PDL1 单抗抑制剂分析报告.docx

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PDL1单抗抑制剂分析报告

PD-（L）1单抗抑制剂分析报告

2019年3月出版

正文目录

图表目录

免疫疗法开启癌症治疗新时代，癌症患者长期存活具有革命性意义

免疫疗法是利用机体自身的免疫系统将癌变细胞杀灭，从而控制疾病进展。

在这种全新的治疗理念下，诞生了包括非特异性的免疫刺激、免疫正常化和特异性的肿瘤疫苗和过继性免疫细胞等治疗；成为继手术、化疗和放疗之后一种全新的治疗手段。

以PD-1单抗抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌为例，五年生存率可达到20%以上，而传统治疗仅3-4%，部分患者甚至长期带瘤生存，成为晚期癌症治疗史上的革命性突破。

PD-（L）1单抗抑制剂成为免疫治疗的明星，五大上市产品年销售额已单抗抑制剂成为免疫治疗的明星，五大上市产品年销售额已接近100亿美元

PD-（L）1单抗抑制剂是免疫治疗的明星产品，FDA已经批准了五种

PD-（L）1单抗抑制剂。

作为非特异性免疫治疗产品，PD-（L）1单抗抑制剂的抗癌效应具有广谱性，以两款PD-1单抗抑制剂Opdivo和Keytruda为首，从2014年上市以来，截至目前已分别获批10种和7种癌种的治疗（以解剖部位计），随着临床开发推进，将会进入更多的癌种治疗领域。

2017年五款产品的全球销售额已接近100亿美元，Opdivo和Keytruda占据绝大部分市场，三年复合增速分别为129%、159%。

联合用药开拓更大的治疗领域，新的治疗理念下多种癌症诊疗指南面临重大修订

PD-（L）1单抗抑制剂作为一种全新治疗理念下的广谱型抗癌药物，具备成为加载多种其他机制下治疗药物的基础。

目前PD-（L）1单抗抑制剂取得成功的临床开发策略基本可以归纳为“叠加原有标准治疗”和“替代原有标准治疗”两种，具体方式包括通过生物标记物选择最受益患者、联合标准治疗，单药或联合非标准治疗药物如（IO+IO）替代原有标准治疗实现“去化疗”；目前多种癌症经过多年探索形成的标准治疗（SoC）面临重大修订，PD-（L）1将成为新的标准治疗进入更大的市场。

同时，癌症一线治疗高度“指南化”，建议将单个产品的关注上升至“临床解决方案”。

中美癌症谱系差异较大，先发企业拥有很大优势

中美癌症谱系差异较大，根据CRI和NCCR统计，美国患病最多的前四位癌种为乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌，合计占比44%；相应的国内为肺癌、胃癌、食管癌和肝癌，合计占比55%，癌症谱系的差异将带来市场规模和竞争格局的不同。

从PD-1和PD-L1两个靶点及理论机制和现有的两类产品临床数据分析，PD-1单抗抑制剂的临床价值较PD-L1单抗抑制剂高。

结合国内各癌种的临床布局来看，国内市场大体上将形成以两款进口PD-1单抗抑制剂和四款国产PD-1单抗抑制剂为主的格局，部分适应症竞争格局可能更良好。

建议关注恒瑞医药、百济神州、信达生物和君实生物。

1、恶性肿瘤治疗进入免疫疗法新时代，患者长期生存成为可能为可能

1.1、传统治疗药物经数十年探索形成现有的标准治疗方案

在人类与恶性肿瘤超过百年的战斗历史中，随着人类对恶性肿瘤的认识不断深入，其治疗手段亦不断发展，包括传统的手术、化学治疗（化疗）和放射治疗（放疗）。

最初，人类认识到恶性肿瘤的最大特点是肿瘤细胞的无限增殖，无限增值的背后是遗传物质DNA的无限复制以及相应细胞元件的合成和修饰，针对这一特点，传统意义上的广谱抗癌药如芥氮类、紫衫烷类、金属铂类等抗癌药物先后诞生，至今这类药物仍然是癌症药物治疗的基础用药。

1.2、靶向治疗将癌症治疗带入“精准”时代

上世纪80年代，Vogelstein提出了“肿瘤源于基因突变”这一划时代的概念并且首次确定了TP53（DNA复制检查点）作为抑癌基因的功能。

而后，层出不穷的肿瘤突变基因被鉴定出来，针对这些突变的“靶点”开发上市了大量的靶向治疗药物，例如针对EGFR突变的吉非替尼、针对HER2的赫赛汀、针对费城染色体（Ph）的格列卫等。

