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疝和腹壁外科相关基础研究现状及未来方向全文
2021年疝和腹壁外科相关基础研究现状及未来方向（全文）
摘要
疝和腹壁外科在近20年迅速发展，疝和腹壁外科手术方式较20世纪已经有了明显的改善，尽管总体疗效满意，但术后仍存在复发和并发症等诸多问题。
围绕膜解剖的深入探究并在优化现有补片的同时开发新型补片已经成为疝和腹壁外科乃至外科学领域的研究热点和焦点。
更好的理解膜解剖，深入探索膜解剖，结合对理想补片材料的深入探索，并将最新的理念应用于手术，是疝和腹壁外科基础研究的趋势。
回顾疝外科的发展历史，临床诊治的重要进展均与病因学、解剖学、材料学等领域的基础研究突破和成果转化密切相关。
近年来，随着基因组学、解剖科学的进展及新型材料的出现，使得基于基因组学的疝疾病早期干预、最优化的术式、“完美补片”等成为现实。
本文主要对其病因学、解剖学及材料学领域的基础研究现状进行总结，并分析未来可能的发展方向。
1 病因学的研究现状及未来方向
疝的发生归根结底主要与腹压增加和腹壁薄弱两方面因素有关。
因此，相关的基础研究也主要集中在这两个方面。
近年来关于病因学的基础研究主要围绕肥胖、胶原代谢异常以及遗传基因缺陷等因素展开。
1.1 肥胖 肥胖可导致腹压增加。
美国代谢和减重外科学会（AmericanSocietyforMetabolicandBariatricSurgery，ASMBS）和美国疝外科学会（AmericanHerniaSociety，AHS）在2018年共同发布了关于减重手术和疝手术的共识。
该共识指出，BMI≥30时腹壁疝发生风险增加。
腰围指标在评估肥胖病人疝发生风险过程中的意义尤为重要。
DeRaet等［1］发现75%的腰围>100cm肠造口病人发生造口旁疝［1］。
腰围的增加与疝的发生密切相关，而内脏脂肪的增加也极大增加了疝的发生率。
Aquina等［2］回顾193例腹部肿瘤手术病例，发现内脏脂肪较多的中央型肥胖病人术后疝病发生率为21%［2］。
肥胖与腹壁薄弱也具有一定相关性。
有研究结果显示，大鼠高脂饮食组中Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维显著减少，并且氧化应激标记物增加。
这一结果提示，高脂饮食导致皮肤伤口延迟愈合可能与炎症期延迟和氧化应激强化有关，这可能导致形态学改变并影响受损的基质重塑［3］。
此外，有研究发现在肥胖症病人中血清Ⅲ型原胶原蛋白的氨基端前肽（S-PIIINP）升高，且与体脂分布相关。
因此，肥胖病人的Ⅲ型胶原蛋白的比例失调可能是引起腹壁薄弱的原因［4］。
肥胖病人大多数存在脂代谢紊乱并且血脂水平增高，服用药物虽然可以降低病人血脂水平，然而降脂药物同时也能抑制胶原蛋白合成，从而可能导致肥胖病人腹壁薄弱。
1.2 胶原代谢 胶原代谢紊乱是导致腹壁强度降低直接因素，最终导致腹壁疝疾病发生。
针对胶原代谢的基础研究一直是热点，大量研究已表明筋膜组织中Ⅰ型/Ⅲ型胶原蛋白的比例失调是导致腹股沟疝的主要因素［5-6］。
近年来，更多的研究倾向于探索I/III型胶原蛋白比例失衡的深层原因。
基质金属蛋白酶（MMP）是维持胶原平衡的重要因子，干预MMP的表达及活性，逆转异常胶原重塑，对于疝疾病的防治尤为重要。
已有研究结果表明，MMP-1活性降低可能是导致胶原比例改变的原因之一。
研究可以调节MMP的活性的因素也是热点。
目前发现，炎性因子的刺激可激活组织中MMP的表达进而调控胶原平衡。
以往研究结果提示，TGF-β1具有促进胶原带白合成和调控纤维化的作用。
