0601生物药剂学.docx

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0601生物药剂学

第六章　生物药剂学

第一节　药物体内过程基础知识

　　―、药物的体内过程

　　吸收、分布、代谢、排泄。

　　药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运，而分布、代谢和排泄过程称为处置，代谢与排泄过程合称为消除。

吸收过程决定药物进入体循环的速度与量，分布过程影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官，代谢与排泄过程关系到药物在体内存在的时间。

药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。

　　二、药物的跨膜转运

（一）生物膜的结构

　　生物膜由脂质构成双分子层，膜结构具有半透性，脂溶性药物容易透过，脂溶性很小的药物难以通过，小分子水溶性药物可经含水性小孔吸收。

（二）药物的转运方式

　　1.被动转运被动转运是物质从高浓度区域向低浓度区域的转运。

转运速度与膜两侧的浓度差成正比，转运过程不需要载体，不消耗能量。

膜对通过的物质无特殊选择性，无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。

药物大多数以这种方式通过生物膜。

被动转运包括滤过和简单扩散。

（1）滤过：

细胞膜上存在膜孔，水溶性的小分子物质依靠膜两侧的流体静压或渗透压通过孔道，如药物通过肾小球膜的滤过过程。

（2）简单扩散：

解离度小、脂溶性大的药物易吸收。

但脂溶性太强时，转运亦会减少。

　　药物的扩散速度取决于膜两侧药物的浓度梯度、药物的脂水分配系数及药物在膜内的扩散速度。

　　2.载体转运载体转运由载体介导，生物膜中的蛋白质具有载体的作用。

载体转运有主动转运和易化扩散两种方式。

（1）主动转运：

药物通过生物膜转运时，借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，这种过程称为主动转运。

主动转运有如下特点：

①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；③转运速度与载体量有关，往往可出现饱和现象；④可与结构类似的物质发生竞争现象；⑤受抑制剂的影响；⑥具有结构特异性；⑦主动转运还有部位特异性。

（2）易化扩散：

易化扩散又称中介转运，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧转运的过程。

易化扩散具有载体转运的各种特征：

对转运物质有结构特异性要求，可被结构类似物竞争性抑制；也有饱和现象。

与主动转运不同之处在于：

易化扩散不消耗能量，而且是顺浓度梯度转运，载体转运的速率大大超过被动扩散。

核苷类药物水溶性大，被动转运速度慢，主要依靠转运蛋白促进扩散方式跨膜转运。

　　3.膜动转运生物膜具有一定的流动性，它可以通过主动变形，膜凹陷吞没液滴或微粒，将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，此过程称膜动转运。

