行判定。
对照制剂应尽可能选择原研产品。
制剂基本性能评价重点关注：
（1）研究设计可采用各种试验设计（比较法、正交设计、均匀设计等），注意评价设计是否科学，结果是否支持对关键辅料的种类和用量的选择。
（2）申请人选择的考察项目是否为影响质量和稳定性的关键项目，包括有关物质、含量以及根据剂型的特点需要重点考察的项目，如溶出度/释放度（口服固体制剂）；
分散均匀性（分散片）；
黏附力和剥离强度（巴布剂）；
药物/雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式（吸入制剂）；
黏度和稠度/锥入度（软膏剂）；
粒径、物理稳定性（乳剂型注射剂）；
粒径、包封率、杂质（包括主药相关的杂质以及脂质成份相关杂质过氧化物和溶血磷脂）、体外释放度（脂质体）等。
稳定性评价重点关注：
（1）研究设计是否合理。
通常可以采用两种以上制剂基本性能评价合格的处方进行，试验条件不必局限于影响因素试验的要求，可进行时间更长或条件更剧烈的的考察，目的是直到可以区分不同处方的差异。
（2）考察指标是否根据剂型的特点设定，项目是否全面。
除常规考察项目外，还需根据制剂特性设置考察项目，并关注基质的理化稳定性，如脂质体制剂进行的稳定性研究主要考察指标包括粒径、物理稳定性、溶血磷脂、甲氧基苯胺、杂质、包封率、含量等。
（3）对于临床需稀释后给药的制剂，注意评价进行的配伍性试验内容、结果是否支持拟选择的处方。
注意根据上述试验结果总体评价处方是否合理，处方优化结果是否确认了关键因素。
对于缓释制剂、脂质体等特殊制剂，需要结合临床前药代动力学研究结果，对处方的合理性进行评价；
同时，结合临床研究的结果判定是否需要进一步调整和优化处方。
4、对于处方中使用抑菌剂、防腐剂的，处方筛选和优化研究需进行抑菌剂抑菌效力的研究。
注意评价抑菌剂抑菌效力的研究结果，是否通过对处方抑菌剂浓度的优化筛选，确认“最低有效浓度”并通过每个处方的微生物挑战试验得出。
对于处方中使用抗氧剂的，需结合其用量研究资料评价其合理性。
对于多剂量包装制剂，在进行抑菌功效试验时应考虑整个使用周期。
2.3.P.2.3生产工艺的开发
生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3（第？
以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。
生产工艺变化汇总
小试工艺
中试工艺
大生产工艺
主要变化
说明中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等不同阶段的样品情况，包括：
批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验）、主要指标分析结果（如有关物质和溶出度等）及检验合格情况。
批分析汇总
批号
生产日期
生产地点
规模
收率
样品用途
样品质量
含量
杂质
其它指标等
1、制备工艺选择评价重点关注：
（1）是否结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标选择工艺。
例如，对于原料药存在多晶型的，注意考察原料药晶型在制剂中是否有转晶现象；
对湿不稳定的原料药，制备工艺选择是否注意对生产环境湿度控制，是否尽量避免水分的影响。
（2）注射剂制备工艺选择重点关注制备工艺中是否包括除热原工艺步骤（如不宜在工艺过程中进行除热原处理，是否对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分别进行除热原处理），灭菌/无菌工艺的选择是否可行。
（3）工艺设计和选择是否具有工业化放大生产的可行性，尤其对于缓释制剂、巴布剂、脂质体等特殊制剂。
2、制备工艺研究评价重点关注关键生产环节和关键项目项目考察。
影响质量、稳定性和生产的关键项目基本同处方制剂基本性能评价部分。
对于原料药存在多晶型的，注意考察原料药晶型在制剂中是否有转晶现象。
对于产品生产需使用有机溶剂的，需注意是否对有机溶剂使用的必要性进行了说明，是否对其残留量进行了检查和控制。
工艺研究可以根据药物的理化性质和制剂的剂型特性选择有代表性的检查项目作为考察指标，研究工艺条件、操作参数、设备型号等变化对制剂质量的影响。