近期研究结果证实，TGF-β1在腹股沟疝病人的腹横筋膜组织中表达下降，并且在体外细胞实验中证实TGF-β1能够通过Smad信号通路对胶原合成代谢发挥相应调控作用，同时在一定程度上抑制基质金属蛋白酶降解作用，使胶原蛋白降解减少［7］。
因此，TGF-β1是具有促进胶原合成、降低胶原蛋白降解的作用，增加了薄弱筋膜处胶原合成。
基因与胶原代谢的关系也是关注的热点。
有些基因可以直接参与胶原蛋白的表达调控，如ADAMTS6编码的蛋白也可将前胶原蛋白转化为胶原蛋白，进而参与胶原代谢疾病的发生发展［8］。
另外一些基因间接参与胶原代谢的调控，如ADPKD基因pkd1a/b和pkd2能够调节细胞外基质的形成，进而参与腹壁疝的形成过程［9］。
在基因层面探究腹壁疝的胶原代谢异常机制具有潜在价值，但其中具体的分子机制仍不十分明确。
1.3 遗传学 关于疝的遗传学病因研究从未停止，已发现众多与疝形成的相关基因，这些基因在筛查高危人群、预防疝病发生等方面具备潜在的临床转化价值。
以腹股沟疝为例，在患有腹股沟疝病史个体的一级亲属中，疝疾病发生风险增加，提示可能存在遗传危险因素从而导致腹股沟疝［10-11］。
此外，患有某些遗传综合征的个体，包括皮肤松弛症、马凡综合征和Ehlers-Danlos综合征的病人，其患腹股沟疝的风险更大［12-14］。
到目前为止，遗传学只研究了少数候选基因。
为解决这一问题，Andrew等［15］进行了第一次大规模的全基因组关联研究（GWAS），参与者信息均来自加利福尼亚州凯萨医疗机构健康计划（KPNC）中的成人健康和老龄化的遗传流行病学队列（GERA）。
该研究对72805例经手术证实的腹股沟疝病人（5295例和67510例对照）进行了全基因组相关性分析，发现了4个新的腹股沟疝易感性位点，包括EFEMP1、WT1、EBF2和ADAMTS6。
在一些遗传性疾病的病人中，WT1的突变表明与先天性膈疝的发生密切相关［16-18］。
EBF2同样也参与生物的发育成熟过程［19］。
这提示个体发育过程中关键基因的遗传性改变可能会在疝疾病发生过程中占有重要地位。
此外，人类研究和动物实验结果表明，心脏、四肢、乳腺和其他组织及器官的发育需要TBX3，TBX3基因在人成纤维细胞和腹壁组织中均有表达。
因此，推测TBX3可能参与腹股沟斜疝的形成。
TBX3基因变异可能通过降低TBX3水平而成为发生腹股沟斜疝的一种罕见危险因素。
文献［20］通过分析病人启动子区域，发现腹股沟斜疝病人中有7例存在TBX3位点变异，1例发现杂合缺失变异，该变异显著降低了TBX3基因启动子的活性。
因此，TBX3变异可能作为一种危险因素预测腹股沟斜疝的发生及发展。
2 解剖学研究现状及未来方向
解剖学一直是疝和腹壁外科基础研究的重要组成部分。
回顾现代疝外科发展史，每一个里程碑式事件均离不开解剖学认识的发展。
目前，疝外科解剖学关注的热点主要集中在膜结构的认识。
膜解剖概念的提出改变了传统外科解剖对于器官和血管的解剖观念，被称为第三代外科解剖或外科解剖的第三元素［21］。
利用膜结构寻找最佳的手术层面对于疝和腹壁外科尤为重要，因为疝修补手术在加强或者重建腹壁结构的过程中，除了直接在腹腔内修补的手术以外，没有天然的腔隙可以利用。
需要借助对膜结构的辨识，人为地创造一个相对出血少、损伤小的间隙放置补片或者重建腹壁。
但是，目前对于膜解剖尚存在许多争议，无论是对于膜的理解，还是解剖概念都没有形成统一的认识［22-23］，如何利用膜解剖的理念提升手术的精细化操作是目前疝外科急需解决的问题。
人体内膜结构存在的意义就是保证不同的组织或器官独立的发育形成，因此，外科医生可以利用膜结构解离不同的组织或器官［24］。
