第3篇第12章糖原累积病Word文档格式.docx
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①己糖激酶；
②6-磷酸葡萄糖酶；
③磷酸葡萄糖变位酶；
④糖原合成酶；
⑤分支酶；
⑥糖原磷酸化酶；
⑦脱支酶。
【糖原代谢酶】
从图3-12-1中可见糖原合成和分解过程是需要许多酶参与。
如果其中某种酶有缺陷则可引起糖原不能合成或分解而引起糖原累积病。
下面介绍部分酶的组成及其编码基因。
（一）6-磷酸葡萄糖酶（G6P）G6P系统含有几种亚基。
G6P的作用是使葡萄糖变为6-磷酸葡萄糖，由其中的催化亚基完成。
G6P位于细胞浆中的内浆网膜中，由36kD的高度糖基化的催化亚基和46kD的G6P转移酶组成，均为高度忌水性蛋白，分别有9和10次穿膜伸展区，两者相互作用以发挥生理作用，活性位点面向内质网腔。
除G6P转运蛋白外，还有两个转运蛋白，分别名之为移位酶（translocase）T2、T3。
G6P转运蛋白质为T1。
T1的作用是将6-磷酸葡萄糖（G6P）转运入内质网腔中；
T2是把G6P或焦磷酸水解所产生的磷酸运出内质网；
T3是微粒体葡萄糖转运蛋白，其作用是把从G6P水解后所产生的葡萄糖运出内质网[1，2]。
G6P基因定位在染色体长臂17q21，长12.5kb。
有5个外显子，每个外显子的碱基对：
外显子I309bp，外显子Ⅱ110bp，外显子Ⅲ106bp，外显子Ⅳ116bp，外显子Ⅴ大于2000bp，在5′和3′端还有509bp的不翻译区。
前述G6P基因结构是用PCR扩增和直接测序鉴定的。
在内质网膜中有6个伸展节段。
G6P的特性为：
①非常亲水性；
②在微粒体中酶活性是潜伏性，只在微粒体裂解后G6P活性才表达；
③将微粒体制备物与肝G6P在PH5.0、37℃下温育10min，G6P的磷酸水解酶（phosphohydrolase）活性即完全被灭活；
④将人G6PcDNA转染给COS-1细胞所表达的G6P与人肝细胞微粒体中的G6P无何区别[1，3]。
移位酶T2的结构尚不清楚，但G6PT基因在GSDIC病人中正常，因此，推测移位酶有单独的基因，此基因定位在10p23.5～24.2[1,4]。
（二）糖原脱支酶（glycogendebranchingenzyme,GDE）[1]前面提到糖原颗粒有如“树”，有许多分枝。
糖原溶解时先从最外周的分支通过脱支酶作用而释放出葡萄糖。
在糖原中葡萄糖的相互连接有两种形式：
一种是1，4连接，即葡萄糖分子中的第1位碳原子与另一葡萄糖分子中的第4位碳原子在α位连接在一起；
另一种形式由第1位碳原子和第6位碳原子之间连接。
这两种连接分别由糖原合成酶和分支酶（branchingenzyme）催化。
GDE是在一个多肽链上有两个独立的催化活性，这两个催化活性分别由寡-1，4→1，4葡聚糖（glucan）转移酶（transferase）和淀粉-1，6葡萄糖苷酶（α-glucosidase）来完成。
它们之间互不依赖，独立地发挥催化作用。
糖原经磷酸化酶作用后，在糖原的外周支链磷酸化酶耗竭时，在支点的远端保留着4个葡萄糖基（gluosyl）残基，转移酶活性把3个葡萄糖残基从一个短的外支转移到另一个葡萄糖残基的终端，由此而使1，6连接暴露出来，然后葡萄糖苷酶使遗留的支点（α1，6连接）水解，让磷酸化酶接近α1，4连接。
整个的GDE活性需要转移酶和葡萄糖苷酶两种活性均保持正常。
在肌肉和肝脏中的GDE酶由一个基因编码，其在肝和肌肉中的表达则由不同的遗传物质控制。
