利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识完整版文档格式.docx

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产生自身抗体的B细胞在MN中的致病作用逐渐被认知，为利妥昔单抗（RTX）治疗MN提供有力证据。

RTX是一种特异性针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，CD20是一种跨膜磷酸蛋白，表达于大多数早期B细胞和成熟B细胞的细胞膜表面。

RTX结合CD20，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应、补体依赖的细胞毒性反应以及直接诱导细胞凋亡三种方式消耗CD20+B细胞［20］。

1997年，美国食品和药物管理局（FDA）批准RTX治疗非霍奇金淋巴瘤，后批准其用于类风湿关节炎等自身免疫病的治疗，2014年日本厚生劳动省批准其用于治疗难治性肾病综合征（频繁复发型或激素依赖型）。

近年来，RTX逐渐用于MN的治疗，其治疗机制可能是通过降低B细胞水平，减少循环抗体的产生，进而阻止肾小球上皮下免疫沉积物的形成，减轻肾小球滤过屏障的损伤，进而缓解MN［21］。

亦有研究认为，RTX可通过清除B细胞、抑制B细胞与T细胞的相互作用或消耗CD20弱表达的T细胞，间接或直接调节T细胞亚群，减少CD4+T细胞、抑制辅助性T细胞17（Th17）反应并恢复调节性T细胞的功能，进而治疗MN［22,23］。

由于CD20抗原在造血干细胞、正常浆细胞或其他正常组织不表达，因此RTX选择性地减少B淋巴细胞，既可抑制自身抗体的产生，又不具有非特异性免疫抑制的毒性［24］。

自2002年后，基于以MENTOR研究［25］为代表的各项RTX治疗MN的临床研究及2021年KDIGO肾小球疾病临床实践指南（2021版）［26］推荐，相较于传统治疗方案，RTX治疗MN无论疗效抑或安全性，均获得临床应用的充分肯定。

为提高MN的临床疗效，规范我国MN患者的临床用药，为临床医生提供实践指导，北京大学医学部肾脏病学系专家组通过检索Pubmed、中国知网数据库、万方数据库和维普数据库等中英文相关医学文献，并结合我国临床诊疗现状，经充分讨论沟通，制定了本共识。

一、RTX治疗MN的推荐

（一）抗PLA2R抗体阳性或阴性的MN患者均适用

1.推荐RTX用于初始治疗的原发性MN患者。

当存在至少一项疾病进展危险因素时，对于中高风险患者，推荐使用RTX，单药或联合CNIs，至少治疗6个月。

危险分层（参考2021年KDIGO肾小球疾病指南中疾病进展风险的临床标准评估［26］）：

（1）低风险（符合以下任意一条）：

①估算肾小球滤过率（eGFR）正常，尿蛋白<

3.5g/d且血清白蛋白>

30g/L；

②eGFR正常且尿蛋白<

3.5g/d或经过6个月的ACEI/ARB治疗尿蛋白下降>

50%。

（2）中风险：

eGFR正常，尿蛋白>

3.5g/d且经过6个月的ACEI/ARB治疗尿蛋白下降<

50%且不符合高风险标准。

（3）高风险（符合以下任意一条）：

①eGFR<

60ml·

min-1·

1.73m-2和/或尿蛋白>

8g/d超过6个月；

②eGFR正常，尿蛋白>

3.5g/d，且经过6个月的ACEIs/ARBs治疗尿蛋白下降<

50%，且符合以下标准中的任意一条：

血清白蛋白<

25g/L，抗PLA2R抗体>

50RU/ml，尿α1-微球蛋白>

40μg/min，尿IgG>

1μg/min，尿β2-微球蛋白>

250mg/d，尿IgG/尿白蛋白比值>

0.20。

（4）极高风险：

危及生命的肾病综合征或不能用除了疾病以外因素解释的快速肾功能进展。

2.在治疗开始后3个月和6个月对抗PLA2R抗体进行监测有助于评估RTX的疗效，并有利于指导治疗方案的调整；

（1）如果治疗6个月时抗PLA2R抗体水平无明显变化或增加，可考虑追加使用1次RTX，或在RTX单药治疗基础上增加其他免疫抑制剂，或重新评估且向本地综合医院的肾内科专科医生咨询后再决定治疗方案；