这期间也诞生不少细分领域的理论，譬如肿瘤细胞无限增值需要大量的营养物质和氧气，从而诞生了阻断肿瘤血管的“饥饿疗法”，相关的药物如靶向VEGF的单抗药物贝伐珠单抗、靶向VEGFR的索拉非尼等相继上市并创造了巨大的商业价值。

围绕“肿瘤源于基因突变”这一概念的药物开发当前仍然十分火热，其关键点在于发现“Drivingmutation”的基因（即靶点），目前在很多恶性肿瘤已经发现不少“Drivingmutation”，相关药物亦在研发之中，将在后续的系列报告中详细分析。

1.3、恶性肿瘤与机体的免疫系统

传统治疗和靶向治疗的思路均是以恶性肿瘤为焦点，无论是传统的手术、化疗、放疗还是时下火热的靶向治疗，其目的都是直接杀死恶性肿瘤细胞（饥饿疗法属于间接杀死，其次还有极少数的诱导分化疗法如著名的“上海方案”）。

免疫系统作为机体抗击“异己”病原物，保护机体免受“外来”病原入侵中扮演着重要角色（免疫系统有时也会误伤己类譬如类风湿关节炎）。

很久之前，科学家就提出恶性肿瘤是机体的一种“异己”分子的概念，按照这一理论基础，机体的免疫系统应该发挥相应的“清除异己”行动，一场围绕恶性肿瘤和免疫的理论研究就此拉开序幕。

1.4、恶性肿瘤的免疫编辑

20世纪初期，PaulEhrlich首次提出荷瘤体的免疫系统可识别并杀伤肿瘤。

1959年，小鼠肉瘤排斥试验证实了肿瘤抗原的存在，并认为其可诱导荷瘤机体产生特异性免疫应答。

70年代，Burent正式提出机体的免疫系统能够识别并杀伤癌细胞的免疫监视理论。

随后发现，免疫系统发挥免疫功能的同时，肿瘤细胞会改变表面抗原并调整肿瘤微环境来逃逸免疫系统的识别，从而逃避机体免疫监视，这个过程称之为恶性肿瘤的免疫编辑（Cancerimmunoediting），也是癌症发生的免疫学过程，免疫编辑由三个过程构成，即免疫清除（Elimination）、免疫平衡（Equilibrium）和免疫逃避（Escape）。

图表1：

恶性肿瘤的免疫编辑

1）免疫清除

这个阶段也称为恶性肿瘤免疫监视，指免疫细胞对最可能产生癌变的细胞群施加先天性和适应性免疫应答。

当正常细胞转向肿瘤细胞时，其表面上的一些抗原会发生变化，并且它们会在分泌一些蛋白质或多肽片段，这些蛋白质或多肽片段通常被称为肿瘤抗原（Neoantigens）。

天然免疫系统中的自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞和树突细胞等通过识别肿瘤抗原后将这些癌变的细胞吞噬，同时分泌一些趋化因子如CXCL9,10和11，通过阻断血管来阻止肿瘤的生长，最终通过多种途径导致恶变细胞死亡，将癌变的细胞扼杀在摇篮里。

2）免疫平衡

尽管机体的免疫系统试图监控恶性肿瘤细胞的生长和分化，但仍有许多细胞逃脱这种监控机制并进入一种相对平衡的阶段。

在这个过程中，恶性肿瘤细胞与机体免疫系统相互抗争，此消彼长，这个阶段可长达几年甚至更久，是三个阶段中最长的。

3）免疫逃逸

这是免疫编辑的最后阶段，其中部分恶性肿瘤细胞在免疫平衡阶段与机体免疫系统抗争的过程中，不断突变获取某种“能力”，使其失去免疫原性或者获得某种伪装能力能够逃避免疫系统的识别，开始大肆增值生长并最终导致恶性肿瘤的发生。

1.5、肿瘤免疫治疗（Immunotherapy，I-O）的诞生

关于免疫逃逸背后的机制存在多种假说，主要有以下几种，一种认为逃逸的主要原因是免疫系统的弱化；另一种假说认为逃逸的发生时恶性肿瘤抗原不足，不能对免疫系统造成足够的刺激引发其清除异己的行动；还有一种假说认为恶性肿瘤具有正常的免疫原性，机体亦拥有正常的免疫功能，只是因为某种原因使免疫系统无法识别肿瘤抗原并发挥清楚异己的功能。