需注意评价研究内容是否全面，。
以普通片剂为例，生产过程一般包括：
原料药和辅料粉碎、混合，制粒，湿颗粒的干燥，颗粒与助流剂/润滑剂的混合，压片/包衣等环节，生产过程各环节均可能对片剂质量产生较大影响。
对于小规格片剂，药物和辅料的混合均匀性是工艺研究的重点；
在混合制粒前药物/辅料的混合时间、设备转速等是保证混合均匀的的重要工艺参数，研究可以在不同时间点测物料的含量均一性，以及不同时间点物料的堆密度，确定合适的混合参数（时间、转速等）。
对于采用新方法、新技术、新设备的制剂，应对其制剂工艺进行更详细的研究。
例如对于脂质体制剂，目前采用的工艺较为多样，包括高压乳匀过滤法、注入法、旋转成膜水化法等，工艺评价需关注主要步骤是否进行了详细的研究，包括药物的加入、乳化过程、灭菌工艺等。
工艺参数是否进行了详细的研究，如油相、水相的制备温度、比例、制备初乳的搅拌温度、搅拌时间、高压乳匀次数、pH值、是否充氮等。
工艺研究评价重点关注是否针对制剂和药物特点，选择了有代表性的检查项目作为考察指标，评价指标是否能反映制剂特性。
对于确定的工艺步骤和工艺参数是否有详细的研究支持数据，是否通过研究明确了关键的工艺步骤和工艺参数。
3、制备工艺评价还需关注是否提供了不同生产阶段和生产规模的工艺参数的筛选研究情况，工艺参数的变化情况、生产设备情况、批量，以及不同生产阶段和生产规模下样品的质量对比情况，现有研究结果能否支持生产工艺放大生产的可行性。
2.3.P.2.4包装材料/容器
项目
包装容器
配件注2
包材类型注1
包材生产商
包材注册证号
包材注册证有效期
包材质量标准编号
详细信息参见申报资料3.2.P.2.4（第？
来源、质量、证明性文件是否符合要求。
2.3.P.2.5相容性
简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。
详细信息参见申报资料3.2.P.2.5（第？
1、结合主药特性（如热稳定性），以及所提供包材的文献资料（如组份、材质耐热情况等）或试验资料（注射剂还包括生物相容性资料，包括包材和给药装置如注射用针管与药物的相容性等），评价包装材料选择的合理性。
包装材料选择的合理性还需结合影响因素试验、配伍稳定性试验（以及加速和长期留样稳定性试验）数据和结果进行判定。
2、注意结合容器确定后的确定后的清洁、灭菌工艺，以及灭菌产品的防止微生物污染的密闭系统的完整性，评价容器的清洁、灭菌工艺是否与制剂的无菌保障水平相符，在相应包装材料下产品的质量和稳定性是否有保障。
2.3.P.3生产
2.3.P.3.1批处方
以表格的方式列出生产规模产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。
需注意生产现场检查批的批规模，注意是否说明了拟定的工业化生产批规模，工业化生产批规模与生产现场检查批的批规模相差一般不得超过10倍。
特殊制剂（如脂质体、静脉乳注射剂、渗透泵制剂等）生产现场检查批和工业化生产批的批规模应更加接近。
2.3.P.3.2生产工艺和工艺控制
（1）工艺流程图：
参见申报资料3.2.P.3.2（第？
页）
（2）工艺描述：
按单元操作过程简述工艺（包括包装步骤），明确主要操作流程、工艺参数和范围。
详细内容参见申报资料3.2.P.3.2（第？
（3）主要的生产设备：
（4）大生产的拟定规模：
制剂单位/批（口服制剂等）或灌装前的溶液体积/批（溶液剂、注射剂等）
注意结合工艺研究评价情况，关注工艺流程、主要生产设备、关键生产环节是否详细、完整。
2.3.P.3.3关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
关键步骤确定及工艺参数控制范围确定资料参见申报资料3.2.P.3.3（第？
中间体的质量控制参见申报资料3.2.P.3.3（第？
注意结合工艺研究评价情况，关注关键生产环节和关键环节的工艺控制是否全面、可行。
2.3.P.3.4工艺验证和/或评估
无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：
工艺验证方案（编号：
--，版本号：
--）和验证报告（编号：