抗PLA2R抗体水平大幅下降可能提示临床疗效较好。

（2）如果初始治疗采用非RTX的治疗方案，治疗6个月时，如果抗PLA2R抗体增加，可在原有治疗药物的基础上加用RTX继续治疗。

3.对初始治疗采用其他免疫制剂如环磷酰胺、CNIs的MN复发/难治性MN患者，推荐使用RTX治疗。

（二）RTX治疗MN的治疗方案推荐

1.RTX静脉注射，每次375mg/m2，1周1次，连续4周为1个疗程；

或

2.RTX静脉注射，1g/次，间隔2周使用，共计使用2次为1个疗程；

对上述两种使用方法，于治疗后第6个月时根据患者B细胞回升程度、抗PLA2R抗体水平、临床缓解情况决定是否再注射1次，其后每半年左右重复评估是否再注射1次。

（三）注意事项

1.RTX使用前应全面了解患者免疫状态，如已属免疫低下或缺陷状态应谨慎使用此药物。

2.目前尚无证据指导儿童MN的RTX治疗，儿童MN应谨慎用药，或在专业中心进行咨询治疗。

二、RTX在MN中的应用建议

（一）RTX用于MN的初始治疗

2019年，Ponticelli等［25］进行了一项前瞻性多中心随机对照研究（MENTOR研究），纳入了130例经3个月ACEIs/ARBs治疗后尿蛋白≥5g/d的MN患者，随机分为口服环孢素A组或RTX静脉注射组，两组均未联合使用激素。

RTX静脉注射组与口服环孢素A组比，前者第12个月（60%比52%，P=0.004）、第24个月（60%比20%，P<

0.001）的缓解率均显著高于后者，提示RTX显著降低了MN的复发。

RTX静脉注射组的治疗失败率显著低于口服环孢素A组（40%比80%；

HR=0.34，95%CI0.21~0.54）。

与口服环孢素A组比，RTX静脉注射组抗PLA2R抗体阳性者抗体水平下降更快、幅度更大、持续时间更久，并伴有尿蛋白更大幅度的下降，提示RTX诱导的免疫缓解可能先于临床肾病的缓解。

2021年，国际肾脏病杂志和美国肾脏病学杂志分别发表了两项前瞻性多中心随机对照研究（STARMEN研究和RI-CYCLO研究）［27］，比较了RTX和环磷酰胺治疗MN的效果。

STARMEN研究采用他克莫司（0.05mg·

kg-1·

d-1，目标血药浓度5~7ng/ml）治疗6个月序贯RTX（1g×

1次）的治疗方案，RI-CYCLO研究采用RTX（1g×

2次）的单药治疗方案，对照组均接受激素联合环磷酰胺（标准意大利方案）的治疗，结果显示，在治疗24个月时，STARMEN研究的RTX组患者完全缓解率和部分缓解率劣于激素联合环磷酰胺组（58.1%比83.7%；

RR=1.44，95%CI1.08~1.92），RI-CYCLO研究［28］的RTX组患者完全缓解率和部分缓解率与对照组相当（85%比81%；

OR=1.32，95%CI0.33~5.29）。

另一项前瞻性多中心随机对照研究（GEMRITUX研究）［29］，将75例MN患者随机分为非免疫抑制剂组或非免疫抑制剂联合RTX组，两组均未联合使用激素。

第6个月时，非免疫抑制剂联合RTX组13例和非免疫抑制剂组8例患者达到CR或PR（P=0.21）。

第17个月时，非免疫抑制剂联合RTX组患者总缓解率显著高于非免疫抑制剂组（65%比34%，P<

0.01）。

由此可见，RTX治疗MN在长期缓解和减少复发方面有着较大的优势。

RTX单药治疗原发性MN的疗效已获肯定，近年已有研究开始尝试RTX联合免疫抑制剂治疗原发性MN。

Waldman等［30］采用RTX联合环孢素A治疗13例ACEIs/ARBs治疗无效的原发性MN患者，治疗后第3个月和第6个月平均尿蛋白分别下降65%和80%，第9个月时12例患者实现CR或PR，7例患者在治疗第12个月后实现CR。

因此，对中高风险的MN患者，亦可采用RTX联合CNIs治疗。

（二）RTX治疗MN的疗效监测指标

2009年发现了M型PLA2R可作为原发性MN的特异性抗原，存在于70%~80%的MN患者中［17，31,32,33］。

Fervenza等［34］指出，抗PLA2R抗体水平在MN治疗前后的降幅可用于评价免疫抑制治疗的效果，RTX治疗开始后6个月时，抗PLA2R抗体降幅>

90%，免疫抑制剂逐渐减量，直至停药；

抗PLA2R抗体降幅介于50%~90%，继续目前免疫抑制剂治疗；

抗PLA2R抗体降幅<

50%，调整免疫抑制剂方案。

GEMRITUX研究［29］采用多变量分析发现，基线抗PLA2R抗体（<

275RU/ml）是唯一与MN缓解相关的因素，研究过程中监测抗PLA2R抗体可作为RTX治疗MN的早期疗效标志，先于尿蛋白缓解。

其他多项研究亦证实，抗PLA2R抗体水平与原发性MN的状态和活动度相关，自发缓解或经RTX治疗后缓解的患者，血清抗PLA2R抗体转阴或抗体滴度下降，若抗体转阳或滴度升高时，则疾病复发［29，35,36］。

