微生物药理.docx

微生物药理.docx

《微生物药理.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《微生物药理.docx（31页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

微生物药理

第一节抗菌药物概论

评价抗菌药物的指标

（1）抗菌谱；

（2）抗药性的产生情况；

（3）抗菌活性的强弱：

抑菌还是杀菌；

（4）药动学特征；

（5）毒性和副作用如何。

抗菌作用机制

1.抑制细胞壁的合成

1）磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽----抑制胞壁合成

2）β-内酰胺类-----转肽酶----五肽交联桥

2.影响胞浆膜通透性

1）氨基苷类抗菌药→通过离子吸附作用

2）多肽类抗菌药→与G-菌胞浆膜磷脂结合

3）多烯类抗真菌药→与真菌胞浆膜固醇类物质结合

4）咪唑类抗真菌药→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成

3．影响胞浆内生命物质的合成

1）影响叶酸代谢

a）（磺胺、砜类、对氨水杨酸）------二氢叶酸合成酶

b）（甲氧苄啶、甲氨蝶啶乙胺嘧啶）----二氢叶酸还原酶

2）抑制核酸合成

a）喹诺酮类----抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓

b）利福平----抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓

3）抑制蛋白质合成

a）氨基苷类→影响蛋白质合成全过程

b）（四环素类、大观霉素）→通过与30S核糖体亚基结合

c）（氯霉素类、林可霉素类、红霉素、大环内酯类）----通过与50S核糖体亚基结合

耐药性

--------细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。

分固有耐药和获得耐药；单药耐药、多重耐药

1耐药性产生机制

1）产生灭活酶（水解酶；钝化酶）-------β-内酰胺酶和氨基苷类抗生素钝化酶等

2）改变胞浆膜通透性；

3）细胞体内抗菌药原始靶位结构改变----降低亲和力、产生新的靶蛋白、增加靶蛋白数量；

4）主动外排----主动将药物排出；

5）代谢途径改变；

抗菌药物的不良反应

1、毒性反应：

肾、神经系统、肝脏、精神症状、血液系统、胃肠道、其他局部反应。

2、过敏反应。

3、二重感染。

抗生素不合理应用的后果

1.二重感染

2.药物的不良反应

3.耐药性的产生

4.混淆诊断

5.住院费用增加

抗菌药物合理应用原则

1）迟早确定病原菌

2）按适应证选药

3）抗菌药物的预防应用-------用药不超过3个月

4）抗菌药物的联合应用

5）防止抗菌药物的不合理使用

a）病毒感染不用

b）病因或发热原因未明不用

c）皮肤粘膜的局部应用尽量避免

d）抗菌药剂量或疗程不合理

抗菌药物按作用性质分类

◆第I类（繁殖期杀菌剂）：

青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、利福平、氟喹诺酮类；

◆第Ⅱ类（静止期杀菌剂）：

氨基苷类、多粘菌素类、杆菌肽、磷霉素；

◆第Ⅲ类（快效抑菌剂）：

四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素、氯林可霉素；

◆第Ⅳ类（慢效抑菌剂）：

磺胺类；

抗菌药联合用药的效应

⏹增强作用（1+1>2）：

I类+Ⅱ类、II类+Ⅲ类、Ⅱ类+IV类

⏹相加作用（1+1=2）：

Ⅱ类+Ⅲ类、Ⅱ类+IV类、Ⅲ+IV类、Ⅰ类+Ⅳ类

⏹无关作用（1+1=1）：

I类+IV类

⏹拮抗作用（1+1<1）：

I类+Ⅲ类

抗菌药物的选择原则

⏹经验性治疗

⏹病原菌的确定和药敏试验

⏹感染部位

⏹病人的状态

⏹药物的安全性

⏹治疗费用

第二节β-内酰胺类抗生素

-------化学结构中含有β－内酰胺环的一大类抗生素。

包括青霉素类、头孢菌素类

一抗菌作用机制

1、与靶蛋白PBPS（菌体内的青霉素结合蛋白）结合，抑制转肽酶活性，阻碍细胞壁的合成。

2、活化自溶酶系统

二耐药机制

1．产生β-内酰胺酶

2.β-内酰胺酶的牵制机制------与药物结合，阻止药物到达作用位点，为非水解的陷阱机制

3.PBPs发生改变

4.细菌细胞壁或外膜通透性改变

5.主动外排系统

6.细菌自溶酶减少

一、青霉素类---除青霉素G（卞青霉素）外，其余均为半合成青霉素。

（一）天然青霉素----窄谱

青霉素G（卞青霉素）

1理化特性：

　一种不稳定的有机酸,干燥粉末室温可保持2—3年,但配成溶液即不稳定,遇酸碱及金属离子易破坏,且不耐热,在室温24小时抗菌效能损失大半

2体内过程：

不能口服，通常作肌注。

肌注吸收快而完全、作用快、维持时间短

常做成钠盐或钾盐以延长其作用时间

