注射剂制备工艺样本Word格式.docx
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有些药物不宜制成水溶液,如在水中难溶或为注射后能延长药效等,可制成油溶液、水或油混悬液、乳浊液。
但这些注射液一般仅供肌肉注射用。
液体注射剂按容量分为小容量注射剂（20ml以下,常规为1、2、5、10、20ml）、大容量注射剂（50ml以上,常规为50、100、250、500ml等）。
②注射用粉剂:
俗称”粉针”。
某些药物稳定性较差,制成溶液后易于分解变质。
这类药物一般可采用无菌操作法,将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其它适宜容器中,临用时用适当的溶媒溶解或混悬。
如青霉素、链霉素、苯巴比妥钠等均可制成”粉针”。
近年来国内外已研制成功一批中药粉针剂,如从天花粉中提取精制的结晶毒蛋白、人参提取物、葛根汤提取精制物等制备成注射用粉针剂。
还有一些药物,如酶制剂（胰蛋白酶、α一糜蛋白酶、波罗蛋白酶、辅酶A等）,为了保持稳定亦常在无菌操作下冷冻干燥后制成注射用粉针剂;
有的生物制品亦采用冻干法制成粉针剂,如胎盘白蛋白注射用粉针剂等。
③注射用片剂:
系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片,临用时用注射用水溶解,供皮下或肌肉注射之用,如盐酸吗啡注射用片。
但此类制剂当前应用极少。
2、按给药部位分类
按给药部位可分为皮内注射剂、皮下注射剂、肌内注射剂、静脉注射剂、脊椎腔注射剂等。
不同部位给药的注射剂具有不同的要求:
①静脉注射分为静脉推注和静脉滴注,前者用量一般为5～10ml,后者用量较大,多至数千毫升。
静脉注射多为水溶液,注射用油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射用。
凡是能够导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物均不宜静脉给药。
②脊椎腔注射液的渗透压应与脊椎液相等,注射体积在10ml以下。
③注射用水溶液、油溶液、混悬液均可作肌内注射,一般剂量在5ml以下。
④皮下注射主要是水溶液,注射于真皮和肌肉之间,药物吸收缓慢,注射剂量一般为1～2ml。
⑤皮内注射系注射于表皮和真皮之间,习惯称为皮试,一次注射量在0.2ml以下,常见于过敏性试验或疾病诊断。
（三）、注射剂的质量要求
1、无菌
2、无热原
3、可见异物符合规定
4、pH值:
注射剂的pH值要求尽量与血液的pH值7.4相近。
一般控制在pH4-9。
5、渗透压:
注射剂的渗透压要求与血液相等或相近。
6、安全性与稳定性:
注射剂不能对组织产生刺激或发生毒性反应;
它应具有一定的化学稳定性、物理稳定性与生物学稳定性。
二、注射剂的溶剂与附加剂
（一）、注射剂的溶剂
1、制药用水:
（1）饮用水:
一般为自来水或深井水,其质量必须符合国家GB5749-85生活饮用水卫生标准。
（2）纯化水:
为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得的供药用的水,不含任何附加剂。
纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水;
可用于制备注射用水,不得用于注射剂的配制。
（3）注射用水:
为纯化水经蒸馏所的的水。
可作为配制注射剂的溶剂。
（4）灭菌注射用水:
为注射用水按照注射剂生产工艺所制备所的水,可作为注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
2、注射用水
（1）、注射用水的质量要求
《中国药典》规定,注射用水为无色的澄明液体,无臭,无味,pH值应为5.0～7.0。
氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属等检查,均为符合规定,同时应作细菌内毒素检查,每1ml中含有内毒素量应小于0.25EU。
（2）注射用水的制备及储存
①原水的处理制备纯化水:
⑴离子交换法。
⑵反渗透法
②纯化水蒸馏法制备注射用水:
⑴多效蒸馏水机⑵气压式蒸馏水机
③注射用水的收集与储存:
注射用水的收集要采用密闭收集系统,储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器,储罐和输送管道所采材料应无菌,耐腐蚀,定期进行清洗、灭菌,防止微生物的滋生和污染,注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上循环或4℃以下存放。
一般情况下在80℃以上保温下贮藏时间不宜超过12小时。
（二）注射剂的附加剂
1、pH值调节剂:
为了增加药物的溶解度,保证药物的稳定性及减少对机体的局部刺激,满足生理适应性等要求,常需调节注射液的pH值。
人体pH值为7.4左右,只要不超过血液的缓冲极限量,人体可自行调节pH值,一般调节pH值在4～9之间。
常见的pH值调节剂有:
盐酸、碳酸氢纳、氢氧化钠及磷酸二氢钠与磷酸氢二钠。
2、抑菌剂:
凡采用滤过除菌或无菌操作法制备的注射剂,均应加入适宜的抑菌剂。
常见的抑菌剂有:
0.5﹪苯酚,0.3﹪甲酚,0.5﹪三氯叔丁醇,1﹪～3﹪苯甲醇,0.2﹪甲酯,0.02﹪丙酯。
3、渗透压调节剂:
医药学上的等渗溶液是指与血浆、泪液等体液具有相同渗透压的溶液。
注射液的渗透压最好与血浆渗透压相等。
如5﹪葡萄糖注射液为等渗溶液,20﹪～25﹪甘露醇注射液为高渗溶液。
常见的渗透压调节剂有氯化钠、葡萄糖等。
4.抗氧剂:
易氧化分解的药物在配制注射液时,常向注射液中加入抗氧剂、金属离子络合剂和通入惰性气体,以延缓和防止注射液中药物的氧化变质,提高注射剂的稳定性。
常见的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠。
常见的金属离子络合剂有依地酸盐及枸橼酸、酒石酸等。
常见的惰性气体为氮气和二氧化碳两种。
5.增溶剂:
常见的有聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油。
6.局部止痛剂:
有的注射液用于皮下或肌内注射时,对组织常产生刺激而引起疼痛,为了缓和或减轻疼痛,可酌加局部止痛剂。
常见的局部止痛剂有1﹪～2﹪苯甲醇,0.3﹪～0.5﹪三氯叔丁醇、0.5﹪～2﹪盐酸普鲁卡因等。
三、热原
热源是微生物的代谢产物。
大多数细菌都能产生,致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原,真菌甚至病毒也能产生热原。
热原能引起恒温动物和人体体温异常升高。
1.热原的含义、组成与特性
热原是一种能引起恒温动物体温异常升高的致热物质,是微生物的代谢产物,为一高分子复合物。
热原由磷脂、脂多糖和蛋白质组成,多存在于细菌的细胞外膜。
其中脂多糖（LPS）是热原活性的主要成分,LPS的结构随菌种不同而异。
热原主要由革兰阴性杆菌产生,且产生的热原致热作用最强,革兰阳性杆菌产生的次之,革兰阳性球菌产生的最弱,霉菌、酵母菌甚至病毒也能产生热原。
当注射剂特别是输液中含有热原时,会产生热原反应,一般表现为注入人体约半小时后,出现发冷、寒战、发热（体温可高达40℃以上）、出汗和恶心呕吐等现象,严重者出现昏迷、休克,甚至危及生命。
2.热原的基本性质
（1）耐热性:
在一般的灭菌条件下,热原往往不能被破坏,一般采用180℃3～4小时、250℃30～45分钟或650℃1分钟等条件可彻底破坏热原。
（2）滤过性:
热原直径约为1～5nm,可经过一般滤器,甚至是微孔滤膜,孔径小于1nm的超滤膜可除去绝大部分甚至全部热原。
（3）水溶性:
热原水溶性极强,其浓缩的水溶液带有乳光。
（4）不挥发性:
热原具有不挥发性,但可溶于水蒸气所夹带的雾滴而带入蒸馏水中,因此,蒸馏水器上附有隔沫装置。
（5）被吸附性:
热原能够被活性炭、离子交换树脂、石棉板等吸附。
（6）热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等所破坏。
3.热原的污染途径
（1）注射用水:
注射用水含热原是注射剂污染热原的主要原因。
由于蒸馏器结构欠合理,操作及贮藏容器不当,放置时间过长等都会污染热原。
（2）原辅料:
合成的化学原料污染的机会比较少,而生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等,由于细菌容易增殖而容易引起热原污染,营养性药物如注射用葡萄糖由于贮存和运输过程中包装损坏而容易污染。
（3）容器、设备:
配制注射剂使用的容器、用具、管道、滤器等用前未彻底清洗处理合格,很容易引起细菌繁殖。
（4）制造过程及生产环境:
注射剂在制造过程中,由于操作人员未能严格按照操作工艺生产,操作时间过长,产晶不能及时灭菌或灭菌个符合要求都增加污染细菌机会而产生热原。
另外,车间空气洁净度、温度、湿度等不符合要求,使操作室有细菌污染。
（5）输液器具:
有时注射液本身并不含有热原,而是由于输液器具如输液吊瓶、胶管、注射用针头、针筒等未处理干净。
4.除去热原的方法
（1）吸附法常见对热原有较强吸附作用的活性炭作为吸附剂,一般见量为0.1%～0.5%。
经煮沸、搅拌15分钟后可除去大部分热原。
（2）超滤法在常温条件下,相对分子质量较大的热原能被一定规格的超滤膜截留除去。
（3）离子交换法热原分子上含有带负电荷的磷酸根与羧酸根,强碱性阴离子交换树脂可吸附除去溶剂中的热原,强酸性阳离子交换树脂效果稍差一些。
（4）凝胶滤过法用分子筛阴离子交换剂（二乙氨基乙基葡聚糖凝胶A-25）滤过可除去水中热原。
（5）反渗透法如选用三醋酸纤维膜或聚酰胺膜进行反渗透可除去热原。
（6）高温法和酸碱法常采用180℃／3～4小时、250℃／30～45分钟等条件彻底破坏热原,或采用高锰酸钾硫酸溶液可除去容器用具上的热原。
5.热原检查方法
热原检查当前各国药典仍为家兔法。
家兔法:
选用家兔作试验动物,是因为家兔对热原的反应和人是相同的。
具体试验方法和结果判断标准参看《中国药典》二部附录。
采用直肠热电偶代替直肠温度计,热电偶在整个实验中固定在直肠内,其温度可在仪表中显示出来。
因而免除对单个家兔温度多次测量操作。
国内四川绵阳医用电子仪器厂生产的RY型热原测试仪基本上符合这种要求,具有分辨率高,读数精确的优点,同时可测虽16只动物,能满足一般热原测定需要。
鲎试验法:
利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应,试验时制备或购买鲎热原试剂,即送变形细胞溶解物。
然后取一定量的热原试剂,加入一定量的供试品放入洁净的无热原试管中,于37℃水溶液中培育60分钟,观察结果。
同时作阴性对照。
判断如下:
如试验品出现凝胶或粘稠度和不透明度增加者为阳性反应,表明供试品有热原。
若供试品无变化或仅有絮状物者为阴性,表明供试品无热原。
有人比较兔试验与鲎试验法的灵敏性,结果说明鲎试验法能检出0.0001ug的内毒素,而兔试验法只能检出0.001ug的内毒素,故认为鲎试验比免试验灵敏十倍。
鲎试验特别适用于某些不能用家免进行热原检测的品种,如放射性药剂、肿瘤抑制剂等。
因为这些制剂具有细胞毒性具有一定的生物效应,用家兔检测是不适宜的。
其对革兰氏阴性以外的内毒亲不够敏感,不能代替家兔热原试验法。
四、灭菌法
灭菌法是指用热力或其适宜的方法将物质中的微生物杀死或除去的方法。
湿热灭菌法
物理灭菌法干热灭菌法
滤过除菌法
灭菌法紫外线灭菌法
辐射灭菌法
化学灭菌法气体灭菌法
化学杀菌剂灭菌法
F0值:
为标准灭菌时间。
表示灭菌过程赋予待灭菌物品在121℃下的等效灭菌时间。
湿热灭菌的F0不低于8。
五、注射剂生产制备
（一）注射剂车间的设计要求
1．位置选择注射剂车间必须建立在整洁的环境中,周围的地面、路面及运输等不应对注射剂生产造成污染。
2．洁净厂房（室）设计要求注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。
一般生产区无空气洁净度要求,控制区的洁净度要求为10万级,洁净区的洁净度要求为1万级,无菌区的洁净度要求为100级。
人流物流应分开,防止交叉污染。
（二）注射剂的生产管理:
按GMP要求必须有生产质量管理文件。
生产管理文件包括:
1、工艺规程;
2、标准操作规程;
3、批生产记录等。
（三）注射剂的容器
注射器的容器有中性玻璃制成的安瓿、抗生素小瓶（西林瓶）、输液瓶等,也有用无毒聚氯乙烯,聚乙烯、聚丙烯等塑料制成的容器。