Remuzzi等［37］对132例经RTX治疗的原发性MN患者进行了24h尿蛋白和抗PLA2R抗体的监测。

结果发现，抗PLA2R抗体高滴度的患者实现CR或PR的联合终点的概率较低（P=0.003）。

经RTX治疗6个月后，抗PLA2R抗体转阴者缓解率明显高于抗体未转阴者（89.1%比11.1%，P<

0.001），抗PLA2R抗体转阴早于临床缓解2.7个月，循环中抗PLA2R抗体转阳能预测疾病复发（HR=6.54，95%CI1.57~27.40，P=0.01）。

由此可见，监测抗PLA2R抗体变化有助于动态掌握患者肾脏免疫炎症活动情况、评估疗效，指导RTX临床用药。

在治疗过程中，蛋白尿缓解可能滞后于免疫活动缓解数周至数个月，因此支持治疗和免疫抑制剂治疗应持续至抗PLA2R抗体转阴［34，38,39］。

对大部分抗PLA2R抗体阳性的MN患者，如果抗体于免疫抑制治疗后4~6个月消失，即使尿蛋白仍未完全消失，仍可考虑免疫抑制剂减量甚至停药［37,38,39,40］；

如果抗体水平呈下降趋势，免疫抑制治疗可持续至抗体消失；

如果抗体水平未明显变化或肾功能下降（肌酐上升超过基线30%）或蛋白尿不缓解（肾病综合征范围的尿蛋白或尿蛋白持续超过基线50%），应考虑更换免疫抑制治疗方案。

在治疗MN初期，每1~2个月检测1次抗PLA2R抗体，有助于缩短疗程及更好地预测疾病的缓解和复发。

然而，约30%的抗PLA2R抗体阴性的患者，疾病活动度无法通过抗体水平评估，仍依赖于尿蛋白和肾功能水平这些传统评估方式［6］。

目前并无证据提示不同免疫抑制方案在清除抗PLA2R抗体打开效果上存在差异。

使用最多的3种治疗方案（环磷酰胺联合激素、CNIs联合激素、RTX）对抗PLA2R抗体水平的影响相似［34，40,41,42,43,44］。

一些小规模短期的关于MN治疗的表明，CNIs联合RTX较环磷酰胺联合激素更有效地抑制抗PLA2R抗体的生成［42］，而环磷酰胺联合激素较霉酚酸酯更有效地抑制抗PLA2R抗体的生成［45］，他克莫司和环磷酰胺联合激素具有相似的抑制抗PLA2R抗体的效果［39］。

这3种治疗方案均可在3~4个月内显著降低大多数MN患者循环中抗PLA2R抗体水平，6~9个月内抗PLA2R抗体消失，超过80%的MN患者在12~24个月内蛋白尿获得缓解［6，34，38,39,40,41,42］。

（三）RTX用于复发/难治的MN

2002年，Remuzzi等［24，46］首次将RTX用于治疗难治性MN，8例难治性原发性MN患者予RTX单药静脉注射（375mg/m2，每周1次，连续4次），治疗第4周，尿蛋白从（8.6±

1.4）g/24h降至（3.8±

0.8）g/24h（P<

0.0001），第20周尿蛋白保持在（3.7±

0.9）g/24h（P<

0.0001），血清白蛋白升高31%。

随访1年时，可评估的7例患者中，2例达到尿蛋白≤1g/24h，3例达到尿蛋白≤3.5g/24h。

随后，该研究又对2001—2007年收治的50例难治性原发性MN患者给予相同剂量和周期的RTX静脉注射治疗，10例患者达到CR，其中7例患者重复肾组织活检示IgG4沉积显著减少（P<

0.01），C3沉积部分消失，免疫复合物沉积亦有减少，足突融合部分恢复，表明RTX治疗可以部分逆转MN的病理进展［47］。

另一项大型前瞻性多中心随机对照研究（Bergamo队列研究）［48］对100例使用RTX治疗的MN患者进行了10年的随访，其中32例患者已接受过其他免疫抑制剂如烷化剂和CNIs治疗，除RTX外，未接受其他免疫抑制剂或激素治疗。