针对上述假说，各种免疫治疗应运而生，包括增强免疫的疫苗、结核杆菌甚至Ipilimumab等，以及使免疫正常化的PD-（L）1单抗抑制剂。

免疫治疗不同于传统的手术、放化疗和靶向治疗的关键就是其全新的治疗理念——利用机体正常的免疫系统杀灭体内的恶性肿瘤细胞。

图表2：

肿瘤免疫治疗发展历程大事件

肿瘤免疫治疗有多种分类方式，从广义上可分为非特异性和特异性两大类，其中非特异性免疫治疗包括非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；而特异性主要是各种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗。

2、PD-（L）1单抗抑制剂—恶性肿瘤免疫治疗的耀眼明星

2.1、免疫细胞T细胞的活化，共性负调控因子PD-1和和PD-L1/2

T淋巴细胞是一种重要的免疫细胞，在抗击机体病原中执行重要的T细胞免疫应答。

整个过程大致分为三个阶段：

T细胞对抗原的识别、T细胞活化并增殖分化、效应T细胞的产生及免疫执行（清除癌细胞）。

图表3：

T淋巴细胞的活化及主要调节分子

抗原呈递细胞（APC）通过处理将抗原肽与MHC结合呈递给T细胞，这是T细胞活化所需的第一信号；紧接着T细胞与APC发生相互作用，APC细胞膜上的分子与T细胞表面的分子结合传递相应的信号，这类信号分为两类：

正向调节的协同刺激信号（Co-stimulatory）和负向调节的协同抑制信号（Co-inhibitory），协同刺激信号叠加抗原呈递的第一信号可以使T细胞活化，发挥后续正常的免疫功能；而负向调节的协同抑制信号则可阻断T细胞活化，这是机体免疫调控的重要机制。

现已鉴定出的T细胞表面的协同刺激分子有CD27、OX40、CD28等，协同抑制分子有CTLA4、PD1、LAG-3、Tim-3等。

当T细胞表面的这些蛋白分子与相应的配体结合后，便会产生相应刺激或抑制信号，从而调控T细胞的反应；肿瘤细胞可以通过表达相应的负向调节蛋白如PD-L1/2，结合T细胞表面的协同抑制蛋白分子PD-1，使T细胞无法活化从而产生免疫逃逸。

目前的CTLA-4、PD-（L）1单抗抑制剂便是通过将这种协同抑制信号阻断，

使T细胞正常活化进而发挥免疫正常的免疫应答清除恶性肿瘤细胞细胞正常活化进而发挥免疫正常的免疫应答清除恶性肿瘤细胞；虽然；虽然CTLA-4抑抑

制剂很早上市，然而其后续在如晚期肺癌等多种癌症的临床开发中以失败告终；

PD-（L）1单抗抑制剂单抗抑制剂却在多种肿瘤中疗效显著，是免疫治疗发展至今最耀眼的明星产品。

图表4：

以以PD-（L）1为靶点的单抗药物发展历程

2.2、以PD-（L）1单抗抑制剂为代表的免疫治疗的革命性突破：

癌症患者长期生存成为可能生存成为可能

在2010年之后，PD-（L）1单抗抑制剂在临床试验中，针对晚期恶性肿瘤患者尤其是黑色素瘤、非小细胞肺癌等其有效率能达到20%以上；甚至部分患者一旦出现缓解，并可长期持续有效，使原本生存期很短的恶性肿瘤患者长期存活。

美国前总统卡特在2015年不幸患了黑色素瘤，而且出现脑和肝转移，传统的治疗手段生存时间极短，但是在经过PD-1单抗抑制剂治疗后，全身肿瘤消失，并且至今仍未出现病情恶化。

PD-（L）1单抗抑制剂让部分癌症患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，使癌症患者长期生存成为可能，这彻底改变了人类对于癌症预后的认知，癌症从一种绝症到慢性病（长期带瘤生存）不再遥远。

同时，以抗PD1/L1抗体药物为代表的免疫疗法开辟了一个全新的、区别于现有治疗理念和方式的癌症治疗，通过解除患者被肿瘤细胞或肿瘤组织抑制的免疫功能，使其发挥正常的“清除”作用杀灭癌细胞。