3抗菌作用

对大多数G+性菌、G-性球菌、放线菌、螺旋体菌有强大抗菌作用。

敏感菌具体如下：

（1）G+球菌：

葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性球菌

（2）G+性杆菌：

白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌

（3）G-球菌：

脑膜炎双球菌、淋球菌

（4）螺旋体：

钩端螺旋体、梅毒螺旋体

（5）放线菌

（链葡螺放白肺炭脑破淋）---------廉颇落荒白灰滩脑颇灵

4临床应用：

对敏感菌引起感染常作首选

1）、丹毒、猩红热、扁桃体炎、蜂窝织炎首选单用；梅毒首选；

2）、肺炎球菌所致疾病可用；

3）、风心、先心、口腔、牙科操作、胃肠道及泌尿生殖道手术或操作时，为防心内膜炎可首选；

4）、破伤风、白喉、炭疽等可作首选，但需加用抗毒血清；

5）、钩端螺旋体早期首选单用；

6）、放线菌病大剂量长疗程。

5不良反应

1.过敏反应

2.赫式反应----与螺旋体释放非内毒素致热源有关。

3.其他不良反应:

-------局部刺激,高血钾，青霉素脑病等。

过敏反应

（1）最常见是一般过敏反应，如荨麻疹、发热、关节痛等。

多在用药后1-2周出现。

（2）过敏性休克，常在用药后数秒至20分钟内发生，而且发生愈早，死亡率愈高，其症状为喉头水肿和肺水肿、循环衰竭症状及中枢症状。

发生率5-10/10万，死亡率为10%休克者。

过敏性休克

1症状

1）喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症

2）血管扩张导致循环衰竭，出现:

血压下降、脉搏细弱、心律失常等症

3）中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症

2原因----内含不稳定的β-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生：

降解反应：

生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物;

聚合反应：

青霉素G或6-APA生成高分子聚合物；

--------这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结合形成抗原，引起变态反应。

3抢救

1）停药；

2）皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；

3）建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；

4）其它：

补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。

4预防：

重在预防

（1）掌握适应症，避免局部用药

（2）详细地询问过敏史

（3）皮肤敏感试验

（4）避免饥饿时注射,初次注射后观察30分钟

（5）注射用药液临时配制

（6）必须备好急救药品和急救设备。

（二）半合成青霉素---抗菌机制、不良反应及防治同青霉素G，并有交叉过敏反应。

[分类]

1）.耐酸青霉素：

青霉素V-----窄谱

2）.耐酶青霉素：

如苯唑青霉素（异恶唑青霉素，新青霉素II）、氯唑西林、双氯西林----窄谱

3.）广谱青霉素：

如氨苄青霉素，羧苄青霉素

4.）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素

1耐酸青霉素类

药物：

青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。

特点：

耐酸，不耐酶，抗菌谱≈PG，较PG弱。

2耐酶青霉素类

药物：

异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林）。

特点：

耐酸、耐酶、抗菌谱≈PG，主要用于耐药性金黄色葡萄球引起的感染。

3广谱青霉素类

药物：

氨苄西林（ampicillin）、羟氨苄西林（amoxycillin）、匹氨西林

特点：

耐酸，不耐酶，抗菌谱广（G+菌，G-菌有效），G+菌作用小于PG。

但对绿脓杆菌,耐药性金黄色葡萄球引起的感染无效。

4抗绿脓杆菌广谱青霉素类

药物：

羧苄、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、哌拉、美洛西林。

特点：

不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对绿脓杆菌有效，G-菌作用强。

阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好，但对耐药的绿脓杆菌（耐羧苄、庆大）等也有效好作用

二头孢菌素类抗生素------杀菌剂，抗菌谱广

概述：

头孢菌素类是7-氨基头孢烷酸的衍生物

1.特点:

广谱、耐酸、耐酶、过敏率低、毒性小

2.原理:

青霉素相同，都是阻碍细胞壁的粘肽的合成，也能与细胞膜上不同的青霉素结合蛋白结合

（一）分类

第一代头孢特点：

头孢噻吩、头孢唑啉（先锋V）、头孢氨苄（先锋IV）、头孢拉定（先锋VI）、头孢羟氨苄

①抗菌谱：

对G+菌有效，包括金葡菌，作用>第2、3代头孢；部分G-菌有效。

②对β-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。

③对肾脏有一定毒性

第二代头孢特点：

头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛（口服）

①抗菌谱：

对G+菌作用<第1代头孢，G-菌作用较强，对厌氧菌有一定作用,但对绿脓杆菌无效。

②对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定，>第1代头孢。

③肾毒性<第1代头孢。

第三代头孢特点：

头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮（先锋必）

1、抗菌谱：

G+菌作用<第1,2代，G-菌作用强，绿脓杆菌，厌氧菌有效。

2、对β-内酰胺酶稳定性高>第1,2代头孢。

3、对肾基本无毒性。

4、易通过血脑屏障

第四代头孢特点:

头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定

1、抗菌谱：

G+菌>第3代头孢、G-菌、绿脓杆菌、厌氧菌作用强有效。

2、对β-内酰胺稳定性高>第1、2、3代头孢。

3、对肾无毒性。

4、易透过血脑屏障

（二）体内过程：

多注射给药，部分可口服（耐酸）易透过各种组织及胎盘。

第三代头孢菌素可透过血脑屏障。

多经肾排泄，头孢哌酮、头孢曲松经肝胆排泄。

多数半衰期较短。

（0.5-2.0h），头孢曲松半衰期8h。

（三）抗菌作用及临床应用：

杀菌剂，抗菌谱广。

第1代：

注射用于耐药金葡菌感染；口服用于轻、中度呼吸道，胆道、尿路感染和皮肤、软组织感染；

第2代：

G-杆菌所致呼吸道，胆道、尿路感染，其他组织器官感染等；

第3代：

新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染；头孢他啶为对绿脓杆菌作用最强的抗生素。

（四）不良反应------不良反应轻微，发生率小。

1.过敏反应（皮疹）较常见，过敏性休克少见，与青霉素有交叉过敏

2.肾毒性（第一代大剂量）---近曲小管损伤

3.局部刺激、高血钠、二重感染

4.低血酶原症或血小板减少（头孢孟多、头孢哌酮）

（五）药物相互作用

1.禁与有肾毒性药物合用

2.抑制乙醛脱氢酶，与乙醇同用可产生“醉酒样”作用

三其他β-内酰胺类抗生素

（一）头霉素类-------临床常用头孢西丁（cefoxitin）

1特点：

1）抗菌谱，抗菌活性与第二代头孢菌类似，G+菌作用<第1代头孢。

对厌O2菌（包括脆弱，拟杆菌）有效，绿脓杆菌无效。

2）对β-内酰胺酶稳定性高。

2应用：

盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2菌混合感染

（二）碳青霉烯类----临床常用亚胺培南（imipenem）

1菌谱：

G+菌（不包括MRSA），G-菌（包括绿脓，军团菌等），厌O2菌均极有效.

对β-内酰胺酶稳定性极高。

2受肾去氢肽酶水解灭活，合用其抑制剂西司他丁可延长其体内作用时间

不耐酸，仅少量进入脑脊液（感染时不增多）。

（三）拉氧头孢

1特点：

1）抗菌作用，活性与第3代头孢相似。

对厌O2菌作用强。

2）对β-内酰胺酶稳定。

3）T1/2长。

2不良反应：

过敏反应，凝血障碍，转氨酶增高。

（四）单环β-内酰胺类抗生素

氨曲南（噻肟单酰胺菌素