经RTX（静脉注射，每次375mg/m2，1周1次，连用4次）治疗后，随访29个月，总缓解率为65%，中位缓解时间为7.1个月。

RTX作为初始治疗或二线治疗的缓解比例相似（47/68比18/32）。

表明对其他免疫抑制剂难治的MN患者，RTX仍有较好的疗效。

实现临床缓解的65例患者中，18例于中位42个月复发，追加1个疗程的治疗后，11例再次实现CR或PR。

CR组患者eGFR显著增加（P=0.021），PR组略有改善，未缓解组eGFR下降。

该研究提示RTX在原发性MN的高危患者中实现了疾病缓解和肾功能的稳定或改善。

Cortazar等［49］采用RTX联合小剂量环磷酰胺和激素治疗15例原发性MN患者，其中7例首次接受免疫抑制治疗，8例为难治性原发性MN，在中位随访37个月中，15例患者在2个月达到PR，14例患者在13个月达到CR。

治疗1年后，中位尿白蛋白/肌酐比值从8.2g/g降至0.3g/g（P<

0.001），无患者死亡或进展至ESRD。

由此可见，对原治疗未采用RTX者，可后续联合RTX治疗。

RTX治疗难治性MN的研究显示，RTX疗效肯定，较传统免疫抑制剂，在降低复发率方面具有一定优势。

（四）安全性

RTX治疗MN及其他自身免疫病时，通常安全性良好。

Cravedi等［50］对5项治疗MN的随机对照试验研究进行系统综述分析发现，接受RTX治疗的MN患者，严重感染发生率（10%）与接受安慰剂治疗的患者（12%）相似。

RTX治疗发生的常见主要不良事件［35，51,52］包括：

（1）输注相关反应，表现为寒战、发热、瘙痒、面色潮红、皮疹、咽部不适、疲劳、支气管痉挛、喘鸣、喉头水肿、血管神经性水肿等；

（2）感染［50］：

包括上呼吸道感染、支气管炎、肺炎、尿路感染等；

（3）消化系统：

包括腹痛、腹泻、消化不良等；

（4）心血管系统：

包括高血压、低血压等；

（5）精神神经系统：

包括头痛、头晕、感觉异常等；

（6）骨骼和肌肉系统：

包括关节炎等；

（7）血液系统：

包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少等；

（8）其他：

脱发、血糖升高等。

其他罕见不良事件如进行性多灶性脑白质病［53］等。

Remuzzi等［37］对经RTX治疗MN的Bergamo队列研究［48］与接受激素联合环磷酰胺治疗后长期随访的103例原发性MN患者的前瞻性队列研究（Nijmegen队列研究）［56］进行对比发现，在40个月的随访中，所有首次不良事件累积发生率，RTX组为35.5%，激素联合环磷酰胺组为69.0%（P<

0.001），首次致命或非致命严重不良事件累积发生率，RTX组亦明显低于激素联合环磷酰胺组（16.4%比30.2%，P<

0.01），RTX组所有首次不良事件、严重不良事件和非严重不良事件发生率均较激素联合环磷酰胺组低3~4倍。

此外，在MENTOR研究中，RTX组与环孢素A组治疗MN的总体不良事件发生率相似（71%比78%，P>

0.05），但3级及以上不良事件发生率RTX组显著低于环孢素A组（17%比35%，P<

0.05）。

STARMEN研究和RI-CYCLO研究显示，治疗MN的整体不良事件发生率和严重不良事件发生率，RTX组与环磷酰胺组相似。

GEMRITUX研究［29］同样报道了RTX联合非免疫抑制剂治疗MN的安全性，结果显示，与非免疫抑制剂治疗组相比，RTX联合非免疫抑制剂并未影响治疗的安全性，并明确提出RTX的2次注射并未增加严重不良事件的风险。

输液相关反应是临床上与RTX相关最常见的不良反应之一，各项研究报道RTX相关的输液相关反应发生率为26%~85%，在系统性红斑狼疮或狼疮肾炎及类风湿关节炎等自身免疫病患者为14%~29%［54］。

虽然在RTX治疗原发性MN的研究中并未报道每次输注后出现输液相关反应的发生率，但在B细胞淋巴瘤的相关研究中提示，输液相关反应多发生于首次输注时，并在随后的输注中发生率逐渐减少，在第1、4、8次输注时，输液相关反应发生率分别为77%、30%、14%，严重反应少见［53］。

Cravedi等［50］建议，在静脉注射RTX前使用抗组胺类药物及激素，可有效减少过敏反应的发生。

这与类风湿关节炎患者在静脉注射RTX前预先使用激素较为一致。

此外，在血液肿瘤患者中还报道了乙型肝炎病毒再激活［55,56,57］、严重皮肤反应（如中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合征［58,59］）等罕见不良事件。