并且PD-（L）1单抗抑制剂属于非特异性免疫治疗，因此这类药物具备广谱抗癌效应，临床上对多种癌症治疗有效。

图表5：

PD-（L）1单抗抑制剂使癌症患者长期存活成为可能

3抗体药物治疗恶性肿瘤的理论基础以及以及PD-（L）1单抗抑制剂的药物设计

大部分的抗体药物设计都是基于IgG的同型异构体，包含三个基本结构单元：

两个结合抗原的Fab片段，其上包含识别特定抗原并于抗原结合的抗原互补决定区（complementaritydeterminingregion，CDRs），这个区域的设计决定了抗体结合的靶点以及结合能力；Fc段包含了所有抗体分子共有的蛋白质序列以及各个类别独有的决定簇，Fc段有多种生物学活性，可以促进免疫效应。

按照分子量，IgG单抗可分为重链和轻链两种结构域，每个Fab部分含有可变轻链（VL）和可变重链（VH）和恒定轻链（CL）和重链（CH1），Fc部分含有其余重链（CH2和CH3）。

以此结构为基础，开发出了单抗、双特异性抗体、BiTE药物（如blinatumomab）、抗体偶联药物和Immonotoxin。

对各个结构区域的修饰也会带来不同的体内生物学效应；同时，这也是抗体药物包括PD-（L）1单抗抑制剂后续升级改造的重要理论基础。

图表6：

单克隆抗体及基于单克隆抗体的治疗药物

3.1、单克隆抗体的ADCC、ADCP和和CDC效应

在以PD-（L）1单抗抑制剂为代表的免疫治疗大放异彩之前，很多单克隆抗体药物获批用于癌症治疗，例如耳熟能详的治疗乳腺癌的赫赛汀（曲妥珠单抗）、治疗B细胞淋巴瘤的美罗华（利妥昔单抗）以及抗体偶联药物T-DM1等，这类药物在癌症治疗上均显示出很好的疗效，后来发现其抗癌机制主要为以下三种：

抗体依赖的细胞毒性（antibody-dependentcellularcytotoxicity,ADCC）、补体介导的细胞毒性complement-mediatedcytotoxicity，CMC）以及抗体依赖的细胞吞噬作用（antibodydependentcellularphagocytosis，ADCP）。

图表7：

传统抗体药物抗肿瘤的主要途径

当抗体药物识别并结合肿瘤细胞上的抗原如HER2后，免疫系统的效应细胞通过识别抗体药物的Fc片段，与其结合并裂解靶细胞达到抗癌效应，这个过程依赖特异性的抗体药物的作用，即为抗体依赖细胞毒性（ADCC）。

补体依赖细胞毒作用，即通过特异性抗体与细胞膜表面相应抗原结合，形成复合物而激活免疫反应的补体途径，形成攻膜复合物对靶细胞发挥裂解效应。

抗体依赖的细胞吞噬作用则是在抗体药物与癌细胞表面的靶蛋白结合后，诱导巨噬细胞将抗体药物和癌细胞复合物吞噬“消化”。

3.2、IgG的类型及以PD-（L）1单抗抑制剂为代表的免疫治疗单抗药物的设计

IgG根据其恒定区的CH2、铰链区的核心序列组成以及重链和轻链之间的二硫键连接方式可以分为四种亚型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。

IgG抗体（主要在铰链区）对Fc𝛾R的亲和力决定ADCC反应的强弱，相应的CDC反应的强弱取决于对C1q的亲合力，对FcRn的亲合力决定抗体血清半衰期的长短。

图表8：

IgG4单克隆抗体各亚型的特点

传统单抗药物需要依赖ADCC和CDC反应，因此传统单抗药物多选择IgG1亚型的单克隆抗体；随着新的作用制剂的发现，部分IgG2以及IgG4抗体药物逐渐获批上市。

PD-（L）1单抗抑制剂的目的在于通过抗体药物与免疫细胞表面的PD-1分子或肿瘤细胞表面的PD-L1结合，从而解除免疫抑制的状态，仅需要充当Blocker的角色；所以PD-1单抗抑制剂的设计需要避免ADCC和CDC反应，从而避免免疫T细胞因ADCC或CDC反应被机体杀灭。

目前上市和在研的抗PD-1单抗抑制剂多采用IgG4亚型，而抗PD-L1抗体既有IgG4亚型，也有IgG1亚型。

通过抗体工程技术，例如Fc糖基化或氨基酸突变改造，可以改善临床有效性和不良反应，比如罗氏的三代抗CD20单克隆抗体通过细胞系（糖基化修饰相关酶）的改造，得到无盐藻羰基化的细胞系，从而表达高ADCC活性的抗体。