但是，对于膜解剖的认识与系统解剖和局部解剖不同，不能够仅仅通过观察来完成，必须结合脏器的发育过程，也就是必须从胚胎发育的角度认识和理解膜。
以腹股沟区为例，由于受到器官发育的干扰，腹股沟区从内向外膜解剖的层面是不同的。
腹股沟区划分为3个区域：
内侧是脐膀胱区（存在膀胱及其包绕膜结构的干扰），中间是DOOM三角区（存在输精管和睾丸动静脉及其包绕膜结构的干扰），外侧是髂窝区（不受任何脏器干扰的腹壁膜结构）［25］。
三分区理念有助于青年医师学习掌握腹股疝腹膜前间隙修补手术，缩短学习曲线。
近年来，“膜”起源的基础研究也逐渐被关注。
有研究提出筋膜组织内含有大量的脂肪干细胞，能自发分化或经诱导分化为脂肪细胞并继续扩增为脂肪组织。
其具体形式为，在出生后的生长发育过程中，筋膜血管周围的脂肪前体细胞陆续分化为脂肪细胞，逐渐沿着血管形成二维的单层脂肪细胞薄层。
随后新生的微血管沿着脂肪细胞薄层向各方向延伸，供给脂肪前体细胞、营养物质，并刺激干细胞向脂肪分化，并逐渐形成三维的脂肪组织结构。
该研究结果还初步证实，不同组织器官表面筋膜组织分化并生成脂肪细胞的能力存在差异，这种差异与不同器官的筋膜表面脂肪分布情况相一致。
因此，该结论能够一定程度上解释为何相同胚胎发育起源的膜结构在不同解剖位置时脂肪含量不同，其根本原因在于表面的脂肪干细胞能力不同［26］。
此外，含有脂肪细胞的膜结构，其自我更新过程是由脂肪干细胞进行参与调解的。
目前关于膜起源相关的基础研究较少，更多停留在现象级的研究，甚至对于某些现象的研究仍未开展，如膜的融合问题等。
3 材料学的研究现状及未来方向
疝修补材料不断更新，促进了疝和腹壁外科的飞速发展，目前已有200多种补片应用于临床［27］。
疝外科的进展一定程度上依赖于材料学的进展，因此两个学科的交叉融合十分重要。
但是，回顾疝外科的发展历史，与材料学的转化融合依然需要进一步的提升［28］。
主要表现在两个方面：
首先，适合疝外科优秀材料的临床转化存在一定滞后性。
例如，2002年开始应用于临床的聚偏二氟乙烯（polyvinylidenedifluoride，PVDF），在多种理化性能上具备优势，即便与目前临床应用最广的聚丙烯（polypropylene，PP）材料也毫不逊色，甚至有专家认为共有可能取代PP成为最重要的补片骨架材料［29］。
PVDF材料作为氟高分子聚合材料家族的一员，它具有与四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）类似的防粘连能力；同时，PVDF与PP相比，具有更好的耐老化能力，一项基础研究发现，PVDF纤维7年后的机械强度下降7.5%，PP纤维下降高达46.6%［30］。
这样优秀的材料早在1969年便被发明了，当时材料学领域主要关注这一材料的特有的强压电效应，可以广泛应用于传感器和锂电池生产，而忽视了PVDF在疝外科领域应用的前景，未能及时在疝外科领域转化［31］。
所以，现有的材料中是否还有更好的材料未被应用转化，也将是未来基础研究的重要方向。
第二，临床已应用修补材料存在的安全性问题。
虽然修补材料在临床应用之前经过了严格的注册和临床试验管理流程，但是补片临床应用后因为质量问题退市并不罕见。
以PTFE材料为例，由于其优秀的物理防粘连特性被制作为腹腔内置入补片应用于临床。
之后由于这种材料质地坚硬，术后腹壁顺应性较差，材料学家发明了更柔软的膨化聚四氟乙烯（expandedpolytetrafluoroethylene，ePTFE）材料解决了这一问题［32］。
但是由于PTFE材料无法拉丝，只能制作为微孔结构的补片，导致炎症细胞无法进入，感染风险高，不得不退出临床。