细胞通过膜动转运摄取液体称为胞饮，摄取的是微粒或大分子物质称吞噬，大分子物质从细胞内转运到细胞外称为胞吐。

膜动转运是蛋白质和多肽的重要吸收方式，并且有一定的部位特异性。

借助载体

逆浓度差

消耗能量

被动扩散

－

－

－

主动转运

＋

＋

＋

易化扩散

＋

－

－

　　以下哪几条具被动扩散特征

　　A.不消耗能量

　　B.有结构和部位专属性

　　C.由高浓度向低浓度转运

　　D.借助载体进行转运

　　E.有饱和状态

『正确答案』AC

　　关于易化扩散的错误表述是

　　A.又称中介转运

　　B.不需要细胞膜载体的帮助

　　C.有饱和现象

　　D.存在竞争抑制现象

　　E.转运速度大大超过被动扩散

『正确答案』B

　　例：

　　A.药物由高浓度区向低浓度区扩散

　　B.需要能量

　　C.借助于载体使非脂溶性药物由高浓度区向低浓度区扩散

　　D.小于膜孔的药物分子通过膜孔进入细胞膜

　　E.黏附于细胞膜上的某些药物随着细胞膜向内凹陷而进入细胞内

　　1.易化扩散

『正确答案』C

　　2.胞饮作用

『正确答案』E

　　3.被动扩散

『正确答案』A

　　4.主动转运

『正确答案』B

　　关于药物通过生物膜转运的错误表述是

　　A.大多数药物通过被动扩散方式透过生物膜

　　B.一些生命必需物质（如K+、Na+等），通过被动转运方式透过生物膜

　　C.主动转运可被代谢抑制剂所抑制

　　D.促易化扩散的转运速度大大超过被动扩散

　　E.主动转运可出现饱和现象

『正确答案』B

第二节　药物的胃肠道吸收

　　一、胃肠道的结构与功能

　　胃的吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。

　　大多数药物的最佳吸收部位是十二指肠或小肠上部，药物可以通过被动扩散途径吸收，小肠也是药物主动转运吸收的特异性部位。

　　表6-1　胃肠道生理和药物吸收

部位

pH

膜

血流量

表面积

转运时间

是否绕过肝脏

胃

1～3

正常

丰富

小

30～40分钟

否

小肠（十二指肠段）

6～6.5

正常

丰富

大

约6秒

否

小肠（空肠和回肠段）

5～7

正常

丰富

大（80cm2/cm）

约3～5小时

否

大肠

5.5～7

－

丰富

较大

长达24小时

直肠是

　　二、影响药物吸收的生理因素

　　1.胃肠液的成分和性质

　　2.胃肠道运动

（1）胃肠道蠕动：

有利于胃中药物的吸收。

（2）胃排空：

　　1）胃排空速率快对药物吸收可能产生的影响：

①主要在胃吸收的药物吸收会减少；②主要在肠道吸收的药物吸收会加快或增多；③在胃内易破坏的药物破坏减少；④作用点在胃的药物，作用时间会缩短，疗效可能下降；⑤需要胃内溶解的药物和某些难以溶解的药物吸收会减少；⑥在肠道特定部位吸收的药物，由于入肠过快，缩短它们在肠中特定部位的吸收时间，会导致吸收减少。

　　2）胃排空速率慢则相反，对需在十二指肠通过载体转运的方式主动吸收的药物，如核黄素等，由于胃排空缓慢，核黄素连续不断缓慢地通过十二指肠，主动转运不易产生饱和，使吸收增多。

　　3）胃排空速率随胃内容物体积的增大而增大。

　　4）影响胃排空速率的因素

　　3.循环系统转运

　　药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”。

药物的首过效应越大，药物被代谢越多，其血药浓度也越小，药效受到明显的影响。

　　在胃的吸收中，血流量可影响胃的吸收速度，服药同时饮酒，药物吸收量可能增加。

这种现象在小肠中不显著，因为小肠黏膜有充足的血流量。

　　通常药物在消化道的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，淋巴系统转运几乎可忽略，因为淋巴液的流速比血流小得多，约为血流的1/500～1/200。