图表9：

国内市场主要的PD-（L）1单抗抑制剂的设计选择和ADCC活性

理论上，抗PD-1抗体不需要具有ADCC、CMC和ADCP活性。

通过比较即将在

国内上市的主要PD-（L）1单抗抑制剂的氨基酸序列后我们发现，已上市的PD-1单抗抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab和国内第一梯队的四个在研的抗PD-1单抗均选择ADCC活性最弱的IgG4亚型；百济神州的Tislelizumab通过对Fc𝛾R结合区域7个位点进行突变，完全去除了ADCC活性。

抗PD-L1抗体需要结合位于肿瘤细胞表面的PD-L1分子，理论上既可以通过解除免疫抑制使免疫细胞杀灭肿瘤细胞，也可以通过ADCC反应杀灭肿瘤细胞；因此，Merck和Pfizer共同推出上市的Avelumab选择了IgG1并保留其强ADCC活性，而这或许也是后续Avelumab在给药前30-60分钟需要给患者抗组胺或扑热息痛类药物的原因；而Roche的Atezolizumab和AstraZeneca的Durvalumab虽然选择了IgG1作为设计基础，但是均通过对Fc𝛾R结合区域部分氨基酸位点进行突变的方式弱化了ADCC活性。

平衡解离常数（KD）和和半数有效浓度（EC50）：

平衡解离常数（KD）表示受体（A）与受体（B）处于平衡状态时，AB的的解离程度，KD值越大说明解离越多，两者亲和力越小。

从国内市场研发进展较快的几种PD-（L）1单抗抑制剂的KD值可以看出，未来国内市场主要的PD-（L）1单抗抑制剂在与受体（靶点）的亲合力上差异较大，亲合力最小的是BMS的Nivolumab，最大的是信达生物的信迪单抗。

EC50的差异较亲合力小，EC50最大的是百济神州的Tislelizumab，最小的是Merck的Pembrolizhumab。

图表10：

国内市场主要的PD-1/PD-1单抗抑制剂与相应受体（靶点）的平衡解离常数（pM）以及EC50（pM）

根据已上市五种PD-（L）1单抗抑制剂与相应抗原（靶点）的结构模拟，PD-1蛋白与两种PD-1单抗抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab结合的抗原表位在PD-1蛋白的不同部位，并且表位面积并不相同；同样地，PD-L1蛋白分子上与PD-1以及相应的PD-L1单抗抑制剂结合的部位和面积亦不相同。

这种差异将在亲和力以及持续结合力中体现出来，最终在临床效果中反应出差异。

图表11：

已上市已上市PD-（L）1单抗抑制剂与相应抗原（靶点）结合位点模拟图

4、FDA已批准PD-（L）1单抗抑制剂用于治疗十余种癌种

4.1、单抗抑制剂获批治疗超过十种癌种

PD-（L）1单抗抑制剂单抗抑制剂获批治疗超过十种癌种获批治疗超过十种癌种截止2018年8月，FDA已批准PD-（L）1单抗抑制剂有五个，覆盖十余种癌种的治疗（含联合用药方案）。

其中Keytruda获批了9种癌症治疗，包括5项一线疗法，其中还包含一类以生物标记物分类而不是解剖部位分类的癌种；Opdivo获批用于8种癌症的治疗，包括3项一线疗法；Tecentriq获批用于2种癌症的治疗，包括1项一线疗法；Imfinzi获批用于2种癌症的治疗，其中包括一项辅助治疗；Bavenci获批用于2种癌症的治疗，包括1项一线疗法。

图表12：

PD-1/PD-1单抗抑制剂已获FDA批准的适应症（以癌种记）

4.2、2017年全球销售额接近接近100亿美金

销售额逐季递增亿美金，销售额逐季递增，目标患者量直接决定市场表现决定市场表现自2014年第一个PD-（L）1单抗抑制剂全球上市以来，销售额增长迅速。

2017年五种PD-（L）1单抗抑制剂合计全球销售额高达93亿美金，同比增长74%；2018年上半年合计全球销售68亿美金，同比增长69%，其中nivolumab和pembrolizumab分别占据45%和46%的销售额，两者是最早获批上市的PD-1单抗抑制剂，截至目前获批的适应症在五种药物中最多。

图表13：

五种PD-L1/PD-1单抗抑制剂季度销售额（m$）

5、联合治疗方案获取更临床效益，扩大市场空间

5.1、免疫治疗作为全新的治疗理念，具备联合治疗方案基础用药的特点

PD-（L）1单抗抑制剂作为免疫治疗这一革命性治疗理念的代表药物，不仅是改善了癌症患者的生存率，最大的亮点在于有部分癌症患者能够长期存活，使癌症“慢性病化”，逐渐摆脱“绝症”的定位。