截至目前，未在肾病患者中观察到。

建议：

（1）所有接受化学治疗或免疫抑制剂治疗的MN患者，起始治疗前应常规筛查乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎相关抗体；

（2）不应对处于乙型肝炎活动期的MN患者应用RTX；

（3）若要对乙型肝炎表面抗原阳性的MN患者使用RTX，应尽早在开始使用免疫抑制剂和化学治疗药物前（通常为1周）或最迟与之同时使用核苷酸类药物进行抗病毒治疗；

（4）若乙型肝炎DNA阴性，可每1~3个月监测丙氨酸转氨酶、乙型肝炎病毒DNA和乙型肝炎表面抗原，一旦乙型肝炎病毒DNA或乙型肝炎表面抗原转阳，应立即启动抗病毒治疗［60］。

另外，若使用中出现疑似与RTX有关的严重皮肤反应，应永久停药。

RTX禁用于乙型肝炎活动期（乙型肝炎表面抗原阳性；

乙型肝炎病毒DNA定量≥2000U/ml；

乙型肝炎e抗原阳性或阴性；

丙氨酸转氨酶持续或反复升高；

有明显炎症坏死和/或纤维化［60］）患者、对药品辅料和鼠蛋白过敏者、严重活动性感染（严重脓毒症，指急性全身感染基础上出现的组织器官功能障碍或组织低灌注［61,62］）或免疫应答严重损害（如低γ球蛋白血症）者、严重心力衰竭（美国纽约心脏病学会心功能分级Ⅳ级）者、妊娠期间禁止RTX与甲氨蝶呤联合用药。

总之，虽然目前RTX治疗原发性MN的相关临床研究随访时间相对较短，无法判断是否会存在远期潜在不良事件，尤其是恶性肿瘤可能，但在其他一些自身免疫病或淋巴瘤的长期随访中，RTX相较于其他免疫抑制剂治疗，剂量更大，时间更长，安全性可能更优。

（五）药物可及性

大量研究已证实RTX治疗原发性MN的临床疗效与安全性，但药物的成本问题限制了其在资源有限、以证据为基础的医疗保健系统中的广泛使用，如英国的国民保健服务（NHS）。

Hamilton等［63］通过决策分析模型，从英国国民健康服务的角度，评估RTX与激素联合环磷酰胺治疗（改良意大利治疗方案）在1年、5年和终身期内的成本效益，结果显示，治疗MN5年后，RTX相较于改良意大利治疗方案费用低，增量成本-效果比为95494.13英镑；

治疗10年后，RTX治疗费用依然更低，降低了2201.37英镑的治疗费用，相较于改良意大利治疗方案的增量成本-效果比为24256.91英镑；

终身期内RTX治疗费用仍是比较低的选择。

尽管单剂量RTX成本相对较高，但其是一种中长期的经济有效的治疗方法。

Cravedi等［50］认为，平均体重为70kg的MN患者，若注射RTX375mg/m2，完成6个月内的治疗所需费用为3100欧元（4130美元）。

6个月内，采用推荐剂量的激素和环磷酰胺交替治疗，大约费用为450欧元（600美元）。

虽然，RTX本身产生的费用较激素联合环磷酰胺高，但后者的相关不良事件要多于RTX。

治疗不良事件，在非ICU住院1d的费用为300~500欧元（400~666美元），因此，激素和环磷酰胺的治疗总费用可能超过RTX。

若使用环孢素A或吗替麦考酚酯治疗，6个月的治疗总费用可能会较RTX更高。

日本一项对30例激素依赖型或频繁复发型肾病综合征患者接受RTX治疗前后进行了研究［64］，复发率和总医疗费用分别作为治疗效果和治疗费用的主要研究终点，RTX治疗前后与既往药物治疗的成本-效果作为次要终点，结果显示，RTX治疗后患者预后较好，有效避免了复发。

RTX治疗总医疗费用由每月2923美元降至每月1280美元。

分析RTX治疗前后的成本效益（总医疗费用与复发次数的比率）发现，RTX治疗后每24个月（复发0.27次）需30726美元，而治疗前每24个月（复发4.30次）需70155美元。

通过显著降低复发率，RTX减少了治疗费用。

国内一项研究报道了复发局灶节段性肾小球硬化（FSGS，9例）或微小病变（MCD，6例）者，在第1、8、23、29天静脉注射RTX（375mg/m2），治疗后8个月的随访期间，所有患者均达到CR/PR。

相较于RTX治疗前，复发减少约30倍，尿蛋白减少89.3%。

15例患者在接受RTX治疗前的平均医疗费用为64224美元（17