在肝和肌肉中GDEmRNA的异构体除了在5′端非翻译区序列外，其余均相同，是从单个脱支酶基因通过不同的RNA转录而产生。
用猪肌肉中纯化的分支酶制备的多克隆抗体作免疫印迹分析，猪和人各种组织中的脱支酶常都是160kD[5]，但也有报告为174kD者。
GDE基因称GAL基因，定位于染色体1p21。
GDE的RNA由596bp的编码区和2371bp3′非翻译区组成。
GDE基因有35个外显子，其DNA至少有85kb[4]。
（三）糖原合成酶小鼠缺乏转录因子CCAAT增强子结合α（C/EBPα）基因则不能象正常小鼠一样，肝脏能贮积糖原。
但用多态性微卫星侧面标志分析，排除了C/EBPα基因与GSD0型糖原累积病相连锁。
将患者肝脏匀浆与健康人肝脏匀浆混合不能使糖原合成酶激活，提示GSD0型的缺陷在糖原合成酶。
糖原合成酶基因命名为GYS2。
定位在染色体12p12.2，共有16个外显子。
（四）磷酸化酶激酶糖原溶解需要糖原磷酸化酶（phosphorylase），而磷酸化酶则需要糖原磷酸化酶激酶（PHK）激活。
编码糖原磷酸化酶激酶的基因为PHK，PHK有三种同功酶，分别由三个不同的基因编码，它们的基因座定位为PHKA2在Xp22.1p22.2、PHKB在16q12-q13和PHKG2在16p11.2-p21.1[1]。
肝和肌肉中的糖原磷酸化酶均由α、β、γ和δ4个亚基组成。
此酶活性受α-和β-亚基中的特异性残基的磷酸化的调节，钙则通过δ亚基来调节酶的活性，γ亚基则具有催化活性[1]。
【参考文献】
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（唐炜立超楚生）
糖原累积病（glycogenstoragedisease，GSD）是由于糖原合成和分解所需的酶有遗传性缺陷引起的一种临床上比较少见的遗传性疾病，其遗传方式大多数为常染色体隐性遗传，个别的类型为X-伴性遗传。
因为糖原合成和分解牵涉到许多酶，不同酶的缺陷引起不同类型的病。
不同的糖原累积病的类型虽各有其临床特征，但低血糖症和/或肌无力是所有类型的糖原累积病所共有的临床表现。
本病多发生于婴儿、幼儿和青少年儿童，但也有到老年才发病者[1]。
Applegarth等报告在加拿大的BritishColumbia新出生的活婴中患有某种类型糖原累积病的发病率为2.3/10万[2]。
各种类型的发病率不同。
【分型】
糖原合成和分解需要许多酶参与。
因此，糖原累积病（GSD）由于不同的酶有先天性缺陷，故本病可根据酶缺陷而分为许多类型，见表3-12-1。
表3-12-1糖原累积病的分类
酶的名称
基因定位
基因名称
0型
糖原合成酶
12p12.2
Gys2
I型IA型
葡萄糖6磷酸酶
17q21
G6PC
VonGiarke病IB型
葡萄糖-6-磷酸移位酶（T1）
11q23
G6PT1
IC型
磷酸/焦磷酸移位酶（T2）
11q23.3-24.2
G6PT2
ID型
葡萄糖转运蛋白（T3或GLUT-7）
－
Ⅱ型（pompe病）
酸性α-糖苷酶（酸性麦芽糖酶）
Ⅲ型ⅢA
糖原脱支酶
1p21
AGL
（cori病）ⅢB
Ⅳ型
糖原分支酶（GBE）
PYGL
（Anderson）病
Ⅴ型（McArdle病）
肌肉磷酸化酶
PYGM
Ⅵ型
肝脏磷酸化酶
14q21-22
Ⅸ型
心脏磷酸化酶激酶
肝脏磷酸化酶激酶α亚基异构酶
PHKA2
Xp22.1-22.2
肝/肌肉磷酸化酶激酶β亚基
PHKB
16q12-13
睾丸/肝磷酸化酶激酶γ亚基
PHKG2
16p11.2-12.1
Ⅹ型
葡萄糖转运蛋白
GLU-2
Ⅺ型