ePTFE的退市说明疝外科学与材料学缺乏交叉融合，如能良好沟通合作，在材料设计研发阶段即可将感染风险考虑在内，从而避免在临床应用过程中出现感染情况。
综上，只有进一步加强疝和腹壁外科与材料学专家的合作、加深两个学科的融合，才能发现更多的优秀材料、设计出更合理的补片，促使疝外科进一步发展。
目前越来越多的新型补片应用于临床，补片类型的分类方式也很多，包括根据植入网片解剖部位分类、按照补片材料组成分类，以及按照不同病种进行分类。
繁杂的补片类型的给临床选择补片和材料安全的监管工作均带来了困难，为此，欧洲疝学会（EuropeHerniaSociety，EHS）从材料学角度对现有的补片进行了分类，补片材料主要分为不可吸收和完全可吸收材料两大类［33］。
不可吸收材料的基础研究进展多集中在新的加工技术的应用。
以银和钛为代表的金属材料为例，因其具有优秀的抗菌能力，通过纳米涂层技术再次应用于临床。
例如，纳米晶体银涂层抑菌网片和钛离子涂层防粘连网片［32，34］。
这种传统材料与新兴技术结合后生产修补材料有很多，这也是疝外科修补材料近年来基础研究的重要方向。
临床应用的完全可吸收材料的共同特点是完全可吸收，共同目的是诱导组织重塑［33］。
诱导组织重塑的关键点在于如何保持补片吸收速度与胶原蛋白沉积速度一致，吸收过快容易导致复发，吸收过慢会导致补片被瘢痕包裹，都将导致组织重塑失败，所以这类材料的基础研究多与控制材料吸收速度和胶原蛋白沉积速度相关。
为了便于基础研究、临床应用以及市场监管工作，EHS重新定义了这类材料相关的重要概念——生物学材料：
自然源生物材料（biologicalmaterials）和完全可吸收的合成材料（fullyabsorbablesyntheticmaterials）合称为生物学材料［35］。
以经典的自然源生物材料猪小肠黏膜下层脱细胞基质材料（porcinesmallintestinalsubmucosa，SIS）为例，补片的过早吸收会引起修补强度下降，为延长其吸收时间，可以通过化学交联等技术实现（黏结胶原蛋白三螺旋结构）；但是过度的交联将引起修补材料被瘢痕包裹无法完全吸收，导致组织重塑失败；同时，相关基础研究又发现脱细胞基质材料经过交联后，炎症细胞进入材料骨架的效率降低导致补片抗感染能力下降［36］。
所以如何控制交联反应的程度，以及诱导交联反应的技术方法是自然源生物材料基础研究的热点之一。
同样的问题也存在于完全可吸收的合成材料，20世纪80年代，以聚乙醇酸（polyglycolicacid，PGA）和聚乳酸-羟基乙酸（polyLactic-co-GlycolicAcid，PLGA）为代表的可吸收高分子材料被制作成网片应用于临床，但随之出现的问题是由于吸收时间过短导致复发，逐渐弃用。
直到近些年通过静电纺织技术将可吸收材料纤维蛋白原和L-丙交酯、己內酯的共聚物（polyL-Lactide-co-ε-Caprolactone，PLCL）制作成类似于SIS等脱细胞基质材料的仿生人体细胞外基质修补材料［37］。
这种新型材料在具有SIS等脱细胞基质材料优点的同时，生产成本更低，且弥补了自然源生物材料脱细胞不彻底、DNA片段残留诱发炎症反应的问题，在未来或将成为新型补片的发展方向。
综上所述，根据可能的致病基因早期预防，从膜解剖的层面革新手术的方式，选择最优化的材料作为腹壁功能重建的补片，这些均对临床诊治具有重大意义。
疝外科医师应积极发现临床问题，并利用基础研究手段合理地解决问题，逐步创新发展新方法、新理论，不断加深相关基础学科的合作，完成更多高质量的基础研究，以推动学科进步。
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