　　经淋巴系统吸收的药物不经肝脏，不受肝脏首过效应的影响

　　4.食物

　　5.胃肠道代谢作用

　　6.疾病因素

　　影响药物吸收的生理因素

　　1.胃肠液的成分和性质

　　2.胃肠道运动

　　3.循环系统转运

　　4.食物

　　5.胃肠道代谢作用

　　6.疾病因素

　　三、影响药物吸收的剂型（广义）因素

（一）影响药物吸收的物理化学因素

　　1.脂溶性和解离度

　　脂溶性与药物的脂水分配系数有关，而非解离型药物解离度的比例由吸收部位pH和药物本身的pKa决定的。

　　通常弱酸性药物在胃液中几乎完全不解离，故有较好的吸收；弱碱类药物在胃液中解离程度高，吸收差。

药物在小肠中的吸收情况与胃相反，碱性药物吸收较好，酸性药物吸收较差。

pKa>3.0的酸及pKa<7.8的碱容易吸收，在这些限度以外的酸及碱的吸收都相应地迅速下降。

　　脂水分配系数过大的非极性物质则不易被胃肠吸收。

这可能由于亲脂性极强的药物难以进入水性的细胞质或体液。

　　药物脂水分配系数的对数值应为正数，而且小于5（lgP<5），才比较合适。

　　2.溶出速度

　　溶出速度的理论是基于Noyes-Whitney的扩散溶解理论。

　　dC/dt=DS/（Cs-C）/h（6-1）

　　式中D为溶解药物的扩散系数，S为固体药物的表面积，Cs为药物在饱和层的浓度，相当于药物的溶解度，C为t时间时药物在溶液中的浓度，h为扩散层的厚度。

（1）粒子大小：

可采用药物微粉化技术。

如研磨、机械粉碎、气流粉碎或制成固体分散体等。

　　对水溶性或弱碱性药物，增加比表面积没有多大的价值，因为弱碱性药物的吸收受胃排空速率支配，而不受溶出速度的影响。

　　对胃液中不稳定的药物，粒子直径越小越易分解，反而降低其疗效，故不宜应用微粉化技术来增加药物溶出速度。

　　对胃有刺激性的药物，虽然微粉化能提高吸收，为避免对胃肠引起强的刺激性，也不宜用过细的粉末制备口服制剂。

（2）湿润性：

设计制剂时往往加入表面活性剂促进粉末表面的润湿，提高药物的溶出。

　　（3）多晶型：

一般稳定型的结晶熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢；无定型却与此相反，但易于转化成稳定型。

亚稳定型介于上述二者之间，熔点较低，具有较高的溶解度和溶出速度。

　　具有多晶型的药物制成混悬剂，贮存中可能会发生晶型转变。

加入高分子材料增加分散介质黏度或加入物质吸附在结晶上，可以阻滞或延缓晶型的转变。

　　（4）溶剂化物：

某种药物带有溶剂而构成的结晶称为溶剂化物。

溶剂为水则称为水合物，不带水的称为无水物。

多数情况下在水中的溶解度和溶解的速度是以水合物<无水物<有机溶剂化物的顺序增加。

　　（5）提高溶出速度的方法：

粉末纳米化、使用表面活性剂、制成盐或亲水性前体药物、固体分散体、环糊精包合物、磷脂复合物等方法提高溶出速度。

　　3.药物在胃肠道中的稳定性

　　胃肠道的pH或者消化道中的细菌及其内皮细胞产生的酶的作用，会使某些药物降解或失去活性，而只能采用注射或其他给药方法。

利用包衣技术能防止胃酸中不稳定药物的降解和失效。

制成药物的衍生物或前体药物能提高药物在胃肠道的稳定性。

（二）剂型与制剂因素对药物吸收的影响

　　1.剂型对药物吸收的影响

　　一般认为口服剂型药物的生物利用度的顺序为：

溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片。

（1）溶液型制剂：

　　某些药物的溶液制剂采用混合溶剂，加入助溶剂或增溶剂。

此类溶液制剂服用后，由于胃肠内容物的稀释或胃酸的影响，药物可能沉淀析出，通常沉淀粒子很细，仍可迅速溶解，对药物的吸收影响不大。

　　药物在与水不相混溶的溶液中，如溶于植物油中，其吸收速度和程度比水溶液差。

吸收过程中的限速因素是药物从油相分配到胃肠液中的速度，油溶液与胃肠液接触的表面积是影响吸收的重要因素。

（2）乳剂：

乳剂中含有的乳化剂，还具有改善胃肠黏膜的性能，从而促进药物吸收。

　　（3）混悬剂：

　　微粉化可减小颗粒的粒径，增加药物的溶出速度。

　　多晶型药物的混悬剂在贮藏过程中，可能发生晶型改变。

在贮存时间内无定型或亚稳定型药物会缓慢自发地转变为稳定型晶型的药物，从而改变其生物利用度。

　　（4）散剂：

吸湿后的散剂会发生很多变化，如失去流动性，结块等物理变化，有的发生变色、分解或效价降低等化学变化，因而影响药物的有效性。

　　（5）胶囊剂：

硬胶囊壳对药物的释放有10～20分钟延缓作用。

　　（6）片剂：

片剂中药物的释放有崩解过程，片剂崩解后碎成粗粒，有效表面积增加，为药物的溶出创造了条件。

因此片剂崩解快慢，崩碎后颗粒的大小会影响药物疗效。

　　2.制剂处方对药物吸收的影响

（1）液体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响

　　①增黏剂：

药物的溶出度和扩散速度与黏度呈反比关系，因而制剂的黏度往往会影响药物的吸收。

　　②络合物与络合作用：

络合物中被络合的药物是以不能被吸收的形式存在的，使药物的有效浓度比总浓度低，但络合作用是可逆的，药物与络合物间存