肌肉特异性磷酸酶互变酶
PGAM-M
Ⅻ型
醛酮酶缺乏
糖原累积病以I型最常见[1，2]。
有些类型的糖原累积病由于缺陷酶由多种亚基或异构酶组成，因此可有多种亚型，Ⅺ型病例最少。
【病因与发病机制】
糖原累积病为遗传性疾病，其遗传方式除肝脏磷酸化酶激酶α亚基异构酶为伴性遗传外，其余类型糖原累积病均为常染色体隐性遗传。
糖原累积病的病因为糖原合成和分解过程中所需的酶基因发生突变，其表达的相应酶活性完全丧失或大大减低，因此引起糖原贮备减少或糖原在细胞中堆积而致病。
各种酶基因和酶突变包括点突变、缺失、插入和剪接突变，其中以点突变最为常见。
下面按糖原累积病各种类型从文献中所收集到的酶突变列于表3-12-2[3~34]。
表3-12-2各种类型糖原累积病酶突变
类型
点突变
缺失
插入
剪接异常
Arg246停止（外显子5）
G+1T→CT（内含子65给位剪接位点）
Asn39Ser
Ala339Pro
His446Asp
Pro479Gln
Ser483Pro
Met491Arg
I型
1A
Gly270The
175delGG
727G→T（外显子5）
Gly722Thr
867delA
IVSI-1g<
a
Gln20Arg
Try50终止
Gly81Arg
Try156Leu
Gly188Asp
Arg170终止
Gly266The
The338Pro
Arg83Ile
Gln347终止
Asn264Lys
Gln54Phe
Try70终止
Thr108Ile
Try77Arg
Ala124Thr
Gly184Glu
Leu211Phe
Gly727Thr
Gly122Asp
His179Pro
II型
Tyr329Ser
1411del4
Insc258
IVSIC-13T→G
Asp645Glu
（Glu471-移动）
（外显子2）
缺乏外显子18
Gly615Arg
deltaN675
InsG2242
Arg600His
（deltaAsn675）
（外显子16）
Try46终止
2380del
Asn
Arg515His
（Arg794-移动）
925ins6
Arg524Gln
2815delGT
个核苷酸
ArgX2524Gln
（The939-移动）
（外显子19）
+另一等位基因糖原分支酶不
del20核苷酸
表达
525delT
Del外显子18
Ⅲ型
Gly1448Arg
3964delT
IVS32-12A→G
G3737A外显子
G4742C外显子
Arg524Glu
外显子13部分
1844+G→A
+另一个等位基因无表达
Arg515His
外显子单个碱基
Arg524Gln
缺失导致框架
Len224Phe
移动而提前终止编码
A→G（ATG→GTG）
使最初密码不翻译
794/795delAA
Ⅴ型
Arg49终止
Tey361终止
Gly685Arg
Arg575终止
Gly204Ser
Gln665Glu
Tey797Arg
Arg193Tey
Arg540终止
Arg684Tyr
Thr487Arg
Asp338Ser
Asp376Lys
外显子13部分缺乏
内含子145′端剪接位点一致引起内含子14停滞和2个不合理的5′剪接位点的利用
内含子4，3剪接位点一致引起外显子5遗漏
PHKA2I型19种突变
Ⅱ型12种突变
Gly97Asp
Gly209Ala
Tey420终止
无突变
醛酮酶缺陷
关于I型病人中的磷酸转运蛋白的基因目前尚未确定，有些学者认为这种蛋白有其特殊的基因座[35]；