--）参见申报资料3.2.P.3.4（第？
其他制剂：
页）；
或者，工艺验证方案（编号：
--）和空白的批生产记录（编号：
--）样稿参见申报资料3.2.P.3.4（第？
页），验证承诺书参见申报资料3.2.P.3.4（第？
工艺验证研究包括研究阶段的验证及放大生产阶段的验证。
评价中重点关注对前期工艺研究确定的关键生产环节及其过程控制指标、工艺参数的验证。
工艺验证内容包括：
批号；
批量；
设备的选择和评估；
工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；
分析方法；
抽样方法及计划；
工艺步骤的评估；
可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。
研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。
工艺必须在预定的参数范围内进行。
重点关注验证批的质量及验证过程所监控的关键工艺步骤或关键参数的情况，说明通过验证研究是否证明拟定的生产批工艺及规模的可行性。
2.3.P.4原辅料的控制
按下表提供相关信息
成分
质量标准
工艺过程中溶剂的使用与去除
1、需根据剂型的特点及给药途径，关注原料药的质量控制是否符合要求。
对于注射剂使用的原料药需符合SFDA发布的7号文的技术要求，其中对于脂质体等特殊制剂在生产工艺中很难采用活性炭吸附除热原，所以需要结合工艺的特点关注原料药的相关质量控制（无菌/微生物、热原）情况。
2、需关注辅料的给药途径和其用量的合理性。
注射剂中使用的辅料需符合SFDA发布的7号文的技术要求，其中对于脂质体等特殊制剂在生产工艺中很难采用活性炭吸附除热原，所以需要结合工艺的特点关注辅料的相关质量控制（无菌/微生物、热原）情况。
其他特殊给药途径辅料可参考相关制剂的指导原则中对辅料质量控制的要求，如吸入制剂用辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。
眼用制剂辅料质量控制要求国外是与注射剂相同的。
对于动物来源的胶囊壳和其他辅料，需注意通过相关证明性文件或研究资料确认并评价人源和动物源性辅料的TSE状态。
对于辅料用量合理性的评价，可以通过检索FDA数据库等判断辅料用量是否超过其安全性试验支持的最大用量。
必要时需提供相应的药理毒理试验资料。
3、生产药品所需的辅料必须符合药用要求。
口服或外用制剂中部分用量较少且非影响制剂质量的关键辅料的，如确无药用标准，其食用标准或化妆品国家标准等也可以考虑。
否则，应考虑按新辅料一并申报。
【注意】处方及制备工艺的评价内容应当依据制剂的特点和难易程度，参考本评价要点有针对性和有重点地进行评价。
2.3.P.5制剂的质量控制
2.3.P.5.1质量标准
按下述表格方式提供质量标准。
如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。
质量标准详细信息参见申报资料3.2.P.5.1（第？
检查项目
方法（列明方法编号）
放行标准限度
货架期标准限度
性状
鉴别
降解产物
溶出度
含量均匀度/装量差异
残留溶剂
水分
粒度分布
无菌
细菌内毒素
其他
明确申报标准在已有标准的基础上修订了哪些项目、新增哪些项目，修订、新增项目方法和限度的依据。
可参考以下表述：
本品质量标准主要参考＿＿标准制定，在＿＿标准的基础上增加了＿＿项目，修订了＿＿项目，方法和/或限度自拟或参照＿＿标准收载方法制定。
2.3.P.5.2分析方法
列明各色谱方法的色谱条件：
降解产物、残留溶剂、含量等。
列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。
分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2（第？
主要质控项目的方法是否有文献依据。
本品溶出度检查方法参考＿＿标准建立，溶出条件与＿＿标准收载条件完全一致，可以接受。
或本品溶出度检查方法参照文献报道（文献来源：
＿＿）建立，方法存在如下问题：
-----。
2.3.P.5.3分析方法的验证
以表格形式逐项总结验证结果。
有关物质方法学验证结果
验证结果
专属性
辅料干扰情况；