易折安瓿有两种,即色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。
硬质中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃,化学稳定性高,耐热压灭菌性好,适用作中性或弱酸性注射液的容器,多数安瓿用无色玻璃制成,有利于检查药液澄明度。
安瓿的质量要求:
①、安瓿玻璃应无色透明,以便于检查澄明度、杂质及变质情况;
②、应具有低的膨胀系数,耐热性好,以耐受在热压灭菌时产生的热冲击;
③、要有足够的物理强度以耐受热压灭菌时所产生的较高的压力差;
④、应具有高度的化学稳定性,不改变药液的pH值,不易被药液所腐蚀;
⑤、熔点较低,易于熔封;
⑥、不得有气泡、麻点和砂粒。
一般采用120-140℃烘箱干燥,目的是为了防止残留的水稀释注射液并杀死细菌及热原。
大量生产多用隧道式红外线烘箱,隧道内平均温度约200℃。
用于盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的安瓿,须用180℃/1.5小时干热灭菌或160-170℃/2-4小时,或在隧道内350℃/5min。
灭菌的安瓿应在24小时内使用,医学教育|网搜集整理存放柜应有净化空气保护。
（四）注射剂的配制
1、原辅料的质量要求与投料量计算
供注射用的原辅料,应符合”注射用”规格,并经化验合格方能投料;
辅料应符合药用标准,若有注射用规格,应选用注射用规格。
配液时应按处方规定和原辅料化验测定的含量结果计算出每种原辅料的投料量,并应二人核对。
药物含结晶水应注意处方是否要求换算成无水药物的用量。
生产中改换原辅料的生产厂家时,甚至对于同一厂的不同批号的产品,在生产前均应作小样试验。
在投料之前,应根据处方规定用量、原料实际含量、成品含量及损耗等计算所有成分的实际投料量。
原料实际用量＝原料理论用量×
成品标示量／原料实际含量
原料理论用量＝实际配液数×
成品含量％
实际配液数＝实际灌装数＋实际灌装时损耗量
2、配制用具的选择与处理
配液用的器具均应用化学稳定性好的材料制成,常见的有玻璃、不锈钢、耐酸碱搪瓷或无毒聚氯乙烯桶等。
铝制品不宜选用。
大量生产可选用夹层的不锈钢锅,并装有搅拌器。
供配制用的所有器具使用前须用新鲜注射用水烫洗或灭菌后备用,胶管、胶塞先用肥皂水浸泡并充分搓揉以除去管内的附着物,再用饮用水揉搓冲洗,洗去碱液,再用注射用水加热煮沸15分钟,然后冲洗干净备用。
广口容器可用擦有肥皂并搓成泡沫的纱布擦洗,不要直接用肥皂擦器壁,以免肥皂进入孔隙,难以洗净,再依次用饮用水、注射用水洗净备用。
3、药液配制方法
（1）稀配法:
凡原料质量好,药液浓度不高或配液量不大时,常见稀配法,即一次配成所需的浓度。
（2）浓配法:
当原料质量较差,则常采用浓配法,医学`教育网搜集整理即将全部原辅料加入部分溶媒中配成水溶液,经加热或冷藏、过滤等处理后,根据含量测定结果稀释至所需浓度。
溶解度小的杂质在浓配时能够滤过除去;
原料药质量差或药液不易滤清时,可加入配液量0.02-1%针用一级活性炭,煮沸片刻,放冷至50℃再脱炭过滤。
另外,活性炭在微酸性条件下吸附作用强,在碱性溶液中有时出现脱吸附,反而使药液中杂质增加。
若为油溶液,注射用油应在用前经150-160℃/1-2小时干热灭菌后冷却待用。
配制应在洁净的环境中进行,一般不要求无菌;
配好后,应进行半成品质量检查,包括pH、含量等,合格后才能滤过。
三、注射液的过滤
钛滤器:
用于粗滤除去活性炭和大的微粒杂质。
聚醚砜滤器用于滤除﹥0.22µ
m的微粒。
1.介质滤过:
（1）表面（筛析）截留作用,粒径大于滤过介质孔径的固体粒子被截留在滤过介质的表面。
常见的筛析作用的滤过介质有微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜等。
（2）深层截留作用,粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的内部,被截留在介质的深层而分离的作用。
如砂滤棒、垂熔玻璃滤器、石棉滤过板等遵循深层截留作用机理。
2.滤饼滤过:
固体粒子聚集在滤过介质的表面之上,滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用。
四、注射液的灌封
灌封是将过滤的药液,定量地灌装到安瓿中并加以封闭的过程。
包括灌注药液和封口两步,是注射剂生产中保证无菌的最关键操作。
药液灌封要求做到剂量准确,药液不沾瓶口,以防熔封时发生焦头或爆裂,注入容器的量要比标示量稍多,以抵偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头的吸留而造成的损失,一般易流动液体可增加少些,粘稠性液体宜增加多些。
（一）注射剂灌装灌装时要求容量准确,每次灌装前必须先试灌若干支,按照药典规定的注射液的装量测定进行检查,符合规定后再进行灌注。
灌注时还注意不使灌装针头与安瓿颈内壁碰撞,以防玻璃屑落入安瓿中,如灌装针头外面沾湿时,可用处理过的洁净稠布拭干后再用。
大量生产时可改装为双针或多针灌装器,也可采用安瓿自动灌封机。
易氧化药物溶液灌装后,需向安瓿中通入惰性气体,驱逐药液上面的空气以防药物氧化。
安瓿通入惰性气体的方法很多,一般认为两次通气较一次通气效果好。
1-2ml的安瓿常在灌装药液后通入惰性气体,而5ml以上的安瓿则在药液灌装前后各通一次,以尽可能驱尽安瓿内的残余空气。
（二）注射剂熔封已灌装好的安瓿应立即熔封。
安瓿熔封应严密、不漏气、安瓿封口后长短整齐一致,颈端应圆整光滑、无尖头和小泡。
封口方法有拉封和顶封两种,由于拉封封口严密,不会象顶封那样易出现毛细孔,故当前主张拉封,特别是装粉末或具有广口的其它类型安瓿,都必须拉封。
当前国内药厂常见的是拉丝灌封机。
灌封时常发生的问题有剂量不准、焦头、鼓泡、封口不严等,医学教育|网搜集整理但最易出现的问题是产生焦头。
产生焦头的主要原因是灌液太猛,药液溅到安瓿内壁;
针头回药慢,针尖挂有液滴且针头不正,针头碰安瓿内壁;
安瓿口粗细不匀,碰到针头;
灌注与针头行程未配合好;
针头升降不灵等等。
封口时火焰烧灼过度引起鼓泡,烧灼不足导致封口不严。
中国现已有洗、灌、封联动机和割、洗、灌、封联动机,不但提高生产效率,而且提高成品质量。
五、注射剂的灭菌和检漏
（一）灭菌
灌封后应立即灭菌,从配液到灭菌要求在12小时内完成。
除无菌操作生产的注射剂外,所有的注射剂灌封后都应及时灭菌。
灭菌方法有多种,但流通蒸汽灭菌法是最常见的方法。
主要根据药液中原辅料的性质,来选择不同的灭菌方法和时间。
必要时,采取几种灭菌方法联合使用。
在避菌条件较好的环境中生产的注射剂,一般1-5ml安瓿多用流通蒸气100℃/30分钟灭菌;
10-20ml安瓿采用100℃/45分钟灭菌;
对热不稳定的产品,可适当缩短灭菌时间;
对热稳定的品种、输液,均应采用热压灭菌。
以油为溶剂的注射剂,选用干热灭菌。
（二）检漏
检漏一般应用一种能灭菌检漏两用的灭菌器,一般于灭菌后待温度稍降,抽气至真空度85.3-90.6kPa,再放入有色溶液及空气,由于漏气安瓿中的空气被抽出,当空气放入时,有色溶液即借大气压力压入漏气安瓿内而被检出。
采用铝盖压封的输液瓶,压紧的铝盖经灭菌可顶起或松动,应逐瓶检查。
六、注射剂的质量检查
1、注射液的装量
标示装量/ml
增加量/ml
易流动液
粘稠液
0.5
0.10
0.12
1
0.15
2
0.25
5
0.30
0.50
10
0.70
20
0.60
0.90
50
1.0
1.5
注射用无菌粉末照下述方法检查,应符合规定。
平均装量
装量差异限度
0.05g及0.05g以下
±
15%
0.05g以上至0.15g
10%
0.15g以上至0.50g
7%
0.50g以上
5%
凡规定检查含量均匀度的注射用无菌粉末,一般不再进行装量差异检查。
2、渗透压摩尔浓度;
除另有规定外,静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下规定,应符合规定
3、可见异物应符合规定
4、无菌应符合规定
5、不溶性微粒应符合规定
6、有关物质按各品种项下规定应符合规定
7、细菌内毒素或热原应符合规定
8、其它项目应符合国家现行质量标准。
七、注射剂的印字包装
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