但另外一些学者诊断为1b和IC亚型的I型糖原累积病病人中的突变都是G6PT基因突变，因此认为不存在IC蛋白基因。
关于基因型与表型之间相互关系，大多数研究者认为两者无相关，即使基因型相同的病人其表型也可不同。
本病的病理生理改变是：
肝脏中糖原不能合成或不能分解→空腹、夜间和白天延迟进食时发生低血糖→低血糖症状。
如果在肝脏中长期大量糖原累积，则会使肝细胞功能发生障碍，肝纤维化，最后发生肝硬化；
如果肾脏细胞中有大量糖原累积，也将影响肾功能；
肌肉中糖原累积，一方面在肌肉活动中，因肌糖原分解障碍而不能供给肌肉活动时所需能量，故有肌肉软弱无力。
反复发作低血糖，可导致神经系统的损害。
心脏中糖原累积易发生心功能不全。
【临床表现】
本病临床表现因发病年龄、类型和受累器官不同而极不均一。
本病为遗传性疾病，故发病时间多在新生儿和婴幼儿，少数病人到成年早期才发病。
下面是各种类型的临床表现。
一、糖尿累积病O型
此型是由于缺乏糖原合成酶，故肝细胞中贮备肝糖原不足，餐后4~6h肝糖原含量只有正常人的0.5%[36]。
多在出生后几小时即发病，如果未及时发现，则婴儿可死于低血糖和酮中毒。
在进食后，低血糖和酮中毒迅速被纠正，但由于葡萄糖不能迅速被肝细胞利用以合成糖原，葡萄糖在血中堆积而引起高血糖。
故本病患儿的临床特点之一为低血糖—高血糖交替出现，即白天高血糖，夜间低血糖。
由于肝脏释放葡萄糖量大大减少，因此糖异生作用通路代偿性加强，故有高乳酸血症和酮血症，表现为代谢性酸中毒（乳酸酸中毒），这也是引起患儿死亡原因之一。
此外，血中丙氨酸也增高（作为糖异生作用的基质）。
早期无肝脏增大。
对出生后几小时的婴儿如果出现低血糖，同时又有酮血症即可作出本病的临床诊断。
确诊可作肝活检和病理切片检查。
本型病人肝脏病理检查的特点是肝细胞胞浆中糖原颗粒稀少，偶可见糖原体排列，说明肝糖原不是完全没有。
肝脏有中度脂肪增多。
本病罕见，临床表现各病人间疾病的严重程度因残余糖原合成酶活性程度不同而不尽相同，少数病人症状很少或无症状，出生几年之后才确诊者。
二、糖原累积病I型
此型病人有IA、IB、IC和ID4个亚型，但临床上最常见者为IA和IB。
此型病人由于G6P酶有缺陷，使葡萄糖不能进行磷酸化，既不能合成肝和肌糖原；
糖异生通路也被阻断，故此型患者在糖原累积病中是最严重的一型。
估计发病率为1/200000。
各亚型的临床表现分述如下：
（一）IA型临床表现此型病儿在出生后即出现低血糖，严重者有抽搐、昏迷，如不喂食，即可死于低血糖。
在出现低血糖的同时，如果在进食后3~4h未给喂食，则出现高乳酸血症、酮中毒和代谢性酸中毒，表现呼吸深快。
低热也常见，但不一定是由于感染。
频繁发作的低血糖和长期的大量糖原累积可导致神经系统损害，如运动、识别能力发育延迟。
肾小球和肾小管细胞能量缺乏，肾血流量增加和肾小球滤过率增加以代偿能量供给不足，长期则引起肾功能不全，加上肾脏中有大量糖原堆积，最终导致肾小球萎缩。
肾小管扩张、间质纤维化。
近端肾小管损伤表现有糖尿、低钾血症和普遍性氨基酸尿；
远曲小管损伤则有高钙尿，尿不能酸化和低钾血症等。
在幼少年患者，可出现蛋白尿。
晚期病人可出现高血压，最后可发展为肾功能不全。
患者有严重的高脂血症，最高血甘油三酯可达1000mg/dl[36]以上。
临床上在上肢伸侧和臀部可发生发疹性黄色瘤。
高脂血症使血液粘滞度增高，故易患急性胰腺炎。
尽管有明显的高脂血症，但患者发生动脉粥样硬化的危险性却不增加，可能与apoE升高具有抗衡粥样硬化发生危险作用有关；
加之apoE3和apoE4具有明显的多态性，结合甘油三酯容量大，可增加甘油三酯的清除[37]。