已知杂质分离；
难分离物质对分离试验；
强制降解试验；
……
线性和范围
针对已知杂质进行
定量限、检测限
准确度
精密度
重复性、中间精密度、重现性等
溶液稳定性
耐用性
色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性
详细信息参见申报资料3.2.P.5.3（第？
对各检测项目的验证内容、验证结果进行评价。
说明各方法的验证工作是否全面，验证结果是否能够证明方法的可行性。
2.3.P.5.4批检验报告
三个连续批次（批号：
）的检验报告参见申报资料3.2.P.5.4（第？
结合所用批次的生产规模等信息，评价药品质量的稳定性。
对批分析数据中的异常情况，尤其是自检与省所检验结果的差异进行分析评价。
结合省所复核意见对质量标准提出修订建议。
2.3.P.5.5杂质分析
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。
杂质情况分析
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准
详细信息参见申报资料3.2.P.5.5（第？
是否提供了充分的研究信息说明制剂生产和储存过程中可能增加或新产生的降解产物。
2.3.P.5.6质量标准制定依据
质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6（第？
质量标准制定的依据是否充分，从项目设置、分析方法和限度三个方法评价质量标准是否能够有效控制药品质量。
2.3.P.6对照品
药典对照品：
来源、批号。
自制对照品：
简述含量和纯度标定的方法及结果（此项同原料药，再议）。
对照品的来源是否符合要求；
自制对照品的标定工作能否规范、全面，结果是否可靠。
2.3.P.7稳定性
2.3.P.7.1稳定性总结
（1）试验样品
批号
规 格
原料药来源及批号
批 量
内包装材料
（2）研究内容
常规稳定性考察结果
放置条件
已完成的考察时间（计划考察时间）
影响因
素试验
高温
高湿
光照
其它
加速试验
中间条件试验
长期试验
其它试验
使用中产品稳定性研究结果
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
研究结果
配伍稳定性
多剂量包装产品开启后稳定性
制剂与用药器具的相容性试验
试验用样品、试验条件、研究内容是否符合相关技术要求。
2.3.P.7.2稳定性数据
按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（第？
方法及限度（要求）
试验结果
目视观察，应符合质量标准的规定
在0至18月考察期间，各时间点均符合规定
HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%
在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势
45min不低于80%
在0至18个月考察期间，各时间点均符合规定，未显示出明显的变化趋势
HPLC法，95.0%~105.0%
在0至18个月考察期间，含量变化范围为99.8%（最低值）至101.2%（最大值），未显示出明显的变化趋势
重点分析各考察指标的变化趋势，是否能够接受申请人的结论。
2.3.P.7.3上市后的稳定性承诺和稳定性方案
详细信息参见申报资料3.2.P.7.3（第？
基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下：
拟定内包材
拟定贮藏条件
拟定有效期
对说明书中相关内容的提示
是否提交了上市后稳定性承诺和稳定性方案，以及是否接受。
现有稳定性研究结果是否能够支持拟定包装材料、贮存条件和有效期。
说明书中相关内容的提示是否准确、合理。
三、审评结论
从以下结论中选择：
1、建议批准生产。
2、建议批准本品进行人体生物等效性试验/临床试验。
3、建议不批准。
理由如下：
4、建议补充资料。
补充资料的内容和原因如下：
5、建议非书面通知补充资料。
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