PD-（L）1单抗抑制剂开启了利用免疫系统治疗癌症的大门，这在癌症治疗史上不亚于第一批广谱抗癌药物如紫杉醇、顺铂的诞生。

同时免疫系统本身具有的广谱性，使得其可以成为加载其他治疗手段如直接抗癌药物、饥饿疗法等的基础，以及作为癌症患者新辅助治疗的选择，PD-（L）1单抗抑制剂将会成为接下来5到10年甚至更长时间内的癌症治疗的基础用药。

以免疫检查点为对象的联合用药临床研究大量增长，根据CRI统计的数据，从2015年开始每年新开展的联合免疫检查点抑制剂的癌症临床试验数量增长迅速；2009年至2014年新开展的联合免疫检查点抑制剂的临床数量仅99项，2015年-2016年每年新开展190/329/469项，研究招募的患者从几千人增加至几万人。

图表14：

联合PD-（L）1单抗抑制剂试验增长迅速

5.2、“叠加标准治疗”的稳健策略与“替代标准治疗”的创新策略，生物标记物实现恶性肿瘤

精准治疗使癌症患者最大化受益记物实现恶性肿瘤精准治疗使癌症患者最大化受益作为一种未来的基础用药，目前正在开展的抗PD-1/PD-L1单抗药物的临床试验超过1500项，其中有1050项以上是将现有的5种抗PD-1/L1单抗药物与其他药物联合用于癌症治疗。

图表15：

PD-（L）1单抗抑制剂治疗组合景观图

总结来看，目前联合疗法方案主要有以下几类：

1）与传统标准治疗方案联合（即在原有标准疗法上添加PD-（L）1单抗抑制剂），这是一种常见的联合用药方案。

很多肿瘤传统的标准治疗方案是经过长期、大量临床数据发展而来的最优治疗方案，多数为化疗、放疗或放化疗联合治疗方案以及特定肿瘤的激素治疗等。

在传统标准治疗方案上添加PD-（L）1单抗抑制剂是典型的联合治疗策略，例如默克的Pembrolizumab通过联合培美曲塞和卡铂治疗转移性非鳞非小细胞肺癌，联合紫杉醇和卡铂治疗转移性鳞状非小细胞肺癌，联合EP方案（依托泊苷+顺铂/卡铂）治疗小细胞肺癌，Nivolumab联合放疗治疗小细胞肺癌，罗氏的Atezolizumab+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂治疗转移性非鳞非小细胞肺癌，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗转移性三阴性乳腺癌等，部分已经取得非常好的临床效果。

2）与其他在研或者上市的免疫治疗药物联合（IO+IO）：

正如前文所述，免疫T细胞的活化有免疫协同刺激信号和协同抑制信号参与，PD-（L）1单抗抑制剂的成功将免疫治疗的研发热度推向高点，面对一个新的治疗理论，所有该理论内的靶点都是值得去尝试的。

很多针对这类刺激和抑制信号靶点的免疫疗法新药正在研发中，同时与PD-（L）1单抗抑制剂联合用药成为临床开发策略之一。

如Nivolumab联合Ipilimumab（抗CTLA-4单抗）治疗黑色素瘤、肾细胞癌等已取得很好的疗效；其余在研的靶点如NKTR-214等早期取得很好的患者应答率和疗效。

图表16：

目前主要的IO+IO联合用药临床开发情况

3）与抗血管与抗血管的“饥饿疗法”联合“饥饿疗法”联合1971年，哈佛大学佛克曼教授首次提出切断肿瘤血管、饿死癌细胞理论；90年代，哈佛大学癌症研究中心开展了名震全球的“lewis肺癌小鼠”试验，恶性肿瘤开始进入抗血管饥饿疗法时代，这也是一种有别与传统直接靶向癌细胞药物的治疗理念，抗血管治疗领域发展出了不少重磅产品如大分子的贝伐珠单抗、小分子的舒尼替尼、阿昔替尼、乐伐替尼等，也开拓出不少与传统放化疗联合用药方案。

免疫治疗与抗血管治疗联合也成为目前拓展PD-（L）1单抗抑制剂临床应用的开发策略，例如Pembrolizumab联合阿昔替尼或乐伐替尼治疗肾细胞癌、子宫内膜癌，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗非小细胞肺癌，以及At