长期存活的患者（大多数在成年期20~30岁）可发生肝腺瘤（单个或多个），其中有些病人肝腺瘤可发生出血和癌变。
wolfsdorf等的经验是：
即使从婴儿时期即持续用葡萄糖治疗也不能防止局灶性肝脏病变的发生。
骨质疏松可以发生在疾病较后期，其发病机制与甲状旁腺激素、降钙素和维生素D代谢无关。
骨矿含量减少，可能与乳酸酸中毒、血皮质醇升高，对生长激素抵抗和青春期发育延迟有关。
其他少见临床表现有肺动脉高压、多囊卵巢、进行性心力衰竭等。
患儿不能茁壮成长，身材比同龄小孩矮，如果能得到及时有效的治疗，智力可不受影响。
少数病人除肝肿大外无其他症状[20]。
（二）IB型的临床表现病人临床表现与IA型相同，不同的一点是此型（IB）病人有中性白细胞减少和功能不全，故易反复发生感染，如炎症性肠病。
临床表现与Crohn病相似[36]。
（三）1C型和1D型病例报告极少。
对它们的临床表现还没有全面的描述。
三、糖原累积病Ⅱ型
糖原累积病Ⅱ型是由于溶酶体中酸性α-糖苷酶（又称酸性麦芽糖酶）缺乏，编码这种酶的基因为GAA，这种酶使溶酶体中糖原降解，缺乏这种酶则导致溶酶体中糖原堆积。
在我国台湾，Ⅱ型糖原累积病的婴儿型最为常见[38]。
此外，还有幼少年和成人型。
从基因敲除的小鼠模型，除骨骼肌、心脏、呼吸道和血管平滑肌外，肝、肾、脾、唾液腺、周围神经的Schwann细胞和中枢神经系统的神经元的亚批（subset）中细胞的溶酶体中均有糖原堆积，此种病理改变与本型的婴儿型相似[39]。
Fernandez等[40]报告在成年发病的Ⅱ型糖原累积病人的肌肉中，除了有溶酶体糖原累积病Ⅱ型的病理特征外，发现有线粒体中的包涵体有非全结晶（paracrystallineinclusion）和某些肌肉纤维的胞浆中有Hirano小体。
本型病人病变范围广泛，除骨骼肌受累外，呼吸道、消化道、泌尿生殖道和血管平滑肌均可受累。
严重型的幼儿有骨骼肌运动发育延迟，四肢、肩胛带和骨盆带肌张力减退，小腿尤为突出。
随着年龄的增大，肌张力进行性减退，可出现呼吸衰竭。
血清肌酸磷酸激酶升高，肌肉中酸性1，4-α糖苷酶活性严重缺乏，小于0.03mU/mg蛋白。
肌电图显示为混合性肌张力性/肌瘤性图像。
个别婴儿患者颅脑影相（CT或MRI）有脑积水，但无脑室系统梗阻，其发病机制尚未肯定。
四、糖原累积病Ⅲ型
从糖原贮存中把葡萄糖释放出来需要两种酶的作用：
即糖原磷酸化酶和糖原脱支酶（GDE）。
后者在一个单一的肽链上有两种互不依赖的催化活性：
即寡1，4→1，4葡聚糖（glucan）转移酶和淀粉-1，6-糖苷酶。
GDE要有完全的活性需要这两种酶具有正常的活性。
当GDE活性缺乏时，糖原颗粒最外层的分支点被分解后，糖原则不再分解，由此导致磷酸化酶限制性糊精的堆积（异常型糖原）。
肝脏和肌肉中的GDE酶是由一个脱支酶基因通过不同的mRNA转录而表达，除了在5′非翻译区不同序列外，肝脏和肌肉中GDE酶是相同的。
根据GDE酶活性缺失的组织不同，糖原累积病Ⅲ型可分为ⅢA、ⅢB、ⅢC和ⅢD。
ⅢA型是肝和肌肉中GDE活性均缺失；
ⅢB型只有肝脏中GBE缺失；
ⅢC型是指GDE两个组成的酶活性中只缺失糖苷酶活性；
ⅢD型则只有转移酶活性缺失。
在美国本型糖原累积病ⅢA型占80%~85%；
在以色列则ⅢB型占75%，主要是非血统的非Ashkenazi犹太人。
ⅢC和ⅢD型病人极少见[36]。
本型临床表现与I型糖原累积病大致相同，在婴儿和儿
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